Цитомегаловирусная инфекция: факторы риска, симптомы, диагностика, лечение

Факторы, ухудшающие врожденные и адаптивные иммунные реакции, влияют на возникновение неконтролируемой вирусной реактивации и репликации, что приводит к вирусным цитопатическим эффектам и клиническим заболеваниям.

Ключевые диагностические факторы

• Наличие факторов риска: ЦМВ-сероотрицательных реципиентов трансплантированных органов от сероположительного донора, ЦМВ-сероположительных реципиентов трансплантированных органов, состояние «трансплантат против хозяина», некоторые иммуносуппрессанты, СПИД, трансплантацию органов или гемопоэтических стволовых клеток, острые инфекции в условиях интенсивной терапии и ЦМВ-инфекцию во время беременности (риск врожденного ЦМВ-заболевания у новорожденных).
• Недомогание: новое проявление или значительное повышение недомогания/усталости часто выступает первичным симптомом при ЦМВ-заболевании, связанным с трансплантацией цельных органов и на первичной стадии может не сопровождаться лихорадкой.
• Лихорадка: является распространенным клиническим проявлением ЦМВ-заболевания у реципиентов трансплантированного органа.
• Диарея: наиболее распространенный инвазивный симптом поражения органов при ЦМВ-заболевании реципиентов трансплантированного органа.
• Тошнота и рвота
• Новорожденный: потеря слуха
• Новорожденный: микроцефалия: микроцефалия может быть выявлена при дородовом ультразвуком исследовании или при рождении.
• Новорожденный: низкий тонус, слабая моторная функция и ненормальное запрокидывание головы
• Аномалии фундоскопии:
  • Исследование глазного дна назначается пациентам со СПИДом при показателях CD4 T <50 клеток/микролитр. Пациенты, которым были пересажены органы, и которые жалуются на зрительные нарушения, должны пройти фундоскопичне обследование на наличие ЦМВретинита.
  • В случае ЦМВ-ретинита, офтальмоскопическое обследование позволяет обнаружить область инфаркта, кровоизлияния, периваскулярной оболочки и помутнение сетчатки.

Диагностика

Клиническая презентация ЦМВ-инфекции зависит от состояния иммунной системы пациента. Пациенты со здоровым иммунитетом часто не имеют проявлений клинических симптомов. Однако, у лиц с иммунодефицитом может наблюдаться лихорадка, подавление функции костного мозга и заболевания конечных органов.

Все пациенты с клиническими проявлениями инфекции ЦМВ должны пройти исследование общего анализа крови, уровня креатинина сыворотки и функциональных проб печени  (ФПП). Диагностика для подтверждения инфекции ЦМВ должна проводится в случае подозрения на инфицирование, при этом метод диагностики зависит от иммунного статуса человека.

Лабораторная оценка ЦМВ

У пациентов со здоровым иммунитетом первичную ЦМВ-инфекцию диагностируют с помощью серологического исследования, на котором определяют ЦМВ-специфические IgM. Низкая авидность ЦМВ-антител может подтвердить диагноз недавней ЦМВ-инфекции.

Серологическое исследование в условиях трансплантации полезно только для установления риска возникновения ЦМВ-заболевания, но для постановки диагноза острой ЦМВ-инфекции бесполезно.  У пациентов с ослабленным иммунитетом диагноз ЦМВ-заболевания подтверждается наличием или фиксацией вируса в образцах крови и тканей.

Для проведения демонстрации ЦМВ можно использовать вирусную культуру крови, респираторные выделения, стекловидную жидкость, спинномозговую жидкость и образцы тканей. Для получения демонстрации с использованием культуры, помещенной в обычную пробирку, может потребоваться несколько недель, прежде чем начнут проявляться цитопатические эффекты; как результат, это не является полезным элементом клинической практики в режиме реального времени. Исследование однослойной культуры клеток (другой тип метода исследования вирусной культуры) позволяет получить результаты в течение 48 часов, но вирусная культура, как правило, характеризуется умеренной чувствительностью, поэтому данный метод был заменен на молекулярную диагностику в большинстве сред.

В настоящее время самым быстрым и чувствительным молекулярным методом идентификации ЦМВ в таких образцах выступает количественная амплификация нуклеиновых кислот, которая позволяет выявить и качественно оценить вирусную нуклеиновую кислоту. Многие врачи считают такой диагностический метод предпочтительным. Данный анализ является быстрым, а его количественная характеристика позволяет прогнозировать течение заболевания и может использоваться в качестве руководства во время лечения. Однако, результаты различных анализов амплификации нуклеиновых кислот не сравнивались напрямую. Был разработан стандарт ВОЗ для количественного выявления ЦМВ-инфекции, при этом теперь существует возможность документировать вирусные нагрузки в международных единицах, что позволяет повысить уровень стандартизации, хотя некоторые данные свидетельствуют о значительной вариативности данных между лабораториями.

