Инфекционный энцефалит: симптомы, диагностика, лечение

• Вирусы герпеса: ВПГ-1, ВПГ-2, ВЗВ, ЦМВ, ВЭБ, вирус герпеса человека (ВГЧ)-6, вирус герпеса В
• Picornaviridae/энтеровирусы: энтеровирус-71, коксакивирус, полиовирус
• Пареховирус
• Флавивирусы: вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита, вирус клещевого энцефалита, вирус энцефалита долины Мюррей, вирус энцефалита Сент-Льюис, вирус Повассан, вирус денге
• Буньявирусы: вирус ля Кросса, вирус каньона Джеймстаун, вирус Тоскана
• Тогавирусы: вирус Чикунгунья, вирус венесуэльского конского энцефалита, вирус западного конского энцефалита, вирус восточного конского энцефалита
• Парамиксовирусы: вирус Нипах, вирус Хендра
• Прочие: вирус снежного зайца, вирус лимфоцитарного хориоменингита (ВЛХМ), вирус эпидемического паротита, ВИЧ, вирус бешенства, вирус кори, аденовирус, вирус гриппа, вирус парагриппа, вирус гепатита С, ротавирус, парвовирус В19, ВК вирус (полиомавирус человека 1), вирус Джона Каннингема (паповавирус человека), цикловирусы.

Бактериальные инфекции:

• Neisseria meningitides
• Туберкулез
• Сифилис
• Listeria
• Bartonella (болезнь кошачьих царапин)
• Borrelia burgdorferi (болезнь Лайма)
• Риккетсиоз и эрлихиоз (пятнистая лихорадка Скалистых гор, Ehrlichia, Coxiella burnetii)
• Микоплазма
• Тиф
• Бруцеллез
• Лептоспироз
• Tropheryma whipplei (Болезнь Уиппла)
• Actinomyces
• Streptococcus agalactiae
• Klebsiella
• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus
• Streptococcus viridans
• Бета-гемолитические стрептококки группы С
• Treponema pallidum.

Грибковые инфекции:

• Криптококкоз
• Возбудители рода Coccidioides
• Бластомикоз
• Candida
• Nocardia.

Паразитарные инфекции:

• Серологическое исследование и/или ПЦР Toxoplasma gondii
• Цистециркоз
• Амебиаз
• Naegleria
• Амебный
• Plasmodium falciparum
• Balamuthia mandrillaris
• Baylisascaris procyonis
• Echinococcus granulosis
• Человеческий африканский трипаносомоз
• Шистосомоз.

Параинфекционные

• Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)
• Острый геморрагический лейкоэнцефалит
• Энцефалит Бикерстаффа
• Энцефалит Расмуссена

Патофизиология

Энцефалит — это воспалительный процесс в паренхиме головного мозга. Он связан с клиническими признаками дисфункции головного мозга, вызванными инфекционными (как правило, вирусными) или не инфекционными (как правило, аутоиммунными) процессами. Схема поражения головного мозга зависит от специфического патогена, иммунологического статуса пациента и многочисленных факторов окружающей среды. В случае вирусного энцефалита, вирус сначала проникает и реплицируется в мозге или в периферической ткани, например, в ЖКТ, коже, урогенитальной системе или дыхательных путях. Дальнейшая генерализация возбудителя в ЦНС происходит гематогенным путем (энтеровирусы, арбовирусы, ВПГ, ВИЧ, паротит) или ретроградным аксональным транспортом, как это происходит с вирусом герпеса, бешенства или различными прионными почесуха-изоформными белками.

Появление инфекции и воспаление паренхимы головного мозга зависит от взаимодействия между нейротропными свойствами вируса и иммунной реакцией хозяина, опосредованной гуморальными антителами, цитотоксическими Т-клетками, цитокинами и наследственным иммунитетом каждого подтипа нейронов). В этих случаях, неврологическое поражение происходит одновременно с проявлениями продуктивной вирусной инфекции. Аутоиммунные процессы играют роль при остром диссеминированном энцефаломиелите (ОДЭМ) и паранеопластических синдромах, в частности через антитела к элементам ткани головного мозга (например, миелина). Недавно обнаруженные антитела к мембранным рецепторам/каналам указывают на новый иммуно-опосредованный патофизиологический механизм, который может подвергаться иммуносупрессивной терапии.

