Сепсис у детей: симптомы, диагностика, лечение

• Определяется как сепсис новорожденного, наступивший в первые 72 часа жизни.
• Стрептококки группы В и грамотрицательные бациллы (в особенности Escherichia coli) безусловно являются наиболее распространенными возбудителями раннего сепсиса.
• Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки, Haemophilus influenzae и энтерококки составляют большую часть остальных бактерий-возбудителей раннего сепсиса.
• Listeria monocytogenes является редкой инфекцией, однако она непропорционально чаще поражает беременных женщин и их плоды. Это может привести к РНС или позднему неонатальному сепсису.

Поздний неонатальный сепсис (ПНС):

• Определяется как сепсис новорожденного, наступивший после первых 72 часов и до 1 месяца жизни.
• Коагулазо-отрицательные стафилококки сейчас являются самой распространенной причиной ПНС в связи с высоким уровнем распространенности инфекций, ассоциированных с сосудистыми катетерами, у госпитализированных новорожденных пациентов.
• Также может вызываться теми же микроорганизмами, что и РНС.

Младенцы и дети раннего возраста:

• Streptococcus pneumoniae остается основной причиной инвазивной бактериальной инфекции у детей
• Для Neisseria meningitidis характерно бимодальное распределение по возрасту – возбудитель поражает детей младшего возраста и подростков. Его распространенность снижается после проведения вакцинации
• S. aureus и стрептококки группы А могут вызвать тяжелый сепсис у ранее здоровых детей
• H. influenzae типа b является важным возбудителем сепсиса во всем мире, однако редко встречается в развитых странах благодаря вакцинации
• Bordetella pertussis встречается редко, однако может вызвать тяжелое заболевание у детей раннего возраста перед первой вакцинацией

Госпитализированные младенцы и дети:

• Причина нозокомиальной инфекции будет зависеть от местной бактериальной эпидемиологической ситуации
• Коагулазо-отрицательные стафилококки, как правило, ассоциируются с инфекцией сосудистого катетера
• Метициллинрезистентный золотистый стафилококк в меньшей степени распространен в Великобритании по сравнению с США
• Грамотрицательные организмы, такие как Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, E. coli и различные виды Acinetobacter.

Аспления или функциональная аспления:

• Сальмонеллезная септицемия, в том числе сальмонеллезный остеомиелит, при серповидноклеточной анемии
• Другие инкапсулированные организмы (например, S. pneumoniae, H. influenzae).

Заболевания, переносимые москитами, и другие тропические заболевания:

• Возбудитель малярии (Plasmodium falciparum), вирус денге и Burkholderia pseudomallei (мелиоидоз) – важные причины развития тяжелого сепсиса в эндемичных регионах.

Прочие организмы:

• Грибковые (например, различные виды Candida и Aspergillus) и вирусные патогены (например, грипп, респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус человека, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса) вызывают до 5,3% и 2,9% случаев тяжелого сепсиса у детей.

Патофизиология

Нормальным ответом организма хозяина на инфекцию является воспалительный процесс, направленный на локализацию и контроль инфекции. Воспалительная реакция срабатывает, когда клетки врожденного иммунитета (например, макрофаги) распознают проникнувший патоген. Например, липополисахариды грамотрицательных бактерий распознаются рецепторами клеток врожденного иммунитета. После связывания с этими рецепторами иммунные клетки активируются и производят провоспалительные цитокины, отвечающие за привлечение полиморфноядерных клеток к месту инфекции. Эти полиморфноядерные клетки выделяют провоспалительные цитокины, которые вызывают расширение сосудов и их проницаемость (капиллярную утечку).

При нормальном ответе организма хозяина эта провоспалительная реакция регулируется и локализуется одновременной противовоспалительной реакцией. Сепсис возникает, когда эта нормальная провоспалительная реакция организма хозяина выходит за границы обычных гомеостатических рамок и превращается в генерализованный процесс, в результате которого возникает воспаление, удаленное от источника инфекции. Хотя такая модель сепсиса является интуитивной, результаты исследований указывают, что она упрощена, а патофизиология включает такие процессы, как дисфункция эндотелия, смерть клеток, нарушение обмена веществ и торможение иммунной системы.

Дисфункция эндотелия

Эндотелий выстилает всю сердечно-сосудистую систему и отвечает за различные физиологические реакции (например, контроль сосудистого тонуса и регуляция свертываемости крови) для поддержания надлежащего кровотока и доставки кислорода к органам. Нарушения и отклонения эндотелиальной функции лежат в основе многих сердечно-сосудистых проявлений сепсиса.

Воспалительные цитокины и эффекторные клетки (например, нейтрофилы) контактируют и взаимодействуют с эндотелием при сепсисе; активированный в результате этого эндотелий затем вызывает множество системных эффектов. Эти изменения включают генерализованную капиллярную утечку (то есть, повышенную проницаемость капилляров), что, в свою очередь, приводит к отеку тканей и уменьшению объема циркулирующей крови. Это может привести к шоку или усугубить его (вследствие гиповолемии), а также к нарушению функции органов. Эндотелий отвечает за высвобождение оксида азота — мощного вазодилататора.

