Содержимое
Токсоплазмоз
Токсоплазмоз вызывают простейшие паразиты Toxoplasma gondii. Коты являются окончательными хозяевами паразита и могут выделять с калом миллионы ооцист, которые сохраняются во внешней среде несколько месяцев. Люди — промежуточные хозяева, заражение которых происходит во время употребления неприготовленного мяса, инфицированного тканевыми цистами (брадизоитами), при употреблении других продуктов и воды, зараженной ооцистами, или путем проникновения трофозоида через плаценту.
После попадания в организм брадизоитов или ооцист или проникновения трофозоида через плаценту в плод, T gondii быстро распространяется в тканях и органах, где он инкапсулируется и остается навсегда. Инфекция у людей длится всю жизнь и часто проходит бессимптомно, кроме случаев ослабленного иммунитета.
Этиология
Коты — окончательные хозяева Toxoplasma gondii, которые выделяют большое количество ооцист с фекалиями. У других теплокровных животных, в том числе людей и животных, употребляемых в пищу людьми, развиваются тканевые цисты (брадизоиты) после контакта, однако инфекция не распространяется с фекалиями. Заражение человека происходит после употребления в пищу недостаточно приготовленного мяса (в особенности свинины или баранины), которое содержит тканевые цисты, либо воды или пищи, загрязненной ооцистами из кошачьих фекалий. К специфическим факторам риска относят употребление в пищу сырого фарша из говядины, реже из баранины, консервированного, сушеного или копченого мяса местного производства, непастеризованного козьего молока и сырых устриц, моллюсков и мидий; работа с мясом; наличие 3-х и более котов.
Часто специфический путь передачи невозможно установить, так как заражение часто происходит случайно. В США и аналогичных странах риск заражения при употреблении в пищу недостаточно приготовленного мяса значительно больший, чем при уборке кошачьих фекалий, так как многие домашние коты не являются дикими, и распространение ооцист от котов характеризуется ограниченностью во времени.
После попадания в организм ооцист или брадизоитов они распространяются с кровью из ЖКТ по организму человека в форме трофозоида. Трофозоиды поражают клетки различныз тканей, вызывая сильный воспалительный ответ и разрушение тканей. Трофозоиды инцистируются в тканях и органах через несколько дней после заражения под давлением иммунного ответа организмахозяина. Несмотря на то, что тканевые цисты могут развиваться в висцеральных органах, они чаще наблюдаются в нервных и мышечных тканях.
Симптоматическое заболевание развивается вследствие реактивации внутриклеточных брадизоитов в трофозоиды, которые способны покидать клетку хозяина, поражать новые клетки и распространяться. Местная воспалительная реакция в месте конверсии тканевой цисты в форму трофозоида может привести к симптоматическому заболеванию, что коррелирует с местом конверсии (т. е., конверсия брадизоитов в трофозоиды в глазу вызывает хориоретинит, в мозгу — поражения с кольцевым усилением на КТ или МРТ).
Врожденный токсоплазмоз развивается в случаях, когда трофозоиды у беременной с острой инфекцией проникают в плод через плаценту.
Патофизиология
У иммунокомпетентных взрослых и детей первичная инфекция проходит бессимптомно в большинстве случаев, однако не более чем у 10% инфекция может сопровождаться симптомами. В большинстве случаев симптоматическая инфекция проявляется лимфаденопатией единичных шейных или затылочных лимфоузлов без возникновения болезненных ощущений. В редких случаях у пациентов, которые в остальном здоровы, может наблюдаться миокардит, миозит, пневмонит, гепатит или энцефалит. Острая инфекция у беременных женщин часто протекает бессимптомно.
В целом при врожденном заболевании только инфекции, приобретенные в первый триместр беременности, приводят к смерти плода и тяжелым врожденным патологиям, таким как задержка умственного развития и слепота. Предполагается, что это вызвано пролиферацией формы трофозоидов, неконтролируемой со стороны незрелой иммунной системы плода.
При заражении плода в 3-м триместре симптомы часто отсутствуют на момент рождения, однако у большинства таких детей с врожденной инфекцией (до 85%) развивается ретинит, проблемы с ЦНС (такие как нарушения обучаемости или судороги) или задержка роста в течение последующих месяцев и даже лет.
При заболеваниях глаз фокальные белые поражения сетчатки, окруженные интенсивной воспалительной реакцией стекловидного тела, характерны для хориоретинита. Он может развиваться в результате реактивации латентного заболевания при врожденной инфекции, а также при иммуносупрессии или в результате первичной инфекции (часто ассоциируется со вспышками заболевания с передачей через воду), и характеризуется высоким показателем рецидива.