Классификация

Диагностические критерии энцефалита и энцефалопатии возможной инфекционной или аутоиммунной этиологии.

• Большие критерии (необходимые):
  • Пациент с проявлениями нарушения психического состояния (определенного как пониженный уровень сознания, летаргия или изменения личности), которые продолжаются ≥24 часов и без выявленной альтернативной причины такого состояния.
• Малые критерии (для возможного энцефалита необходимо 2; для возможного или подтвержденного — ≥3):
  • Зафиксирована лихорадка ≥38 °C в течение 72 часов до или после поступления
  • Генерализованные или фокальные судороги, которые полностью не объясняются фоновой эпилепсией
  • Новое появление очаговых неврологических признаков
  • Количество лейкоцитов в СМЖ ≥5/мм^3
  • Нарушение паренхимы головного мозга при нейровизуализации, указывающее на энцефалит, который был известен из предыдущих исследований, или же проявляется острым началом.
  • Нарушения на электроэнцефалографии, которые соответствуют энцефалиту и не связаны с какой-либо другой причиной.

Подтверждение диагноза энцефалит требует одно из следующего:

• Патогистологическое подтверждение воспаления ткани мозга, которое отвечает энцефалиту
• Определены патогистологические, микробиологические или серологические доказательства острой инфекции микроорганизмом, который тесно связан с энцефалитом, из соответствующих клинических образцов.
• Лабораторные доказательства аутоиммунных состояний, которые тесно связаны с энцефалитом.

Диагностика

Энцефалит — это неотложное медицинское состояние. Острое или подострое начало заболевания с лихорадкой, нарушение психического состояния, очаговые неврологические нарушения и судороги позволяют заподозрить такое заболевание. Основное дифференцирование проводится с энцефалопатией на фоне метаболических или токсических нарушений. После диагностирования первичного заболевания центральной нервной системы, диагностический подход направлен на определение лечения (то есть поиск надлежащих противовирусных или антибактериальных препаратов, или иммунотерапии).

Клиническая оценка

Анамнез может выявить дифференциальные факторы. Возраст (экстремальность возраста), хронизация заболевания и иммунный статус (ВИЧ-инфекция, трансплантация органов, прием иммунодепрессивных препаратов) — важно взять эти аспекты во внимание. Время года (лето), географическое положение, недавняя или давняя поездка за границу, нетипичные контакты (включая профессиональные, с переносчиками, животными, больными лицами) составляют собой дополнительные аспекты анамнеза. Дальнейшими важными анамнестическими указаниями служат данные о недавнем вирусном заболевании или вакцинации, анамнез аутоиммунных расстройств или злокачественных новообразований.

Некоторые признаки, выявляемые при общем осмотре, в частности сыпь на коже, паротит или поражения верхних дыхательных путей, могут наталкивать на специфический этиологический фактор. Характерно нарушение сознания — от незначительных отклонений на уровне возбуждения и поведенческих изменений вплоть до комы. Часто выявляются очаговые неврологические симптомы, включающие гемипарез, атаксию, пирамидальные признаки (высокие сухожильные рефлексы, разгибательные подошвенные симптомы), дефицит черепно-мозговых нервов, непроизвольные движения (миоклонус и тремор) и судороги.