Роль оксида азота при нормальном состоянии здоровья заключается в регулировании регионарного кровотока в соответствии с изменениями потребностей. При сепсисе поврежденный, активированный эндотелий может системно высвобождать большое количество оксида азота, что приводит к генерализованной вазодилатации и снижению сосудистого сопротивления.

При сепсисе коагуляция часто нарушается вследствие активации путей коагуляции поврежденным эндотелием. Типичная картина — это диссеминированное внутрисосудистое свертывание (т.е. потребление тромбоцитов и повышенная свертываемость). Клинические проявления — сочетание ишемической дисфункции органов вследствие внутрисосудистого свертывания с кровотечением.

В дополнение к микроциркуляторным эффектам сепсиса на кровообращение непосредственное влияние циркулирующих медиаторов на сердце может привести к снижению сократимости миокарда, способствовать снижению сердечного выброса и шоку.

Гибель клеток

Точная природа гибели клеток при сепсисе все еще остается предметом исследований и требует дальнейшего описания. В широком смысле гибель клеток при сепсисе происходит в результате сочетания некроза и апоптоза. Точное влияние каждого из этих механизмов на гибель клеток при сепсисе является предметом дискуссий.

Роль апоптоза при сепсисе представляет особый интерес в рамках современных исследований. Аберрации механизмов апоптоза при сепсисе описаны для нескольких типов клеток. Отсроченный апоптоз врожденных иммунных клеток (например, нейтрофилов и макрофагов) может привести к задержке завершения провоспалительных реакций. И наоборот, у больных с сепсисом описывают ускорение апоптоза в лимфоцитах, что может вызывать приобретенную иммуносупрессию.

Расстройства обмена веществ

Полиорганную недостаточность при сепсисе нельзя полностью объяснить влиянием на кровообращение, описанным выше. Другой характерной чертой септического шока является распространенная биоэнергетическая недостаточность в результате снижения поглощения клетками кислорода. Это может быть результатом прямого угнетения митохондриальной функции (т.е. дыхания) таким воспалительным медиатором, как оксид азота.

Природа этого влияния не ясна, но есть предположение, что нарушение функции митохондрий и возникающая в результате этого энергетическая недостаточность являются приспособительными механизмами.

Торможение иммунной системы

В дополнение к системному провоспалительному ответу, реакция организма хозяина при сепсисе также включает сопутствующую противовоспалительную реакцию. Это называется синдромом компенсаторного противовоспалительного ответа.

Эволюционное происхождение такой реакции может быть представлено как контррегулирующим, так и адаптивным ответом, сдерживающим и контролирующим провоспалительный ответ.

Предсказуемым эффектом синдрома компенсаторного противовоспалительного ответа является моделирование иммунной системы хозяина, известное как торможение иммунной системы, что может сделать хозяина более восприимчивым к вторичным инфекциям.

Данные свидетельствуют о том, что ответ организма хозяина у разных пациентов может значительно отличаться. Такая гетерогенность обусловлена балансом про- и противовоспалительных процессов, а также характером гуморальных и клеточных изменений.

Диагностика

Раннее выявление сепсиса чрезвычайно важно, поскольку раннее лечение – когда сепсис предполагается, однако еще не подтвержден – ассоциируется со значительными преимуществами в отношении исхода заболевания в краткосрочной и отдаленной перспективе. Впрочем, выявление сепсиса может вызывать трудности, поскольку клиническая картина сепсиса может быть слабовыраженной и неспецифической. Таким образом, важное значение имеют пороговые показатели для подозрения на сепсис. Цель заключается в выявлении пациентов с риском ухудшения состояния с возможным развитием сепсиса до того, как это произойдет.

Сепсис сначала может проявляться такими неспецифическими, нелокализованными симптомами, как очень плохое самочувствие при нормальной температуре. Если у ребенка есть признаки или симптомы, указывающие на возможную инфекцию, независимо от температуры, следует рассмотреть возможность сепсиса.

Первичная оценка включает определение вероятного источника инфекции, выявление факторов риска развития сепсиса (например, очень маленький возраст [<1 года]; недавняя травма, хирургическое вмешательство или инвазивная процедура, нарушение иммунитета вследствие болезни или приема лекарственных препаратов, материнская инфекция в течение перинатального периода [например, инфицирование матери стрептококками группы B], полостной катетер или любое нарушение целостности кожи [например, порезы, ожоги, волдыри или инфекции кожи]), а также определение показателей, вызывающих клиническое беспокойство, таких как аномалии поведения, кровообращения или дыхания.

Несмотря на то, что лабораторные исследования (например, бактериологическое исследование крови, биомаркеры) полезны для подтверждения диагноза, все же диагноз должен сначала устанавливаться на основании клинической оценки. Диагностические критерии международных консенсусных установок в первую очередь рассматриваются как критерии для исследований, направленные на то, чтобы способствовать проведению информативных исследований. Критерии исследований и клиническая оценка согласуются не всегда: до одной трети пациентов с клиническим сепсисом не соответствуют диагностическим критериям исследований.

Поскольку при тяжелом сепсисе и септическом шоке чрезвычайно важен фактор времени, то если на основании клинической картины подозревается сепсис, лучше всего начать исследования на предмет сепсиса и его лечение, и продолжать его, пока диагноз сепсиса не будет исключен.