Токсоплазмоз может выступать первичной оппортунистической инфекцией у ВИЧ-положительных хозяев, которые не знают о своем ВИЧ-положительном статусе. Энцефалит, наиболее частое клиническое проявление заражения T gondii у ВИЧ-инфицированных пациентов, развивается в результате реактивации инцистированных брадизоитов, находящихся в состоянии покоя, которое проходит незаметно для ослабленной иммунной системы. Диссеминированное или органспецифическое заболевание может также развиваться у лиц после трансплантации органов вследствие реактивации латентной инфекции у реципиента или вследствие реактивации латентной инфекции в трансплантированном органе.
Инфекцию Toxoplasma gondii контролируют врожденные и адаптивные иммунные механизмы. Интерлейкин (ИЛ)-12 и интерферон (ИФН)-гамма, вырабатываемые клетками врожденной иммунной системы, вызывают мощный адаптивный Th1-смещенный иммунный ответ. Естественные клеткикиллеры и дендритные клетки играют важную роль в активации Т-клеток и контроле воспалительного ответа. ИФН-гамма-продуцирующие CD4+ и CD8+ T-клетки необходимы для разрешения острой инфекции и контроля латентной хронической инфекции. Воспалительные моноциты, привлеченные к очагу инфекции, также играют роль в контроле заболевания независимо от ответа Th1 посредством выделения окиси азота, которая ингибирует рост паразита.
Классификация
- Асимптоматическая инфекция: у иммунокомпетентных пациентов 90% случаев заражения проходит бессимптомно.
- Диссеминированное заболевание: отмечается у ВИЧ-инфицированных пациентов, лиц с трансплантацией органов, а также пациентов с ослабленным иммунитетом.
- Токсоплазменный энцефалит: редко наблюдается у других пациентов, кроме пациентов с ослабленным иммунитетом. Чаще отмается у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у лиц с трансплантацией органов или других лиц с ослабленным иммунитетом.
- Токсоплазменный хориоретинит: может наблюдаться при врожденном заболевании, у пациентов с ослабленным иммунитетом, а также у иммунокомпетентных пациентов. Ассоциируется с распространением заболевания через воду.
Диагностика
Диагностический подход будет зависеть от состояния пациента.
Беременность
Острая инфекция во время беременности часто протекает у женщин бессимптомно, но при заражении плода может иметь печальные последствия. В США пренатальный скрининг на Toxoplasma рутинно не применяется. Однако в некоторых странах (например, во Франции) рекомендуется рутинное обследование во время беременности.
Подозрение на острое или недавнее инфицирование у беременных может стать причиной появления шейной/затылочной лимфаденопатии, либо доказательства микроцефалии, внутричерепных кальцификатов, гидроцефалии или задержки внутриутробного развития плода, выявленных на УЗИ.
В таких случаях следует проверить у матери антитоксоплазменные IgG и IgM. Отрицательные антитоксоплазменные IgM исключают острую инфекцию. В редких случаях необходимо повторить определение IgM, если они изначально были отрицательными, но сохраняется сильное клиническое подозрение на инфекцию. В районах с высокой распространенностью серологическое исследование может повторяться несколько раз за время беременности.
Если IgM и IgG отрицательны, то вероятно, что мать не сталкивалась с T.gondii. Если IgG положительный, а IgM отрицательный, то у матери было давнее инфицирование и риск заражения плода небольшой. Если антитоксоплазменные IgM положительны, нельзя исключить острую инфекцию, и требуются более определенные исследования в токсоплазмозной референслаборатории. Положительные IgM — не 100-процентное доказательство острой инфекции: IgM могут сохраняться в течение до одного года после перенесения острой инфекции, к тому же существует высокий уровень ложноположительных результатов при использовании некоторых методов исследования. У беременных женщин, у которых были обнаружены IgG и IgM, для различения свежей и хронической инфекции используется индекс авидности токсоплазмаспецифичных IgG. Эпидемиологически доказано, что значительный риск для плода представляют только свежие инфекции; однако механизм предотвращения инфицирования плода посредством IgG неизвестен.
В референс-лабораториях для подтверждающих исследований выполняются панели исследований, включая тест на окрашивание IgG, IgM ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ), тест дифференциальной агглютинации (AC/HS), IgA ELISA и IgE ISAGA (иммуносорбентный агглютинационный анализ)/ELISA. [Toxoplasma Serology Lab at the Palo Alto Medical Foundation (Palo Alto, CA)] Если выясняется, что у матери острая инфекция, то для оценивания заражения плода следует выполнить ПЦР на Toxoplasma в амниотической жидкости. Для оценки дилатации желудочков и внутричерепных кальцификатов, асцита и гепатомегалии также может проводиться УЗИ плода.