В некоторых центрах, определение антигена рр65 (анализ на антигены) в лейкоцитах периферической крови является быстрым методом диагностики. Требование к диагностике лейкоцитов в этом случае ограничивает применение данной диагностики только к пациентам с лейкопенией, таким как реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток и пациентам, принимающим цитотоксические препараты. Кроме этого, данная диагностика является полуколичественной и сложной для стандартизации в различных центрах.

Исследования лиц с нормальной иммунной функцией

• У здоровых лиц ЦМВ-инфекция, как правило, бессимптомная.
• В случае бессимптомного протекания, клинические проявления ЦМВ-инфекции могут напоминать синдром инфекционного мононуклеоза (лихорадка, недомогание, боль в горле).
• Может проявляться макулопапулезная сыпь после приема антибиотиков.
• Физический осмотр часто ничем не отличается, за исключением лимфаденопатии. Иногда наблюдается спленомегалия.

Общий анализ крови:

• Атипичный лимфоцитоз, который может быть лабораторным маркером вирусной инфекции, такой, как ЦМВ-инфекция, у пациента со здоровым иммунитетом.

Исследование функции печени:

• Может наблюдаться повышение показателей аминотрансферазы или щелочной фосфатазы.

Определение ЦМВ:

• Каждый пациент с подозрением на ЦМВ-инфекцию должен пройти обследование для подтверждения ЦМВ-инфекции. В то время как исследования амплификации нуклеиновых кислот и анализы на антигены обеспечивают получение быстрого диагноза, серологический ЦМВ-анализ (CMV IgM) является наиболее доступным в амбулаторных условиях и часто достаточным методом диагностики пациентов со здоровым иммунитетом

Исследования у новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией

Дородовая диагностика:

• Если у матери во время беременности наблюдается серологическая конверсия с или без симптомов или на антенатальном ультразвуковом исследовании выявляют какие-либо аномалии, которые могут предполагать ЦМВ-инфекцию, стоит подозревать врожденную ЦМВ-инфекцию.
• Диагноз материнской первичной ЦМВ-инфекции во время беременности, как правило, основан на положительном показателе ЦМВ-IgG у беременной, ранее сероотрицательной или сероотрицательной на момент обнаружения специфического IgМ-антитела, которое связано с низкой авидностью IgG. При отсутствии универсального материнского скрининга серологическое тестирование на ЦМВ-инфекцию показано женщинам с гриппоподобными заболеваниями во время беременности или же после получения результатов сонографии, указывающих на врожденную ЦМВ-инфекцию, а также если мать без симптомов запросила такое исследование. О схожих клинических результатах сообщалось у новорожденных, которые были рождены матерями с первичной инфекцией, по сравнению с рожденными матерями с не первичными инфекциями. Таким образом, сероотрицательным матерям с более высоким риском контакта с ЦМВ (например, работники сферы здравоохранения и охраны здоровья детей, матери детей, посещающих детский сад) может быть предложен серологический мониторинг во время беременности.
• Ультразвуковые предродовые признаки, указывающие на врожденную ЦМВ-инфекцию, включают: ограничение внутриутробного роста плода, увеличение желудочков мозга, внутричерепное кальцинирование, микроцефалию и увеличение или уменьшение объема амниотической жидкости. Также можно наблюдать увеличение размеров печени, щитовидной железы или сердца, а также повышение эхогенности кишечника. Последующие ультразвуковые исследования необходимо проводить каждые 2-4 недели после постановки диагноза врожденной ЦМВ-инфекции для выявления аномалий при сонографии, которые могут помочь при прогнозировании состояния плода, хотя, в то же время, отсутствие данных при сонографии не гарантирует положительного результата.
• Амниоцентез или взятие крови у плода позволяет провести ЦМВ-тестирование, начиная с 21 недели гестации. Для диагностики врожденной ЦМВ-инфекции в околоплодных водах необходимо получить как минимум два положительных результата разных исследований. Образец крови плода может быть проверен на ЦМВ с использованием результатов диагностики антител IgM, антигенемии рр65, вирусной культуры и амплификации нуклеиновых кислот. Амниотическая жидкость также может быть протестирована на наличие вируса и идентификацию ДНК.
• Важными факторами, которые необходимо учитывать в случае проведения диагностики до момента рождения ребенка, выступают: подтверждение наличия первичной инфекции ЦМВ у матери, попытка установления момента поражения инфекцией матери и удобный момент взятия образцов плода. Есть повышенный риск ложноотрицательных результатов, если взятие образцов плода проводят слишком рано после начала развития инфекции у матери, обычно до 21 недели гестации. Необходимо проинформировать матерей о рисках передачи инфекции плоду, рисках диагностических процедур и рисках, связанных с инфекцией плода с целью принятия решения о дальнейшей диагностике и продлении беременности.