Клинические признаки сепсиса

Типичная картина варьирует в зависимости от возраста ребенка. Тогда как у детей старшего возраста часто имеется очаг инфекции, у грудных детей и новорожденных обычно выявляются неспецифические симптомы и признаки.

У детей младшего возраста и детей старшего возраста сепсис, как правило, проявляется признаками синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), наиболее характерной чертой которого является лихорадка. ССВР – это генерализованная воспалительная реакция, которая определяется наличием 2-х и более из следующих критериев (аномальная температура или же количество лейкоцитов должны быть одним из критериев):

• Аномальная температура тела (<36 °C или >38,5 °C)
• Аномальная частота сердечных сокращений (>2 стандартных отклонений выше возрастной нормы, или <10-го перцентиля для возрастной нормы, если ребенку <1 года)
• Повышение частоты дыхания (>2 стандартных отклонений выше возрастной нормы или искусственная вентиляция легких в случае острого заболевания легких)
• Аномальное количество лейкоцитов в циркулирующей крови (выше или ниже нормального диапазона по возрасту или >10% незрелых лейкоцитов).

Нарушение психического состояния (например, сонливость, раздражительность, летаргия, мышечная вялость, снижение уровня сознания) или снижение периферической перфузии (например, увеличение времени заполнения капилляров) также могут быть признаками раннего сепсиса, несмотря на то, что они не включены в определение ССВР.

Для диагноза сепсиса консенсусные критерии определяют, что температура ядра тела должна превышать 38,5°C. Однако у пациентов с нейтропенией принимается во внимание более низкий порог, у них сепсис следует подозревать, если температура ядра тела >38°C.

У младенцев, доношенных и недоношенных новорожденных, симптомы и признаки сепсиса часто являются неопределенными и неспецифическими, поэтому диагностический порог должен быть низким. Сепсис в этой возрастной группе часто сначала проявляется изменениями нормальных показателей при наблюдении за ребенком. Например, недоношенный ребенок в отделение интенсивной терапии новорожденных может демонстрировать новый цикл эпизодов брадикардии, апноэ или непереносимости кормления в качестве первых признаков сепсиса. У детей старшего возраста также следует устанавливать низкий порог диагностики сепсиса, если возникает острое заболевание, не поддающееся полному объяснению.

Во всех возрастных группах при прогрессировании сепсиса у пациента может развиться тяжелый сепсис или септический шок. Септический шок может проявляться 2-мя основными клиническими картинами: холодным шоком и теплым шоком.

Холодный шок:

• Чаще проявляется при внебольничном сепсисе у новорожденных и детей младшего возраста.
• Клиническая картина характеризуется системным сужением периферических сосудов, в результате чего наблюдаются холодные конечности, удлиненное время наполнения капилляров, увеличение разницы между внутренней температурой и температурой пальцев ног, а также слабый пульс.
• Артериальное давление обычно сохраняется (или даже может повыситься), если пациент не агонизирует, однако часто у пациента возникает тахикардия.
• Основная проблема заключается в низком сердечном выбросе, что является следствием нарушения способности миокарда сокращаться, а это приводит к снижению сердечного выброса и периферической вазоконстрикции.

Теплый шок:

• Клиническая картина теплого шока характеризуется вазоплегией, при которой системное сосудистое сопротивление является низким, поэтому время наполнения капилляров короткое («молниеносное» наполнение капилляров), а пульс, как правило, полный или быстрый.
• Пульсовое давление высокое (как правило, из-за низкого диастолического артериального давления), у пациента, как правило, тахикардия.
• Что касается сердечного выброса, то он обычно высокий, но пациент будет находиться в состоянии шока частично из-за усиления кровообращения (обусловленного системной вазодилатацией), которая превышает сердечный выброс.
• Теплый шок является распространенным проявлением у старших детей (и взрослых) с сепсисом и часто наблюдается при нозокомиальном сепсисе.

При обоих шоковых состояниях у пациента проявляются клинические признаки шока вне сердечно-сосудистой системы, наиболее значимым из которых является нарушение неврологической функции. Это может проявляться в виде раздражительности у младенцев и новорожденных, апноэ у новорожденных и недоношенных детей, а также сонливости, оглушения или бреда у детей старшего возраста.

У детей и молодых людей часто сохраняется нормальное давление даже на поздних стадиях шока, таким образом, нормальное артериальное давление не должно исключать сепсис. Гипотензия часто выступает терминальным признаком септического шока. У детей в возрасте ≥12 лет систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст. или снижение систолического артериального давления >40 мм рт. ст. от исходного уровня является критерием высокого риска сепсиса.

Purpura fulminans – обширная геморрагическая сыпь, которая не бледнеет при нажатии и, как правило, наблюдается в случаях менингококцемии, однако она также может ассоциироваться с тяжелым сепсисом, вызванным Streptococcus pneumoniae.

Снижение диуреза часто встречается у тяжело больных детей и часто отражает степень дегидратации (из-за сниженного потребления, чрезмерной потери жидкости или обоих этих факторов). Это не является специфическим проявлением сепсиса, но возникает часто, особенно если сепсису предшествовало вирусное заболевание.

