Пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii

Плазмоклеточная пневмония (PCP) — это инфекция в легких, вызываемая грибковыми организмами Pneumocystis jirovecii (ранее известными как Pneumocystis carinii). Обычно возбудитель вызывает заболевание у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, в частности у ВИЧ-положительных пациентов с числом CD4 клеток <200/мкл, пациентов после трансплантации костного мозга и солидных органов или у пациентов, находящихся на постоянной иммуносупрессивной терапии.

Этиология

Пневмоцистную пневмонию (ПЦП) вызывает грибковый организм Pneumocystis jirovecii (ранее Pneumocystis carinii). Жизненный цикл и передача пневмоцист понятны не до конца. У людей пневмония, вызванная пневмоцистой, впервые зафиксирована в 1940-х и 1950-х годах. Микроорганизм считали простейшим до 1988 года, когда исследование РНК показали большее сходство с грибами. В 2001 году пневмоцисты были повторно классифицированы как грибы и организму дали новое название Pneumocystis jirovecii. Пневмоцистную пневмонию чаще обозначают как ПЦП.

Патофизиология

Инфекция в легких начинается с размножения микроорганизма в альвеолах. По мере прогрессирования инфекции альвеолы заполняются экссудатом, развивается тип 2 гиперплазии пневмоцитов и формируется мононуклеарный инфильтрат в легких. Десквамация клеток, выстилающих альвеолы, повышает проницаемость альвеолярно-капиллярной мембраны и вызывает развитие кардиогенного отека легких.

У пациентов со СПИДом наблюдается большее количество организмов рода Pneumocystis в легких и меньшее количество клеток воспаления, чем у пациентов с пневмоцистной пневмонией (ПЦП), которые являются ВИЧ-отрицательными.

Меньшее количество воспалительных клеток у пациентов со СПИДом и ПЦП, вероятно, связано с лучшей оксигенацией и выживаемостью пациентов, чем у больных без СПИДа. Дальнейшая деструкция легких может привести к формированию пневматоцеле (также известных как кисты, пузыри или полости) либо пневмоторакса. Это повреждение может быть связано с хронической субфебрильной инфекцией, эрозиями паренхимы легких при воспалении, что приводит к высвобождению протеаз и эластаз или с нарушениями структуры легочной соединительной ткани в результате ВИЧ-инфекции.

Диагностика

Клиническая картина варьирует в зависимости от степени иммуносупрессии. Постановка диагноза у пациентов с известным ВИЧ-положительным статусом обычно происходит раньше, в то время как у ВИЧ-отрицательных пациентов возможна задержка в процессе диагностики пневмоцистной пневмонии (ПЦП), которая может проявляться в более тяжелой форме. Диагноз подтверждается путем обнаружения микроорганизмов в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже либо в мокроте, или, реже, в ткани легких.

Анамнез

Врачи должны подозревать ПЦП при оказании помощи ВИЧ-положительному взрослому или ребенку, особенно если они не соблюдают схему комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) или профилактики ПЦП, у них был эпизод ПЦП ранее и/или уровень CD4 клеток у них составляет <200 клеток/мкл.

Новорожденные с неподтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции от ВИЧ-инфицированных матерей с проявлениями респираторной симптоматики должны обследоваться на предмет ПЦП. К другой группе пациентов, у которых можно подозревать ПЦП, относятся иммунокомпрометированные лица с анамнезом:

• Трансплантации красного костного мозга
• Трансплантации солидного органа
• Злокачественное заболевание крови
• Хронического приема кортикостероидов ± других иммуносупрессивных препаратов.

Оценка факторов риска ВИЧ-инфекции и проведения тестирования на ВИЧ может помочь идентифицировать пациентов с риском ПЦП у тех больных, которые имеют атипичную клиническую картину пневмонии.

ПЦП у ВИЧ-положительных больных часто проявляется постепенным прогрессированием усталости, лихорадкой, ознобом, потливостью, непродуктивным кашлем и одышкой в течение нескольких недель. Другие признаки, связанные с ПЦП, включают анамнез рецидивирующих бактериальных пневмоний, потерю веса и кандидоз ротовой полости. Проявления у ВИЧ-отрицательных пациентов обычно более быстрые и тяжелые.