Признаки наличия при рождении:

• Около 80–90% новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией при рождении не имеют симптомов. У оставшихся 10–20% могут наблюдаться микроцефалия, гепатоспленомегалия, петехии или пурпура, а также нейросенсорная потеря слуха. В редких случаях клинический осмотр может выявить гипотонию или аномальное запрокидывание головы. Из 10– 20% новорожденных с симптомами при рождении у 40–60% разовьются постоянные и долгосрочные нарушения нейропсихического развития, а также нейросенсорная глухота.

Диагностика при рождении:

• ОАК: может указывать на тромбоцитопению
• ФПП: показатели могут быть повышены.

Определение ЦМВ:

• ЦМВ можно выявить с помощью молекулярных исследований слюны и/или мочи, взятых в течение первых 3-х недель жизни. Другие диагностические методы, например, вирусологическое исследование, выявление антигена рр65 и серологическое исследование на ЦМВ благодаря повышенной чувствительности молекулярных исследований рутинно не проводят. ЦМВ также можно выявить с помощью молекулярных исследований центральной нервной системы и образцов крови.

Ультразвуковое исследование головного мозга/МРТ:

• Всем младенцам с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию нужно провести ультразвуковое исследование головного мозга с или без МРТ головного мозга для определения неврологического нарушения на начальном уровне.
• Возможно, выявление внутричерепных кальцификатов, микроцефалии, расширений желудочков мозга и аномалий белого вещества.

Предродовой ЦМВ-скрининг

Антенатальный скрининг на ЦМВ рутинно не выполняется, но рекомендован, если у матери наблюдаются мононуклеозоподобные симптомы или на антенатальном ультразвуковом исследовании у плода были выявлены аномалии. Его можно предложить матерям, которые запрашивают тестирование.

Дифференциальная диагностика

Лечение

У пациентов со здоровым иммунитетом ЦМВ-инфекция, как правило, локальная, поэтому противовирусная терапия не назначается.

Клиническое проявление ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших операцию по трансплантации органов, зависит от общего состояния иммунной системы организма хозяина, а в случаях тяжелого клинического заболевания интенсивность иммуносупрессии должна быть по возможности снижена. У пациентов, страдающих СПИДом, необходимо рассматривать антиретровирусную терапию (АРТ) как способ лечения основной ВИЧ-инфекции. Есть риск развития синдрома восстановления иммунитета у пациентов с ЦМВ-увеитом, проходящих АРТ.

Пациенты со здоровым иммунитетом

У пациентов со здоровой иммунной системой ЦМВ-инфекция и заболевание исчезают без противовирусного лечения. У таких пациентов выработка ЦМВ-специфического иммунитета во время заболевания достаточна для лечения клинического заболевания. Соответственно, противовирусное лечение не является необходимым.

Реципиенты трансплантатов, страдающие ЦМВ-инфекцией

Целью лечения ЦМВ-инфекции является быстрый контроль репликации вируса и клинических заболеваний с применением перорального валганцикловира или внутривенного ганцикловира. Было показано, что пероральный валганцикловир не уступает внутривенному ганцикловиру в лечении ЦМВ-заболевания у реципиентов трансплантатов почки, печени, сердца и легкого.

Таким образом, пероральный валганцикловир является предпочтительным для лечения ЦМВ-заболевания по причине сниженного риска возникновения осложнений, связанных с внутривенным введением препарата и пребыванием в стационаре.

Однако внутривенный ганцикловир может быть предпочтителен при тяжелом и угрожающем жизни ЦМВ-заболевании (например, пневмонит, заболевание, требующее госпитализации в отделение интенсивной терапии, тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта с профузной диареей либо когда оптимальное воздействие препарата имеет важное значение или может быть проблематичным).

В этом контексте валганцикловир должен быть использован как следующий шаг после первичной терапии с введением ганцикловира внутривенно до наступления клинического улучшения. Благодаря значительной ассоциированной нефротоксичности фоскарнет является препаратом второй линии для лечения ЦМВ-заболевания и должен быть отложен для пациентов с непереносимостью валганцикловира или ганцикловира во время фазы индукции.