Энцефалит вызывается гетерогенными группами патогенов, однако проявлениями его являются достаточно одинаковые неврологические дисфункции. Может наблюдаться нарушение психического состояния от легкой степени летаргии до глубокой комы. Нередки когнитивноповеденческие нарушения (например, нарушения личности, абстрагирование, невозможность принимать решения, акинетический мутизм, эксцентричное поведение, проблемы с памятью и амнестическое состояние). Встречаются все виды судорог; чаще всего наблюдаются комплексные парциальные судороги. Также проявляется очаговая неврологическая симптоматика (например, афазия, нарушение зрения, дефицит черепно-мозговых нервов, латеральная моторная слабость, атаксия, тремор, миоклонус, параплегии и генерализованная слабость). Признаки менингоэнцефалита (например, головная боль, фотофобия, ригидность мышц шеи) проявляются у пациентов с воспалением менингеальных оболочек. Симптомы и признаки системного заболевания, такие как лихорадка, симптомы поражения верхних дыхательных путей или ЖКТ, могут предшествовать или встречаться параллельно с другими проявлениями. Другие, менее характерные признаки и симптомы включают вегетативные и гипоталамические нарушения, перикардит/миокардит, артрит, ретинит и острый вялый паралич в зависимости от этиологического патогена.

Исследования, которые необходимы всем пациентам

Основным вопросом всегда встает показания к люмбальной пункции (ЛП). ЛП показана всегда, за исключением противопоказаний (синдром объемного образования, который может привести к вклинению, коагулопатии или открытому повреждению кожи в области проведения пункции). Она однозначно показана, если имеются 2 из 4 симптомов: лихорадка, головная боль, нарушение психического состояния неизвестной этиологии, менингизм.

Рутинные исследования у всех пациентов должны включать:

• СМЖ:
  • Давление СМЖ в момент пункции
  • Количество клеток
  • Белок
  • Глюкоза:
  • Окраска по Граму
  • Бактериальный посев на культуры
  • ПЦР на ВПГ-1/2
  • ПЦР на энтеровирус
  • Хранить для дальнейших исследований.
• Сыворотка:
  • Развернутый анализ крови
  • Электролиты сыворотки / функциональные печеночные пробы
  • Культура крови
  • Хранить для дальнейших исследований.
• Визуализация:
  • Рентгенография органов грудной клетки
  • Нейровизуализация (МРТ — исследование выбора).
• ЭЭГ (всем пациентам с постоянным нарушением психического состояния или судорогами).

Дальнейшие исследования, которые необходимы специфическим группам пациентов

Взрослые

• СМЖ
  • ПЦР на ВВЗ, IgG / IgM к ВВЗ
  • Выявление криптококкозного антигена и/или окрашивание тушью
  • Олигоклональные фракции и индекс IgG
  • Реакция Вассермана, FTA-ABS (анализы на сифилис).
• Сыворотка
  • Серологический анализ на ВИЧ (рассмотрите выявление РНК)
  • Нетрепонемные анализы (РО, RPR, ICE сифилисный рекомбинантный антигенный анализ) вместе с трепонемными анализами в случае положительных / сомнительных результатов (FTA-ABS, ферментный иммунологический анализ [EIA] или анализ микрогемагглютинации [MHA-TP]).

Дети

• Сыворотка
  • Серологическое исследование на ВЭБ (вирусный капсидный антиген [VCA], IgG и IgM и IgG к ядерному антигену вируса Эпштейна-Барра [EBNA]).
  • IgM и IgG к Mycoplasma pneumoniae
• Аспират из носоглотки / дыхательных путей
  • ПЦР на вирус гриппа / аденовирус

Пациенты с угнетенным иммунитетом

• СМЖ
  • ПЦР на ЦМВ
  • ПЦР на вирус герпеса человека (ВГЧ) -6/7
  • ПЦР на ВИЧ
  • ПЦР на вирус JC
• Серологическое исследование и/или ПЦР для выявления Toxoplasma gondii
• Исследование на Mycobacterium tuberculosis
• Анализы на грибки
• Анализ на вирус Западного Нила