Появление симптомов может случиться при снижении или прекращении приема привычной дозы иммуносупрессивных препаратов. Изредка инфекция у пациентов на поздних стадиях ВИЧ вызывает внелегочные проявления; однако у пациентов с поздними стадиями СПИДа или у ВИЧ-положительных пациентов, не получавших профилактику, возможна системная инфекция с симптомами нарушения зрения, когнитивными расстройствами из-за поражения ЦНС и симптоматикой со стороны ЖКТ, в частности, с диареей.

Физикальное обследование

Результаты физикального осмотра неспецифические и включают лихорадку, тахипноэ и тахикардию. Обследование легких часто в норме, однако изредка можно обнаружить незначительные хрипы при аускультации. У детей может развиться цианоз. Инфекция редко вызывает внелегочные проявления, однако у пациентов на поздних стадиях СПИДа может наблюдаться системная инфекция.

Односторонние ослабленные дыхательные шумы могут быть признаком пневмоторакса. Также его признаком может быть плевральная боль, однако, она не характерна при ПЦП без пневмоторакса.

Методы исследования

Если ПЦП подозревают на основании данных клинической картины, а результаты рентгена органов грудной клетки соответствуют ПЦП, первым диагностическим шагом должна быть индукция мокроты с целью визуализации Pneumocystis jirovecii. Чувствительность анализа индуцированной мокроты составляет от 50% до 90% в зависимости от качества образца, метода окрашивания и опыта лаборатории.

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) следует проводить в случае, если индукция мокроты дала отрицательный результат. Чувствительность БАЛ находится в пределах 90% -99% у ВИЧположительных пациентов, поэтому ее обычно проводят без трансбронхиальной биопсии. В общем, если БАЛ отрицательный у ВИЧ-положительного пациента, тогда следует рассматривать другие причины заболевания и лечение следует прекратить.

Трансбронхиальную биопсию следует проводить в случае отрицательного результата исследования начального БАЛ, но остается значительное клиническое подозрение на ПЦП или рассматриваются другие возможные диагнозы. Чувствительность трансбронхиальной биопсии варьирует в диапазоне 95% -100%.

Трансбронхиальная биопсия у ВИЧ-отрицательных пациентов значительно чаще необходима для подтверждения диагноза, поскольку БАЛ менее чувствителен. Метод имеет более высокий риск осложнений, в частности кровотечения и пневмоторакс. Пневмоторакс встречается у 9% ВИЧ-положительных пациентов, которым проводилась трансбронхиальная биопсия, 5% требуется постановка дренажной трубки в плевральную полость.

Если клиническое подозрение на ПЦП остается высоким или предыдущие анализы не выявили этиологии заболевания, тогда можно рассматривать открытую биопсию легких для подтверждения или исключения ПЦП, как и установление наличия другой патологии. Повышенный уровень ЛДГ в плазме (> 220 международных единиц / л) имеет как диагностическое, так и прогностическое значение — высокий уровень ЛДГ связан с высокой смертностью.

Анализ газов артериальной крови следует проводить для определения наличия повышенного альвеолярно-артериального (А-а) градиента. Пациенты с клинической картиной, указывающей на ПЦП, но с нормальной или неизмененной рентгенологической картиной, должны пройти или компьютерную томографию органов грудной клетки с высоким разрешением (КТВР) или функциональные легочные пробы с измерением диффузионной способности для монооксида углерода (DLCO). Если на КТВР выявляют затемнения по типу матового стекла или ДСЛМУ снижены, пациенту следует выполнить индукцию мокроты, а после нее – БАЛ (если результат индукции отрицателен), поскольку наличие затемнений по типу матового стекла или снижение DLCO чувствительны, но не являются специфичными результатами исследований относительно ПЦП.