Новорожденный, родившийся от матери с подозреваемой инфекцией
Врожденное заболевание у новорожденных часто протекает субклинически и может имитировать другие неонатальные заболевания, в связи с чем его диагностика сложнее, чем диагностика приобретенной инфекции у взрослых. Кроме того, серологическая диагностика осложняется тем, что материнские IgG проникают через плаценту к плоду.
У всех новорожденных с риском врожденного заболевания для обнаружения клинических признаков заболевания собирают анамнез и проводят физикальное обследование, включая педиатрическую неврологическое оценивание и офтальмологический осмотр сетчатки.
Серологическое оценивание должно выполняться в опытной референс-лаборатории и обычно включает: количественное определение иммуноглобулинов, тест на окрашивание IgG, иммуносорбентный анализ агглютинации IgM (ISAGA), IgA ELISA и IgE ISAGA/ELISA. Для помощи в интерпретации результатов серологических исследований и выбора курса лечения для новорожденного рекомендуется проконсультироваться с инфекционистом.
Кроме того, помочь в определении тяжести заболевания могут ОАК с формулой, ФПП (функциональные печеночные пробы), включая гамма-ГТ и билирубин, подсчет клеток, белка и глюкозы в ЦСЖ, количественное определение IgG и токсо-специфических IgG/IgM, а также томография головного мозга.
Анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA), в котором измеряется продукция интерферона-гамма в цельной крови, стимулированной антигеном T.gondii, может использоваться для исключения врожденной инфекции у новорожденных, и таким образом отпадает необходимость в последующем серологическом обследовании. Чувствительность и специфичность исследования у грудных детей, у которых подозревают врожденное заболевание, составляет, соответственно, 94 и 98%. Однако тест недоступен в свободной продаже и рутинно не выполняется в референс-лабораториях.
Пациенты с иммунодефицитом
Высоко подозрение на токсоплазмоз у пациентов с ослабленным иммунитетом (по причине ВИЧ/СПИДа, приема иммуносупрессивных препаратов или по другим причинам), а также у пациентов с лихорадкой и изменением психического статуса, судорогами или другим фокальным неврологическим дефицитом с контрастными поражениями мозга на КТ или MРТ. Токсоплазмоз следует включить в дифференциальную диагностику у пациентов с ослабленным иммунитетом, у которых возникла лихорадка или недомогание, слабость или гепатит, пневмонит либо миокардит, или хориоретинит. Поражения ЦНС обычно множественные и часто возникают у ВИЧ-инфицированных пациентов. Напротив, у пациентов после трансплантации может возникать сердечное, легочное или диссеминированное заболевание.
Первое исследование для оценивания токсоплазмоза — серологическое исследование на антитоксоплазменные IgG. Однако у лиц с ослабленным иммунитетом серологическое исследование возможно будет трудно интерпретировать из-за низкого общего уровня иммуноглобулинов. ПЦР для выявления Toxoplasma можно выполнить в образце крови или других жидкостей, или тканей тела в зависимости от локализации симптомов. Кроме того, диагноз можно выявить с помощью биопсии пораженного органа (например, сердечной биопсии у пациента с миокардитом).
Ферментный метод иммуносорбентных пятен (ELISPOT) может быть полезен в определении риска рецидива токсоплазмозного энцефалита у ВИЧ-инфицированных пациентов с положительными IgG к T.gondii. Однако он не используется в референс-лабораториях, поскольку не были определены пороговые значения для выделения пациентов с адекватным или недостаточным специфическим иммунным ответом на Т. gondii.
Хориоретинит
Большинство случаев токсоплазмозного хориоретинита — это результат врожденной инфекции, которая не проявлялась клинически до момента реактивации в глазу. Однако сообщалось о вспышках острого хориоретинита, связанных с загрязнением воды. Хотя наличие поражений на глазном дне повышает подозрение на токсоплазмоз, все же доказательств токсоплазмозной этиологии такого заболевания часто не хватает. При активных поражениях глаз, вызванных врожденным заболеванием, титры антител в сыворотке обычно низкие. Кроме того, появление воспалительных поражений не уникально для токсоплазмоза. Подобные поражения могут выявляться при других гранулематозных заболеваниях, таких как туберкулез, болезнь кошачьей царапины или токсокароз, и все это следует подозревать у лиц с ослабленным иммунитетом или при ЦМВ, ВПГ или сифилисе.