Другие возможные исследования

• Вирус-специфические IgM / IgM антитела в СМЖ и ПЦР сыворотки (если подозревается вирусная этиология).
• Секвенирование гена 16S рибосомальной РНК (рРНК) на бактерии, кислотоустойчивые бациллы, грибки.
• Анализ на паранеопластические антитела к потенциал-зависимым калиевым каналам и NMDA-рецепторам в сыворотке и достоверно в СМЖ.
• Бактериологическое исследование кала (чаще проводится у детей, когда симптомы со стороны ЖКТ предшествуют энцефалиту, или при подозрении на энтеровирус).
• ПЦР мокроты (у детей, для выявления Mycoplasma pneumoniae и энтеровируса).
• Вирусологическое исследование мочи (рутинно не проводится; может обнаружить полиовирус, ВВЗ, вирус эпидемического паротита и кори).
• Анализы на арбовирусы: в случае подозрения на арбовирусную инфекцию
• Биопсия головного мозга (хотя это наиболее специфический диагностический анализ, рутинно биопсия мозга не проводится из-за ее инвазивности, отсутствия широкой доступности, и из-за того, что методики амплификации ДНК для определения вирусной этиологии сегодня повсеместно доступны); биопсия мозга может быть значимой, когда диагноз сомнительный и прогноз остается неблагоприятным. Биопсия головного мозга может указать на этиологию процесса, несмотря на важность для диагностики и лечения.
• КТ и ПЭТ-КТ всего тела (проводится в случае подозрения на злокачественный процесс).

Дополнительные анализы

• Магнитно-резонансная спектроскопия
  • Дополнительные методики визуализации предоставляют информацию о метаболизме, которые могут применяться для определения пораженных участков головного мозга и для установления этиологии. Они проводятся у пациентов с клиническим диагнозом энцефалита неустановленной этиологии или когда подозревается диагноз энцефалита, но его невозможно дифференцировать от опухолей головного мозга (например, с помощью анализов первой линии).
• Следующее поколение исследований секвенирования СМЖ
  • Наиболее увлекательными недавними разработками является применение персонализированного генома для диагностики инфекционного возбудителя. Технология сейчас доступна для обнаружения микроорганизмов по непредубежденному принципу, в противовес прямой амплификации ПЦР на выбранное число целей. Изолируется ДНК микроорганизмов и амплифицируется ген S16 рибосомальной РНК универсальными праймерами и секвенируется. Затем последовательность сравнивается с более 100 000 общедоступных последовательностей для идентификации микроорганизма. Более того, с удешевлением генетического секвенирования, его следующее поколение беспристрастного анализа даст мощный инструмент для потенциальной идентификации новых и/или потенциально курабельных инфекционных агентов.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Энцефалит — это неотложное состояние; таким образом, лечение состоит из базовых реанимационных мероприятий, включающих обеспечение проходимости дыхательных путей, поддержание дыхания и кровообращения, а также эмпирической антивирусной терапии в случаях подозрения на вирусный энцефалит с параллельным диагностическим поиском.

Во всех случаях с подозрением на энцефалит, необходимо провести госпитализацию и полное обследование пациентов. Лечение некоторых пациентов со слабо выраженными симптомами и признаками может происходить в обычном отделении сестринского ухода с возможностью перевода в ОРИТ, при необходимости. Всех пациентов, особенно с осложнениями (например, существенное нарушение баланса электролитов, инсульт, повышенное внутричерепное давление [ВЧД], отек головного мозга, кома, судорожная активность или эпилептическое состояние), следует лечить в ОРИТ, желательно в нейрореанимационном отделении.

При всех формах энцефалита необходима немедленная изоляция для установления этиологии процесса; пациенты с энцефалитом с воздушно-капельным или контактным путем передачи иммунокомпетентным лицам (ВПГ, ВВЗ, паротит, краснуха, энтеровирусы, инфекции верхних дыхательных путей) требуют изоляции согласно местных нормативных документов. Случаи с менее характерными инфекционными агентами должны рассматриваться в тесном сотрудничестве реаниматологов и инфекционистов.