Если оба теста отрицательны, следует рассмотреть другую этиологию процесса и провести соответствующее диагностические обследование. Если все диагностические образцы имеют отрицательный результат на Pneumocystis jirovecii, диагноз ПЦП у пациента очень маловероятен, его нужно наблюдать и искать другую причину. Дальнейшие исследования могут быть проведены в зависимости от клинической ситуации. Диагноз ПЦП не исключает вероятности второго, сопутствующего процесса. Хотя желательно подтверждать диагноз ПЦП микроскопическим исследованием, поскольку многие состояния имеют одинаковые проявления, но может проводиться эмпирическое лечение пациентов с клинической картиной, которая указывает на ПЦП, особенно в местах, где имеются ограниченные ресурсы для проведения индукции мокроты или БАЛ. Идентификация Pneumocystis jirovecii в мокроте или материале БАЛ обычно проводится с помощью окрашивания, в частности толуидиновым синим, по Гимзе, красителем Дифф-Квик и метенамином серебра. Могут также использоваться методы иммунофлюоресцентного анализа (тест прямой антигенной флюоресценции), которые имеют более высокую чувствительность.

Трансбронхиальная биопсия вместе с БАЛ может повысить диагностическую эффективность. Другие анализы, в частности ПЦР, ПЦР в реальном времени и ПЦР с обратной транскрипцией, могут определить низкие уровни ДНК Pneumocystis jirovecii. Эти анализы вместе с уровнями сывороточного S-аденозилметионина могут повысить чувствительность диагностики ПЦП, но часто не доступны в клинической практике. Методики ПЦР имеют более высокий уровень ложноположительных результатов, чем методы гистохимического окрашивания.

Существует заинтересованность в измерении сывороточного (1,3) -бета D-глюкана, элемента стенки гриба, для диагностики ПЦП. Эти исследования показывают, что (1,3) -бета D-глюкан значительно повышен у пациентов с ПЦП, хотя имеют меньшие значения у ВИЧ-отрицательных пациентов с ПЦП и его уровень не коррелирует с тяжестью заболевания или ответом на лечение. Мета-анализ исследований (1,3) -бета D-глюкана в диагностике ПЦП в разных популяциях (ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных) показал, что общая чувствительность и специфичность составила 96% и 84% соответственно. Более поздний мета-анализ показал аналогичную чувствительность (92%) и специфичность (78%) для ВИЧ-инфицированных пациентов; однако у ВИЧ-отрицательных пациентов чувствительность и специфичность были ниже — соответственно 85% и 73%.

В одном из крупнейших исследований ВИЧ-положительных пациентов (n = 282), из которых 69% имели ПЦП, чувствительность и специфичность составила 92% и 65% соответственно. Кроме того исследования 159 пациентов со СПИДом с не менее 1 респираторным симптомом, 139 из которых имели ПЦП, чувствительность и специфичность бета-глюкана (≥80 нг / мл) была 92.8% и 75.0% соответственно. В то время, как чувствительность может быть информативной для исключения ПЦП в условиях, когда более чувствительные анализы не доступны, более низкая специфичность обусловлена определением (1,3)-бета-D-глюкана при других грибковых инфекциях, потому что (1, 3)-бета-D-глюкан не является белком, специфичным для пневмоцист и может быть менее надежным у лиц без ВИЧ инфекции.

Лечение

Всех пациентов с пневмоцистной пневмонией (ПЦП) лечат антибиотиками, однако это лечение может быть модифицировано в зависимости от тяжести заболевания. У взрослых и детей тяжесть ПЦП может постепенно меняться следующим образом.

• От легкой до умеренной ПЦП: рО2 артериальной крови при комнатном воздухе 70 мм рт. ст. или более или альвеолярно-артериальный (А-а) градиент 35 мм или меньше.
• От умеренной до тяжелой ПЦП: рО2 артериальной крови при комнатном воздухе менее 70 мм рт. ст. или альвеолярно-артериальный (А-а) градиент более, чем 35 мм

Пациент, который лечится от ПЦП, чаще всего будет:

• ВИЧ-положительным взрослым или ребенком
• ВИЧ-отрицательные взрослые или подростки, которые имеют другую причину угнетения иммунитета.
• ВИЧ-положительный ребенок или в группе риска ВИЧ.