В 2016 году Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE) опубликовал рекомендации по сепсису с акцентом на раннем выявлении и диагностике. Исходя из критериев оценивания ССВО и последующей полиорганной недостаточности, разработанных международными консенсусными рекомендациями, NICE предлагает для раннего выявления пациентов подход стратификации рисков (в том числе для детей и новорожденных) – низкого риска, от умеренного до высокого риска или высокого риска развития тяжелого заболевания и смерти от сепсиса, – основанного на следующих критериях:

• Анамнез (изменение психического состояния; снижение функциональной способности; ослабление иммунитета; или недавние травмы, хирургическое вмешательство или инвазивная процедура)
• Поведение (изменение поведения, снижение активности, сонливость, невозможность разбудить; отсутствие реакции на социальные сигналы [у новорожденных и младенцев], слабый пронзительный или непрерывный плач [у новорожденных и младенцев])
• Дыхание (апноэ, стон, раздувание крыльев носа, повышенная частота дыхания, новая потребность в кислороде для поддержания сатурации)
• Кровообращение и гидратация (снижение систолического артериального давления, снижение времени наполнения капилляров, повышенная частота сердечных сокращений, снижение диуреза)
• Кожа (признаки инфекции; мраморный или пепельный внешний вид; цианоз кожи, губ или языка; сыпь на коже, которая не бледнеет при нажатии)
• Другое (боль в ногах; холодные руки или ноги).

Руководства NICE дают дополнительные рекомендации по госпитальной клинической оценке и лабораторным исследованиям (например, анализ венозной крови на газовый состав, в том числе измерение глюкозы и лактата; бактериологическое исследование крови; общий анализ крови; С-реактивный белок; анализ мочи; бактериологическое исследование мочи; электролиты сыворотки; креатинин сыворотки; коагулограмма), основанным на профиле риска пациента и его симптомах.

NICE также разработал систему «светофора» на основании клинических признаков, которая помогает врачам оценить вероятность серьезных заболеваний у маленьких детей с высокой температурой. [NICE: traffic light system for identifying risk of serious illness]

Культура крови

Ни один лабораторный анализ не подтвердит и не опровергнет диагноз сепсиса, но многие из них могут предоставить подтверждающую или дополнительную полезную информацию.

Так как у многих младенцев и маленьких детей с сепсисом возникает первичная бактериемия, бактериологическое исследование крови часто является важным. Его необходимо выполнить как можно скорее после выявления подозрения на сепсис, в идеале – перед введением антибиотиков; однако при подозрении на сепсис эмпирическую антибиотикотерапию не стоит откладывать в ожидании результатов.

Чувствительность бактериологического исследования крови пропорциональна объему забранной крови. При использовании неонатального контейнера для аэробных культур у новорожденных достаточным объемом для диагностики бактериемии может быть минимум 1 мл крови из вены или только что установленного сосудистого катетера (артериального или венозного). При использовании стандартных флаконов для аэробных культур необходимо минимум 4 мл крови для валидного отрицательного результата бактериологического исследования в течение 48 часов. В зависимости от традиций учреждения, предпочтение может отдаваться неоднократному бактериологическому исследованию, но важно избегать задержек во введении антибиотиков. Иногда рекомендуют проводить бактериологическое исследование из пары образцов, чтобы поощрить врачей забирать кровь на бактериологическое исследование из полостного катетера (например, центрального катетера), а также из периферической вены.

Результаты бактериологического исследования крови должны пересматриваться каждые 12-24 часа; большинство положительных результатов можно будет обнаружить в течение 48 часов, и многие из них будут положительными в течение 24 часов.

Другие микробиологические образцы

Клиническая картина должна подсказывать врачу необходимость забора других микробиологических образцов. Например, доношенным и недоношенным новорожденным с подозрением на менингит врачи должны провести люмбальную пункцию (для определения концентрации белка и глюкозы в спинномозговой жидкости, микроскопии с окрашиванием по Граму и бактериологического исследования), когда ребенок стабилен и может безопасно перенести эту процедуру, поскольку клинические признаки менингизма в этой возрастной группе обычно отсутствуют. Руководства NICE по сепсису рекомендуют люмбальную пункцию, если сепсис подозревается у детей в возрасте <1 месяца, а также всем детям в возрасте от 1 до 3 месяцев, которые выглядят больными или у которых количество лейкоцитов составляет <5×10⁹/л или >15×10⁹/л. Люмбальная пункция обычно противопоказана детям с тяжелым сепсисом до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется.

Анализ мочи на нитриты, микроскопию, окрашивание по Граму и бактериологическое исследование нужно выполнять всем новорожденным с сепсисом (хотя в первую неделю жизни положительное бактериологическое исследование мочи может просто отражать тяжелую бактериемию). Анализ мочи следует выполнять детям старшего возраста с симптомами инфекции мочеполовых путей.

Другие клинические симптомы и признаки призывают врача к выполнению конкретных микробиологических исследований. Например, образец бронхоальвеолярного лаважа для микроскопии и бактериологического исследования можно забрать у ребенка в отделении интенсивной терапии с подозрением на ИВЛ-ассоциированную пневмонию; кровь для полимеразной цепной реакции на менингококки можно взять, чтобы подтвердить диагноз в неоднозначных клинических случаях менингококкового сепсиса; серологическое исследование или ПЦР сыворотки крови на предмет респираторных или условно-патогенных вирусов (например, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса) можно брать у детей с иммунодефицитом и сепсисом (например, ребенок с нейтропенией, который проходит курс химиотерапии в связи с лейкемией). Однако в отношении сбора и анализа образцов врачам следует руководствовать локальными протоколами. Следует провести ПЦР вируса простого герпеса (крови и спинномозговой жидкости), если существует вероятность неонатального инфицирования вирусом простого герпеса.