После полного офтальмологического обследования, при котором выявляются признаки поражения сетчатки с сопутствующим воспалением, для доказательства предшествующего инфицирования проводится серологическое исследование. В целом диагноз «токсоплазмозный хориоретинит» вероятен при характерных поражениях сетчатки и положительных результатах серологического исследования. Если поражения сетчатки атипичны, а результаты серологического исследования положительные, диагноз менее вероятен.
Если пациент — новорожденный или ребенок с врожденным заболеванием, типичные поражения будут двусторонними. Если пациент — ребенок или подросток с реактивацией врожденного заболевания, то активные поражения могут появиться на периферии или перед появлением рубцов на сетчатке, и обычно они односторонние. В обоих случаях, анти-токсоплазмозные IgG будут положительными, хотя, возможно, в низких титрах, а IgM обычно отсутствуют.
Если пациент — взрослый с острым заболеванием глаз, активные поражения сетчатки обычно односторонние, а IgM и/или IgG будут положительными.
Если в неразбавленной сыворотке антитоксоплазменные IgG и IgM отрицательные, хориоретинит, скорее всего, вызван не токсоплазмозом. Выявление антитоксоплазменных антител или ДНК Toxoplasma методом ПЦР в водянистой влаге передней камеры пораженного глаза позволяет установить диагноз в сомнительных случаях, однако риски этой процедуры не превышают низкий риск короткого курса лечения, поэтому врачи часто назначают пробный курс лечения.
Диагностические исследования
| Исследование | Результат |
Антитоксоплазменные IgG (сыворотка крови)
|
|
Антитоксоплазменные IgМ (сыворотка крови)
|
|
КT (с в/венным контрастированием) или MРТ головного мозга
|
|
Антитоксоплазменные IgА (сыворотка крови)
|
|
IgM или IgG-иммуноблоттинг (сыворотка крови)
|
|
Ферментный метод иммуносорбентных пятен (ELISPOT)
|
|
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
| |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лечение
Лечение можно разделить на лечение в случае профессионального контакта, первичную профилактику, лечение активного заболевания и вторичную профилактику. Большинство инфекций у здоровых людей протекает легко, заканчивается самоизлечением и не нуждается в лечении (за исключением заболеваний глаз).
Профессиональный контакт
В эту группу входят пациенты, имевшие контакт с Toxoplasma gondii (при контакте с зараженной кровью или культурами клеток).
Риск определяется на основании типа воздействия (глубокий укол иглой или поверхностное покалывание), бактериальной нагрузки (высококонцентрированный материал или жидкость с низкой бактериальной нагрузкой), а также генотипа (вирулентный штамм типа I или другой штамм).
Для выявления подверженных риску острой инфекции следует немедленно определить антитоксоплазменные IgG.
Всех контактных сероотрицательных пациентов или пациентов с неизвестным серологическим статусом следует лечить. Большинство специалистов будет лечить всех людей, которые имели подтвержденный контакт.
Для лиц с отсутствием антител лечение происходит в течение 4-х недель, затем серологическое исследование повторяется. Если сероконверсия документально подтверждена, за пациентами устанавливается клиническое наблюдение. Если пациент был сероположительным в начале лечения или до контакта, то считается, что он частично защищен. Большинство специалистов будет лечить глубокие инвазивные контакты с высоковирулентным штаммом типа I в течение 2-х недель. (Штаммы типа I [RH, GT-1] — это часто используемые лабораторные штаммы, высокосмертельные для мышей. С этими генотипами были связаны вспышки ретинита и других серьезных симптоматических заболеваний у иммунокомпетентных лиц.)
К преимуществам лечения относится профилактика острой инфекции. Риски — побочные эффекты от лекарственных препаратов.
Беременные с подозреваемой или подтвержденной острой инфекцией
Цель лечения — предотвратить или ограничить тяжесть инфекции у плода при сохранении беременности. Если в обзорных когортных исследованиях были выявлены преимущества лечения, то РКИ (рандомизированные клинические исследования) антенатального лечения не проводились.
Женщин, инфицированных в первом триместре беременности, можно лечить спирамицином для снижения риска заражения плода. Образец хориона можно забирать с 10 недель, а амниоцентез можно выполнять с 15 недель (прием спирамицина продолжается до получения результатов). Забор крови плода можно выполнять с 17 недель. Если после первого триместра инфекция плода документально не зафиксирована (отрицательная ПЦР амниотической жидкости и/или отрицательный IgM в крови плода), спирамицин можно принимать до родов.