Продолжительность лечения от ПЦП составляет 21 день у ВИЧ-положительных пациентов и от 14 до 21 у всех остальных.

Взрослые или подростки: ВИЧ-положительные

При подозрении на ПЦП лечение следует начинать немедленно до установления окончательного диагноза. Однако окончательный диагноз следует определять где возможно из-за вероятности других оппортунистических инфекций с аналогичной клинической картиной у этой группы пациентов. Микроорганизм все еще можно будет обнаружить в мокроте, жидкостях и ткани после завершения лечения.

• Слабо выраженная или умеренная ПЦП
  • Определяется как парциальное давление кислорода в комнатном воздухе 70 мм рт.ст. и более, а также альвеолярно-артериальный градиент 35 мм рт.ст. и меньше.
  • Препаратом выбора является триметоприм / сульфаметоксазол (ТМП / СМК), который назначается внутривенно или перорально. У ВИЧ-положительных пациентов характерны побочные эффекты.
  • Альтернативные методы лечения следует рассматривать только в том случае, если пациенты имеют непереносимость ТМП/СМК и невозможно обеспечивать их поддержку, а также если имеются данные о малой эффективности лечения. Поскольку пациентам чаще всего становится хуже в течение первых 3-5 дней лечения, то низко эффективным считается лечение при ухудшении клинического статуса крайней мере после 4-8 дней терапии.
  • К альтернативному лечению относят дапсон плюс триметоприм, клиндамицин плюс примакин, а также атоваквон. Если возможно, перед началом лечения примакином или дапсоном всех пациентов следует проверить на дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). Атоваквон не следует применять вместе с рифампицином или рифабутином.
  • Рекомендуемая продолжительность лечения ПЦП составляет 21 день.
• Умеренная или тяжелая форма ПЦП
  • Определяется как давление кислорода в комнатном воздухе> 70 мм рт.ст. или альвеолярноартериальный градиент> 35 мм рт.ст.
  • Пациентов с признаками нарушений дыхательной функции, в частности, тахипноэ, тахикардией, цианозом, вовлечением вспомогательных мышц или нарушениями гемодинамики, которые были обнаружены при обследовании, следует безотлагательно госпитализировать, рассмотрев возможность размещения в отделении интенсивной терапии, если пациентам может потребоваться инвазионная или не инвазивная механическая вентиляция легких.
  • Среди препаратов для лечения предпочтение отдается внутривенному ТМП / СМК в комбинации с ГКС. Существуют обоснованные данные о том, что применение адъювантной терапии кортикостероидами у этих пациентов уменьшает смертность в течение 1 и 3 месяцев, а также предотвращает необходимость проводить механическую вентиляцию легких. Краткий курс лечения не всегда приводит к существенному ослаблению иммунитета.
  • Альтернативные методы лечения следует рассматривать только в том случае, если пациенты имеют непереносимость ТМП / СМК и невозможно обеспечивать их поддержку, а также если имеются данные о низкой эффективности лечения. Поскольку пациентам чаще всего становится хуже в течение первых 3-5 дней лечения, то низко эффективным считается лечение при ухудшении клинического статуса крайней мере после 4-8 дней терапии.
  • К альтернативным схемам лечения относят клиндамицин плюс примакин, или пентамидин внутривенно, в обоих случаях с адъювантным применением кортикостероида. Пентамидин считается более эффективным, чем комбинация клиндамицина и примакина, но последний вообще лучше переносится пациентами. Существуют данные, указывающие на возможно более высокую эффективность лечения с помощью комбинации клиндамицина и примакина, но это не было доказано в проспективных клинических испытаниях с участием пациентов с низкой эффективностью лечения препаратами ТМП/СМК. Если возможно, перед началом лечения примакином всех пациентов следует проверить на дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). Ранее в составе терапии спасения применялся триметрексат, но пока этот препарат недоступен.
  • Рекомендуемая продолжительность лечения ПЦП составляет 21 день.

Дети: ВИЧ-положительные или имеющие риск ВИЧ-инфицирования

Всем детям с подозрением на ПЦП следует безотлагательно начать лечение во время проведения исследований.