Несмотря на адекватный забор образцов для микробиологического исследования, важно помнить, что у многих детей с сепсисом возбудитель не будет идентифицирован. Это явление известно под названием культуро-отрицательного сепсиса.

Кроме того, на практике начинают использовать молекулярные исследования, преимуществом которых является быстрое получение результата. Комплект PhenoTest™ BC позволяет выявить 14 видов бактерий и 2 вида дрожжевых грибов, которые наиболее часто вызывают инфекции циркулирующей крови, а также содержит рекомендации относительно чувствительности к антибиотикам. Анализ сравнивает ДНК организма с базой данных, и затем использует покадровую съемку для анализа ответа организма на антибиотики. Он может выявить положительный результат бактериологического анализа крови за 1,5 часа и определить антибиотикотерапию за 6,5 часа. Впрочем, анализ ассоциируется с ложноположительными результатами. В настоящее время в клинических условиях используют несколько других методов быстрого оценивания для раннего выявления патогена и анализа противомикробной чувствительности. Такие исследования могут иметь большое значение для индивидуализированного лечения пациентов с предполагаемым сепсисом в ближайшем будущем.

Биомаркеры для определения нарушения функции органов

Кроме диагностики и мониторинга сепсиса, биомаркеры также полезны для диагностики и мониторинга специфических воздействий сепсиса на органы. У детей с подозрением на сепсис следует провести следующие лабораторные исследования:

• Газы крови: хотя у детей редко берут образцы на газы артериальной крови в отделении скорой и неотложной медицинской помощи, из исследования газов капиллярной или венозной крови часто можно получить клинически полезную информацию. Гиперкапния или гипоксемия свидетельствуют о нарушении функции дыхания. Пульсоксиметрия необходима, поскольку потребность в высоком содержании кислорода во вдыхаемом воздухе свидетельствует о дыхательной недостаточности, связанной с сепсисом.
• Лактат сыворотки крови: повышенный уровень лактата сыворотки является доказательством снижения доставки кислорода и часто повышается в случаях тяжелого сепсиса или септического шока.
• Электролиты сыворотки крови: часто нарушены.
• Креатинин сыворотки крови: повышенный уровень сывороточного креатинина свидетельствует об остром поражении почек.
• Печеночные пробы: повышенный уровень билирубина и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы указывает на печеночную дисфункцию.
• Коагулограмма: в отношении сепсиса и тромбоцитопении МНО >2, повышенное активированное частичное тромбопластиновое время, сниженный уровень фибриногена, а также повышенный D-димер свидетельствуют о диссеминированном внутрисосудистом свертывании.
• ОАК: тромбоцитопения (и повышенное МНО) при сепсисе свидетельствуют о диссеминированном внутрисосудистом свертывании. Аномальное количество лейкоцитов для данного возраста (высокое или низкое) является одним из диагностических критериев ССВО.
• Глюкоза сыворотки: гипергликемия часто встречается как составляющая реакции на стресс при сепсисе. Впрочем, гипогликемию нередко отмечают у детей раннего возраста по причине сниженного потребления жидкости.

Биологические маркеры воспаления

Возрастает интерес к использованию биомаркеров для диагностики и мониторинга сепсиса и септического шока. Ключевой вопрос (в частности, в отделении интенсивной терапии) – это проблема различения сепсиса и синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) (или дисфункции органов) без инфекции, когда клинические признаки могут быть не очень полезными.

Два биомаркера, которые чаще всего используют для этой цели, – это С-реактивный белок и сывороточный прокальцитонин. Сывороточный прокальцитонин имеет наибольший потенциал в этой области, поскольку демонстрирует более высокую точность в диагностике сепсиса, по сравнению с С-реактивным белком, у новорожденных и детей старшего возраста. Также были получены подтверждения того, что динамику уровня прокальцитонина можно использовать для уменьшения длительности антибиотикотерапии и госпитализации.

Другие биомаркеры (например, CD64, интерлейкин [IL]-6, IL-8, IL-18, массспектрометрия, специфическая экспрессия мРНК) считаются новыми и пока не нашли широкого применения или подтверждения, хотя на них возлагаются большие ожидания в будущем.

Визуализационные методы

Конкретные исследования с визуализацией показаны в зависимости от клинической картины, но младенцам и маленьким детям с респираторным дистресс-синдромом при подозрении на сепсис следует выполнить рентгенографию органов грудной клетки, чтобы оценить изменения в легких (например, инфильтрат доли легкого при бронхопневмонии).

Дифференциальная диагностика

Лечение

Ведение сепсиса у детей, прежде всего, требует быстрого распознавания заболевания. Обзоры случаев детской смертности указывают на то, что медицинские работники часто неспособны распознать тяжелый сепсис и септический шок, что ведет к дальнейшим задержкам или неадекватному лечению при первом поступлении в учреждения здравоохранения. Таким образом, обучение родителей и местных работников здравоохранения распознаванию первых признаков сепсиса имеет колоссальное значение.