Рутинное применение иммуноглобулинов (взятых наугад или ЦМВ-гипериммунных глобулинов) на данный момент в качестве вспомогательной терапии не рекомендовано. В случае тяжелого ЦМВ-заболевания, особенно у пациентов с трансплантатами легкого и гемопоэтических стволовых клеток с ЦМВ-пневмонитом, можно рассматривать вспомогательное использование иммуноглобулинов, хотя доказательств их явных преимуществ недостаточно. Руководства по определению тяжести заболевания отсутствуют; решение принимается лечащим врачом.

Пациенты со СПИДом, страдающие такими ЦМВ-заболеваниями, как ретинит

У больных, страдающих СПИДом, слепота, вызванная ЦМВ-хориоретинитом, часто является неотвратимой, а лечение направлено на остановку прогрессирования заболевания. Препараты ганцикловира обычно используются в качестве препаратов первой линии для лечения цитомегаловирусной инфекции. Для пациентов с непосредственно угрожающим зрению ЦМВ-ретинитом интравитреальное введение ганцикловира или фоскарнета в сочетании с системным валганцикловиром является предпочитаемой первоначальной терапией.

Альтернативные варианты лечения включают интравитреальный ганцикловир или фоскарнет в комбинации с системным ганцикловиром, фоскарнетом или цидофовиром (с терапией пробенецидом и солевым раствором до и после терапии цидофовиром).

Первоначальная терапия должна сопровождаться постоянной поддерживающей терапией. При небольших периферических поражениях, которые не угрожают зрению, достаточно только валганцикловира перорально. Альтернативные варианты включают внутривенное введение ганцикловира, фоскарнета или цидофовира.

Важно, чтобы при интравитреальном введении ганцикловира назначалась системная терапия с целью предупреждения развития контралатерального ретинита и других внеглазных ЦМВзаболеваний. И хотя, будучи эффективными в использовании, цидофовир и фоскарнет менее приоритетные для применения ввиду их токсичности.

Для желудочно-кишечного заболевания рекомендовано использовать внутривенный ганцикловир или фоскарнет в течение 21–42 дней (или до тех пор, пока не будут устранены признаки и симптомы). Валганцикловир является лечением второй линии, если симптомы не достаточно серьезны, чтобы наносить ущерб оральной абсорбции. Поддерживающая терапия обычно не требуется при ЦМВ-эзофагите и колите, но ее следует рассматривать после рецидивов.

Для пневмонита используют внутривенный ганцикловир или фоскарнет, хотя данных о результатах лечения недостаточно, а оптимальная длительность терапии не была установлена. Комбинации внутривенного ганцикловира и фоскарнета используют для стабилизации неврологического заболевания и повышения эффективности.

Поддерживающая терапия должна продолжаться всю жизнь если нет доказательств восстановления иммунитета. Пациентам также нужно незамедлительно назначать АРТ для контроля ВИЧ-инфекции и стимулирования восстановления иммунитета. У некоторых пациентов, иммунная система которых восстанавливается, может возникнуть синдром восстановления иммунитета, который сопровождается усилением воспаления, вызванного ЦМВ-ретинитом.

Врожденная ЦМВ-инфекция

Новорожденных с врожденным ЦМВ-заболеванием средней и тяжелой степени с симптомами следует лечить внутривенным ганцикловиром или пероральным валганцикловиром в первый месяц жизни в течение периода, который не должен превышать 6 месяцев.

Обоснование противовирусного лечения поддерживается многими рандомизированными исследованиями. В одном рандомизированном клиническом исследовании у пациентов, получавших внутривенный ганцикловир в течение 6 недель, через 6 месяцев и 1 год ухудшение слуха возникало реже, а показатели развития нервной системы улучшились по сравнению с отсутствием лечения. Нейтропения была частым побочным эффектом ганцикловира.

Одно плацебо-контролируемое исследование показало отсутствие улучшений при краткосрочном лечении, и значительное, хотя и умеренное, улучшение развития нервной системы и слуха в долгосрочной перспективе при 6-месячном лечении валганцикловиром по сравнению с плацебо.

В настоящее время данных для рекомендации лечения новорожденных с врожденной ЦМВ без симптомов или же легкой степени недостаточно. Проводят некоторые исследования, чтобы установить, есть ли преимущество в лечении новорожденных с изолированной нейросенсорной потерей слуха или в лечении новорожденных после первого месяца жизни.

Также на данный момент недостаточно данных относительно предотвращения ЦМВ-инфекции с помощью лечения первичной ЦМВ-инфекции беременных женщин противовирусными препаратами (например, валацикловиром) или с помощью пассивной иммунизации внутривенными иммуноглобулинами.