• Слабо выраженная или умеренная ПЦП
  • Определяется как парциальное давление кислорода в комнатном воздухе 70 мм рт.ст. и более, а также альвеолярно-артериальный градиент 35 мм рт.ст. и меньше.
  • Антибиотиком, которому следует отдавать предпочтение, является ТМП / СМК внутривенно или перорально.
  • Если у ребенка непереносимость ТМП / СМК или если через 5-7 дней лечение оказалось малоэффективным, следует применять лечебные схемы второй линии, в частности, внутривенный пентамидин, атоваквон, дапсон плюс триметоприм или примакин плюс клиндамицин. Если возможно, перед началом лечения примакином или дапсоном всех пациентов следует проверить на дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД).
  • Рекомендуемая продолжительность лечения ПЦП составляет 21 день.
• Умеренная или тяжелая форма ПЦП
  • Определяется как парциальное давление кислорода в комнатном воздухе> 70 мм рт.ст. или альвеолярно-артериальный градиент> 35 мм рт.ст.
  • Детей необходимо госпитализировать и, возможно, разместить в отделении интенсивной терапии и провести механическую вентиляцию легких.
  • Терапией первой линии при лечении умеренной и тяжелой формы ПЦП является ТМП / СМК одновременно с ГКС.
  • Альтернативные методы лечения следует рассматривать только в том случае, если пациенты имеют непереносимость ТМП/СМК и невозможно обеспечивать их поддержку, а также если имеются данные о малой эффективности лечения.
  • Рекомендуемая продолжительность лечения ПЦП составляет 21 день.

Следует отметить, что ПЦП редко встречается у ВИЧ-отрицательных пациентов или детей с ослабленным иммунитетом, никаких клинических руководств для этих пациентов не разработано.

Взрослые или подростки: ВИЧ-отрицательные, но имеющие другую причину угнетения иммунитета.

В лечении ВИЧ-отрицательных пациентов с ПЦП предпочтение отдается также препаратам ТМП / СМК или внутривенному пентамидину. Альтернативные препараты для лечения также подобны препаратам для ВИЧ-положительных пациентов. Частота развития побочных эффектов на действие ТМП / СМК может быть меньше у ВИЧотрицательных пациентов по сравнению с ВИЧ-положительными лицами.

Применение адъювантных кортикостероидов при тяжелой ПЦП у ВИЧ-отрицательных пациентов является противоречивым, несмотря на то, что некоторые ретроспективные отчеты с участием взрослых с ослабленным иммунитетом и один метаанализ указывают на то, что пациенты, которые получали высокие дозы кортикостероидов, возможно, выздоравливали скорее.

Невозможность сделать более строгие выводы относительно дополнительного применения стероидов у ВИЧ-отрицательных пациентов обусловлена отсутствием рандомизированных исследований, систематическими ошибками отбора и малой выборкой в исследованиях, проведенных на сегодняшний день. Длительность терапии у ВИЧ-отрицательных пациентов должен составлять 14-21 день.

Первичная профилактика

Пациенты без клинических симптомов или признаков ПЦП, если при этом они ВИЧположительные или имеют ослабленный по другим причинам иммунитет, имеют высокий риск развития ВИЧ, и могут потребовать первичную профилактику ПЦП в зависимости от клинических характеристик.

• Взрослые или подростки: ВИЧ-положительные
  • ВИЧ-положительные пациенты без клинических симптомов или признаков ПЦП требуют первичного профилактического лечения при следующих условиях
    • Уровень CD4 Т-лимфоцитов <200 клеток / мкл
    • Число CD4 Т-лимфоцитов <14%
    • СПИД-индикаторное заболевание в анамнезе
    • Уровень CD4 клеток >200 кл/мкл, но <250 кл/мкл, если АРТ была отсрочена и мониторинг количества CD4 клеток невозможно осуществлять каждые 1–3 месяца.
  • Профилактическим средством, которому следует отдавать предпочтение, является ТМП/ СМК, если отсутствуют противопоказания. Пациентам с непереносимостью ТМП / СМК, можно применять триметоприм, дапсон, дапсон плюс пириметамин, атоваквон, атоваквон плюс пириметамин, а также пентамидин в виде аэрозоля.
  • Профилактику ПЦП прекращают, если пациентам проводят иммуновосстановительную терапию и количество CD4 клеток превышает 200 клеток/мкл в течение >3 месяцев. В отдельных популяциях может рассматриваться возможность прекращения профилактики ПЦП у пациентов, получающих антиретровирусную терапию и, которые имеют уменьшенную вирусную нагрузку и количество CD4 Т-лимфоцитов на уровне 100-200 клеток / мкл, но это не является общей рекомендацией. Профилактику следует продолжать в течение всей жизни пациентов, у которых развивается ПЦП, несмотря на терапию по восстановлению иммунитета.