Ключевым фактором лечения детей с сепсисом и септическим шоком является стандартный подход ABC (дыхательные пути, дыхание, кровообращение) с особым акцентом на раннем введении антибиотиков и инфузионной терапии.

Шестерка детского сепсиса (Paediatric Sepsis Six)

В некоторых исследованиях была показана важность следования протоколам и комплексам лечебных мероприятий при сепсисе у детей, особенно если они разработаны и реализованы с пониманием руководителями нюансов местной системы здравоохранения. Разработка Paediatric Sepsis Six является примером комплекса больничных мероприятий, направленных на содействие быстрому лечению сепсиса с использованием шести элементов лечения в случаях, когда необходимы неотложные меры.

Принятие следующих 6 мер необходимо начать в течение часа после появления подозрения на сепсис:

• Следует назначить поддерживающую кислородную терапию.
• Следует установить внутривенный или внутрикостный (в/к) доступ в течение 5 минут после выявления и получить образец крови для проведения исследований, включая бактериологическое исследование крови, уровень глюкозы в крови (низкий уровень глюкозы в крови следует лечить) и газы артериальной, капиллярной или венозной крови. В начальное исследование также входит ОАК, лактат сыворотки и СРБ.
• Следует назначить антибиотики широкого спектра действия внутривенно или в/к в соответствии с местными правилами.
• Следует назначить инфузионную терапию. Ее цель состоит в том, чтобы восстановить нормальный объем циркулирующей крови и физиологические параметры. Изотонический раствор (20 мл/кг) следует вводить струйно в течение 5 минут и при необходимости повторить процедуру. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать перегрузки жидкостью, для этого следует регулярно осматривать пациента (например, на предмет крепитации в легких и гепатомегалии).
• На раннем этапе необходимо привлечь старших врачей или специалистов и проконсультироваться с ними.
• Если нормальные физиологические параметры не восстанавливаются после введения ≥40 мл/кг жидкости, то на раннем этапе следует назначить вазоактивную инотропную поддержку. Важно отметить, что адреналин (эпинефрин) или дофамин можно вводить через периферический внутривенный или в/к доступ.

Дыхательные пути и респираторная поддержка

Дыхательные пути и дыхание необходимо поддерживать согласно передовым алгоритмам жизнеобеспечения и реанимации в педиатрии. Необходимо постоянно поддерживать проходимость дыхательных путей пациента; не всем пациентам с сепсисом или септическим шоком требуется интубация и искусственная вентиляция легких. Интубация рекомендована, если необходима респираторная поддержка или у пациента пониженный уровень сознания. Искусственная вентиляция снижает нагрузку на сердце у больных с сердечно-сосудистыми нарушениями за счет снижения дыхательных усилий и изза положительного влияния на функцию левого желудочка. Врачи должны быть готовы к сердечно-сосудистому коллапсу и/или остановке сердца в ходе индукции анестезии для интубации. Во время вводного наркоза следует рассмотреть возможность сопутствующей регидратации и применения инотропных средств. Рекомендованы анестетики с относительно стабильным сердечно-сосудистым профилем (например, кетамин с атропином). Этомидат в настоящее время не рекомендовано применять для анестезии у детей с септическим шоком из-за опасений по поводу угнетения надпочечников.

Необходимо обеспечить кислородную терапию, сначала в высокой концентрации, при сердечно-сосудистой нестабильности или шоке. Кислород лучше подавать с помощью маски с мешком-резервуаром или саморасправляющимся мешком у новорожденных. Кислород должен титроваться согласно данным пульсоксиметрии, медицинские работники должны ориентироваться на сатурацию кислородом >94% после гемодинамической стабилизации пациента. Следует соблюдать осторожность с недоношенными новорожденными и детьми с подозрением на врожденный порок сердца.

Начальная инфузионная терапия

Значительная потеря жидкости из внутрисосудистого пространства при сепсисе происходит из-за утечки из капилляров и может сохраняться в течение нескольких дней. Регидратация направлена на восстановление у пациента нормального сердечного ритма, кровяного давления и времени наполнения капилляров.

Выбор инфузионных растворов является предметом дискуссий, но это не так важно, при условии что раствор является физиологическим. Такие кристаллоиды, как хлорид натрия (0,9%) или сбалансированные растворы солей (например, Plasma-Lyte®, раствор Хартмана или раствор лактата Рингера) обычно используются и являются целесообразными, можно использовать альбумин (от 4% до 5%). Могут существовать определенные теоретические преимущества использования коллоидов для реанимации у детей с сепсисом; однако коллоиды не рекомендуют во взрослой реанимации, и в настоящее время недостаточно данных, чтобы сформулировать рекомендации за или против коллоидов у детей.[Вазоактивную инотропную поддержку следует назначить в начале рефрактерного к инфузионной терапии шока.

Жидкость следует вводить в форме быстрого болюса со скоростью 20 мл/кг и при необходимости повторять процедуру. Жидкость не следует вводить при наличии признаков гиперволемии (увеличения частоты дыхания, легочной крепитации, гепатомегалии, ритма галопа). Клиническое оценивание в целях поиска признаков ответа на инфузионную терапию и перегрузки жидкостью необходимо проводить перед каждым болюсом жидкости. Вполне возможно, что ребенок с септическим шоком получит >100 мл/кг инфузионной терапии в течение первых 24 часов после поступления при неравномерном распределении жидкости. Поддержку вазоактивными инотропными препаратами также следует рассмотреть в начале рефрактерного к инфузионной терапии шока.