Прием спирамицина позволяет уменьшить вертикальную передачу инфекции на 60%. Следует отметить, что спирамицин в качестве монотерапии неэффективен, если инфекция уже передалась плоду. Если произошло внутриутробное заражение, следует начать терапию. Пириметамин — эффективный препарат, но его можно использовать только после 21-й недели беременности, поскольку он антагонист фолиевой кислоты и поэтому потенциальный тератоген.
Если фетальная инфекция задокументирована на сроке до 20 недель гестации, следует начать лечение сульфадиазином до достижения 20 недель, а затем добавить пириметамин и кальция фолинат. Такое лечение можно чередовать со спирамицином (ежемесячно), это снизит токсичность для плода, или можно продолжать лечение до родов. Лечение после 21-й недели гестации: сульфадиазин/пириметамин плюс кальция фолинат, чередовать со спирамицином для максимальной эффективности и минимальной токсичности.
У пациентов, принимающих пириметамин, следует часто контролировать ОАК. При возникновении пернициозной анемии, гранулоцитопении или тромбоцитопении может потребоваться увеличение дозы кальция фолината.
Врожденное заболевание
Цель лечения — предотвратить или ограничить патологию ЦНС и глаз. Лечение, начатое рано (до 2,5 месяца) и продолжающееся 12 месяцев, приводит к более благоприятным результатам, что касается, в частности, снижения частоты нейросенсорной тугоухости.
Инфицированных новорожденных следует лечить в течение года по схеме: пириметамин плюс сульфадиазин плюс кальция фолинат. Дозу пириметамина может потребоваться уменьшить, а кальция фолината — увеличить, если возникнут доказательства угнетения костного мозга, а также при неспособности переносить пероральные препараты из-за проблем с ЖКТ (тошнота, рвота).
Альтернативные схемы для пациентов с аллергией на сульфаниламиды включают пириметамин плюс фолинат кальция с клиндамицином, азитромицином либо атоваконом (стандартные дозы соответственно весу.) Однако для дальнейших рекомендаций существуют весьма ограниченные доступные клинические данные.[29] Кроме того, у больных с повышенным белком в спинномозговой жидкости (>10 г/л [1 g/дл]) или при активном хориоретините, угрожающем зрению, помимо пириметамина-сульфадиазина можно назначить преднизолон. Прием кортикостероидов продолжается до разрешения повышенного белка в СМЖ или разрешения активного хориоретинита, в этот момент доза гормонов постепенно, но быстро, снижается. Кортикостероиды можно применять только вместе с пириметамином, сульфадиазином и фолинатом кальция.
Лечение токсоплазмозного хориоретинита
Цель лечения — ограничить зону повреждения в пораженной области глаза и сократить продолжительность симптомов.
У иммунокомпетентных пациентов врожденные и приобретенные глазные заболевания лечатся пириметамином, сульфадиазином, фолинатом кальция и преднизолоном. Кортикостероиды принимают до разрешения воспаления (обычно 1–2 недели) и затем доза постепенно, но быстро, снижается. У иммунокомпетентных пациентов пириметамин и сульфадиазин следует принимать еще 1–2 недели после разрешения признаков и симптомов активного заболевания. Кальция фолинат принимается еще в течение недели после отмены пириметамина. Это лечение не утверждено для предотвращения рецидива заболевания, который может наступить в 10% случаев, хотя триметоприм/сульфаметоксазол использовался для хронической супрессии с некоторым эффектом.
Больные с иммуносупрессией и изолированным глазным заболеванием должны получить описанное лечение, после чего их переводят на хроническую супрессивную терапию (на все время иммуносупрессии).
Профилактика рецидива
Пациенты с иммуносупрессией, которые завершили начальную терапию токсоплазмоза, должны пожизненно получать вторичную профилактику, если у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне АРТ, или же под воздействием иммуносупрессивных препаратов, не происходит иммунное восстановление (реконституция иммунитета). Пациентам трудно сохранять приверженность к хронической поддерживающей терапии, поскольку схема лечения состоит из нескольких препаратов с частым дозированием.
Рекомендованный режим для вторичной профилактики: пириметамин плюс сульфадиазин плюс кальция фолинат. Альтернативные схемы для вторичной профилактики (для больных с аллергией на сульфаниламиды): клиндамицин плюс пириметамин плюс фолинат кальция или атовакон с, или без пириметамина и кальция фолината.
Если после начала АРТ наступает восстановление иммунитета с постоянным уровнем CD4+ Т-лимфоцитов >200 клеток/микролитр в течение шести месяцев или более, можно отменить хроническую поддерживающую терапию. Безопасность прерывания терапии у детей не изучалась.