Дети: ВИЧ-положительные или имеющие риск ВИЧ-инфицирования

• Показания для проведения первичной профилактики у детей без клинических симптомов или признаков ПЦП:
  • ВИЧ-положительные или ВИЧ-неопределенные младенцы в возрасте от 1 до 12 месяцев
  • ВИЧ-позитивные дети в возрасте от 1 до 5 лет с уровнем CD4 Т-лимфоцитов <500 клеток / мкл или долей CD4 Т-лимфоцитов <15%
  • ВИЧ-позитивные дети в возрасте от 6 до 12 лет с уровнем CD4 Т-лимфоцитов <200 клеток / мкл или долей CD4 Т-лимфоцитов <15%
  • ВИЧ-отрицательные, но с ослабленным иммунитетом, младенцы в возрасте от 1 до 12 месяцев составляют редкую группу, но могут рассматриваться в качестве кандидатов на проведение первичной профилактики.
• Профилактическим средством, которому следует отдавать предпочтение, является ТМП/ СМК, если отсутствуют противопоказания. Пациентам с непереносимостью ТМП/СМК, можно применять дапсон, атоваквон, а также пентамидин в виде аэрозоля.
• Дети, рожденные ВИЧ-положительными женщинами, должны получать профилактику ТМП/СМК, начиная с 4-6 недель и до момента, когда будет доказано, что они не инфицированы ВИЧ. Дети, у которых доказана ВИЧ-инфекция при рождении, должны проходить лечение в течение первого года жизни и до момента, когда устанавливается нормальный для их возраста уровень CD4 Т-лимфоцитов.

Взрослые или подростки: ВИЧ-отрицательные, но имеющие другую причину угнетения иммунитета.

• К показаниям для проведения первичных профилактических мероприятий у ВИЧ-отрицательных пациентов без клинических симптомов или признаков ПЦП относятся:
  • Злокачественные заболевания крови
  • Трансплантация костного мозга
  • Трансплантация органа
  • Воспалительные нарушения, а также прием кортикостероидов в дозе не менее 16-20 мг преднизона (преднизолона) ежедневно в течение> 1 месяца.
• Клинических рекомендаций по профилактическому лечению пациентов этой группы пока не разработано. Антибиотиком первой линии, которому отдается предпочтение, является ТМП / СМК. Если у пациентов есть непереносимость ТМП / СМК, то следует применять пентамидин в форме аэрозоля или дапсон перорально

Вторичная профилактика

Пациенты, у которых была инфекция ПЦП, проходившие лечение и не имеющие симптомов, получают вторичную профилактику, которая предусматривает тот же график, что и первичная профилактика для каждой группы пациентов. Проведение вторичной профилактики рекомендуется ВИЧ-положительным пациентам, у которых развилась инфекция ПЦП. При этом профилактические мероприятия следует начинать параллельно с окончанием лечения ПЦП и продолжать в течение жизни, кроме случаев, когда вместе с антиретровирусной терапией проводится терапия по восстановлению иммунитета.

Вторичную профилактику прекращают, если пациентам проводят иммуновосстановительную терапию и уровень CD4 клеток превышает 200 клеток/мкл в течение >3 месяцев. Профилактику следует продолжать в течение всей жизни пациентам, у которых развивается ПЦП, несмотря на иммуновосстановительную терапию.

Источник: BMJ