Требования к поддерживающей инфузионной терапии варьируют в зависимости от клинического состояния, и их нужно оценивать, учитывая потребности каждого ребенка. Следующее уравнение используется для расчета потребности в инфузионной терапии:

• (4 мл/кг на первые 10 кг) + (2 мл/кг на каждый кг до 11-20) + (1 мл/кг на каждый килограмм >20) = объем в час.

Например, для расчета почасовой инфузионной поддержки ребенка весом 23 кг:

• (4 мл х 10 кг) + (2 мл х 10 кг) + (1 мл х 3 кг) = в час
• 40 мл + 20 мл + 3 мл = 63 мл/ч.

Требования к жидкости, которые оценивают с помощью этого уравнения, часто завышены. Обычно советуют ограничить жидкость до 60–80% от расчетного объема на основе этого уравнения, ведь у детей с сепсисом часто возникает задержка воды из-за наличия синдрома недостаточности антидиуретического гормона. Напротив, неощутимые потери воды могут возрасти, если у ребенка существенное повышение температуры.

Важно пересматривать инфузионную терапию наряду с регулярным формальным пересмотром состояния гидратации, водного баланса, функции почек и уровня электролитов сыворотки крови.

Антибиотики при раннем неонатальном сепсисе

Ранний неонатальный сепсис (РНС) определяют как сепсис новорожденного, возникший в первые 72 часа жизни. Антибиотикотерапия должна перекрывать стрептококки группы В (СГБ) и грамотрицательные бациллы.

Примером соответствующей эмпирической схемы антибиотикотерапии, рекомендованной Национальным институтом здоровья и совершенства медицинской помощи Великобритании (NICE), является бензилпенициллин плюс гентамицин. Ампициллин плюс гентамицин или цефотаксим – еще один пример антибиотикотерапии.

Антибиотики при позднем неонатальном сепсисе

Поздний неонатальный сепсис (ПНС) определяют как сепсис новорожденного, наступивший после первых 72 часов жизни и до 1 месяца.

Возбудители отличаются от РНС и существенно варьируют в различных заведениях. В развитых странах основной причиной является коагулазонегативные стафилококки, за ними следуют СГВ и грамотрицательные бактерии.

Варианты лечения возбудителей включают:

• Коагулазонегативные стафилококки: ванкомицин
• стрептококк группы В, Escherichia coli, энтерококки: цефотаксим или пиперациллин/ тазобактам
• Грамотрицательные бактерии (например, Klebsiella): гентамицин
• Pseudomonas: цефтазидим или пиперациллин/тазобактам
• Listeria monocytogenes: ампициллин
• Анаэробные бактерии (например, некротизирующего энтероколита): метронидазол или клиндамицин

Примеры соответствующих эмпирических схем антибиотикотерапии включают ампициллин плюс гентамицин или цефотаксим, или же ванкомицин плюс гентамицин или цефотаксим. Цефтазидим или пиперациллин/тазобактам можно добавлять к эмпирическому режиму при подозрении на Pseudomonas. Метронидазол или клиндамицин можно добавлять к эмпирической схеме для охвата анаэробов/некротизирующего энтероколита.

Антибиотики для младенцев и детей младшего возраста

Эмпирические схемы лечения антибиотиками должны покрывать наиболее распространенные превалирующие микроорганизмы (например, Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria meningitides и Haemophilus influenzae). В случаях внебольничной инфекции цефалоспорины третьего поколения (например, цефотаксим, цефтриаксон) являются адекватным вариантом первой линии лечения. В случаях нозокомиальной инфекции может быть использован пенициллин расширенного спектра (например, пиперациллин/тазобактам) или карбапенем (например, меропенем). Дополнительное расширение этой схемы лечения (например, гентамицин, ципрофлоксацин или ванкомицин) можно рассматривать в зависимости от факторов каждого конкретного случая.

Меропенем обладает широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе Pseudomonas. Ципрофлоксацин и пиперацилин/ тазобактам также охватывают грамотрицательные бактерии. Ванкомицин рекомендуют для перекрытия коагулазонегативных стафилококков и/или МРЗС (метициллинрезистентного золотистого стафилококка), которые вызывают катетер-ассоциированные инфекции. Он также рекомендован пациентам с нейтропенией для лечения катетер-ассоциированного сепсиса. Тейкопланин также можно использовать при этом показании. Клиндамицин следует использовать в случаях синдромов инфекционно-токсического шока с рефрактерной гипотензией.

У пациентов с нейтропенией пиперациллин/тазобактам или меропенем считаются препаратами первой линии. Согласно рекомендациям NICE (Национальный институт здравоохранения и совершенствования качества медицинской помощи), следует использовать пиперациллин/ тазобактам в качестве препарата первой линии с эскалацией до карбапенема (например, меропенема), если наблюдается клиническое ухудшение (например, шок).

Терапия инотропными препаратами и вазопрессорами

При устойчивой сердечно-сосудистой нестабильности, несмотря на регидратацию, можно рассмотреть возможность применения вазопрессоров или инотропных препаратов. Доказано, что раннее применение вазоактивных инотропов при рефрактерном к инфузионной терапии шоке улучшает результаты. В одном одноцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 120 детей с рефрактерным к инфузионной терапии септическим шоком было показано преимущество в отношении уровня выживаемости при введении адреналина (эпинефрина) внутривенно в периферичсекие вены или в/к по сравнению с дофамином (соотношение шансов 6,49, 95% ДИ от 1,1 до 37,8).

Во избежание задержки лечения можно применять вазоактивные инотропы, разведенные до необходимой концентрации (например, адреналин [эпинефрин], допамин), которые подаются через периферический в/в доступ, перед постановкой центрального катетера. Внутрикостный доступ является альтернативным в случае, если внутривенный доступ невозможен.

При холодном шоке (который определяется как низкий сердечный выброс с высоким уровнем системного сосудистого сопротивления или низкий сердечный выброс с низким системным сосудистым сопротивлением) необходимо начать следующее лечение:

• Необходимо провести струйное введение инфузионных растворов и ввести адреналин (эпинефрин) (или дофамин, если адреналин [эпинефрин] недоступен)
• Если артериальное давление остается низким, ввести норадреналин (норэпинефрин)
• Если давление нормальное, однако насыщение кислородом центральных вен (ScvO₂) попрежнему составляет <70%, следует рассмотреть возможность введения добутамина, эноксимона, левосимендана или милринона с инфузионной нагрузкой.

При теплом шоке (определяется как высокий сердечный выброс с низким системным сосудистым сопротивлением) необходимо начать следующее лечение:

• Необходимо титрование инфузионных растворов и введение норадреналина (норэпинефрина) (или дофамина, если норадреналин [норэпинефрин] недоступен)
• Если давление остается низким, следует рассмотреть возможность введения вазопрессина, терлипрессина или ангиотензина II. Если сердечный индекс снизился до менее 3,3 л/мин/м², необходимо добавить адреналин (эпинефрин), добутамин, эноксимон или левосимендан.

Необходимо тщательно контролировать сердечный выброс. Если у пациента появилась устойчивость к вазопрессору или инотропному препарату, на который изначально наблюдали ответ, необходимо провести повторное оценивание. Может потребоваться дополнительный или заменяющий вазопрессор, или инотропный препарат.

Противогрибковая и противовирусная терапия

Практика проведения противогрибковой профилактики во время приема антибиотикотерапии отличается в разных заведениях. Новорожденным могут давать нистатин перорально, чтобы предотвратить кандидоз.

Дети с очень низким весом при рождении (т.е. <1500 г) и дети с ослабленным иммунитетом любого возраста подвергаются особому риску первичных инвазивных грибковых инфекций или вторичных грибковых инфекций в результате изменения флоры колонизации поверхностей при лечении антибиотиками. Пациентам может потребоваться длительное лечение с введением флуконазола или липосомального амфотерицина В внутривенно, если есть подозрение или подтверждение инвазивной грибковой инфекции. Противогрибковая терапия должна проводиться как дополнение к эмпирическим антибиотикам, когда у детей при рождении очень низкая масса тела, и для пациентов с иммунодефицитом с подозрением на сепсис.

Перекрытие вируса простого герпеса (например, ацикловиром) следует рассмотреть при тяжелом сепсисе или при наличии показаний по данным анамнеза пациента или по данным диагностических анализов. Инфекция вируса простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) может передаваться при рождении от матери с активной инфекцией. Врожденная ВПГ-1 инфекция может быть тяжелой и разрушительной, таким образом пациентам с ранним неонатальным сепсисом (РНС) лечение необходимо начать до получения результатов анализов.

Кортикостероиды

Данные о применении кортикостероидов в случаях тяжелого сепсиса и септического шока часто противоречивы. Руководства Surviving Sepsis Campaign не рекомендуют рутинное применение гидрокортизона у взрослых с тяжелым сепсисом, однако рекомендуют его при рефрактерном к инфузионной терапии и резистентном к инотропным препаратам септическом шоке. В отношении детей есть ограниченные показания на предмет применения гидрокортизона в случаях рефрактерного к инфузионной терапии и резистентного к инотропным препаратам септического шока при подозрении либо подтверждении абсолютной надпочечниковой недостаточности.

Особые соображения: септический шок у новорожденных

Септический шок трудно отличить от других форм шока у недоношенных или доношенных новорожденных. Любому новорожденному, у которого есть признаки кардиогенного шока (например, низкая перфузия, цианоз, шум в сердце, гепатомегалия, разница давления и пульса между верхними и нижними конечностями), следует начать инфузию простагландина (то есть, алпростадила) под руководством специалиста, пока не будет исключена дуктус-зависимая патология сердца. Алпростадил выше определенной дозы может вызвать апноэ. Динопростон используют в некоторых странах для поддержания проходимости артериального протока.

У новорожденных пупочный венозный и артериальный доступ может быть более хорошим вариантом, чем центральный венозный и артериальный периферический доступ. Вазоактивные инотропные препараты, которые можно использовать у этих пациентов, включают допамин, добутамин, адреналин (эпинефрин) и норадреналин (норэпинефрин).