Поскольку этиология часто неизвестна, для большинства случаев специфических мер не применяется. Однако в случаях точного диагноза лечение направлено на конкретный возбудитель (например, противовирусные препараты при вирусном энцефалите; надлежащая этиотропная терапия при бактериальной, грибковой или паразитарной инфекции).

Даже в случае точно установленного диагноза лечение может состоять только из поддерживающей терапии.

Поддерживающие мероприятия

Поддерживающее лечение — это краеугольный камень лечения в большинстве случаев. Это может включать эндотрахеальную интубацию и искусственную вентиляцию легких, поддержку кровообращения и поддержание уровня электролитов, профилактику и лечение вторичных бактериальных инфекций, профилактику тромбоза глубоких вен и желудочно-кишечных расстройств (язв). Во всех случаях ВИЧ-ассоциированного энцефалита (как вследствие самого ВИЧ, так и через оппортунистических инфекций) следует продолжать назначение антиретровирусной терапии.

У пациентов с повышенным ВЧД следует рассмотреть проведение лечения кортикостероидами и маннитолом. К первоначальным мероприятиям относятся: обеспечение высокого положения головы на кровати до 30°-45°, во избежание компрессии яремных вен и обеспечение гипервентиляции для достижения уровня PaCO2 примерно 30. В дальнейшем, гиперосмолярная терапия, путем однократной дозы маннитола или гипертонического раствора, может быть применена для снижения ВЧД. Поддержка церебрального перфузионного давления ≥60 мм рт.ст. у детей с повышенным ВЧД с помощью болюсов физиологического раствора NaCl и вазоактивных препаратов (допамина), может давать лучшие клинические результаты, чем поддержка ВЧД <20 мм рт.ст. с помощью осмотерапии с обеспечением при этом нормального АД, снижая при этом уровень смертности и заболеваемости.

Противовирусная терапия

Всем пациентам с подозрением на не госпитальный вирусный энцефалит назначается эмпирическая противовирусная терапия ацикловиром до момента установления точной этиологии. Поскольку большинство случаев спорадического вирусного энцефалита являются вторичными на фоне ВПГ, это является хорошей клинической практикой, которая подтверждена рандомизированными контролируемыми исследованиями (с применением биопсии), и. в то же время, она улучшает выживаемость пациентов. Задержка в назначении лечения более чем на 48 часов после госпитализации приводит к ухудшению результатов лечения, как у детей, так и у взрослых. У пациентов с ослабленным иммунитетом в первую очередь рассматривают ЦМВ-энцефалит. При таком подозрении назначают ганцикловир и фоскарнет вместе с ацикловиром до результатов анализа ПЦР на ВПГ. Ацикловир можно отменить после исключения ВПГ-природы энцефалита. В некоторых случаях данные МРТ и клинические признаки строго указывают на диагноз ЦМВ-энцефалита, поэтому ацикловир может не понадобиться.

Специфические вирусы и препараты, которые применяются от них:

• ВПГ-1 и ВПГ-2: ацикловир.
• Вирус варицелла-зостер (ВВЗ): ацикловир или ганцикловир.
• ЦМВ: ганцикловир плюс фоскарнет.
• ВЭБ: препаратом первой линии при подозрении на вирусный энцефалит является ацикловир, но при установлении диагноза ВЭБ-энцефалита возможной альтернативой является цидофовир.
• Герпес В вирус: ганцикловир или ацикловир (отдается предпочтение внутривенном пути введения перед пероральным). Для постконтактной профилактики предпочтение на стороне валацикловира.
• Вирус человеческого герпеса-6: ганцикловир или фоскарнет следует применять у пациентов с ослабленным иммунитетом. Хотя эти препараты также можно назначать иммунокомпетентным пациентам, однако нет качественных данных об их эффективности.

Кортикостероиды

Применение высоких доз кортикостероидов вызывает дискуссии. Согласно точке зрения экспертов, они, вероятно, имеют значительную терапевтическую роль в определенных случаях и в лечении некоторых осложнений энцефалита. Продолжительность кортикостероидной терапии должна быть короткой (от 3 до 5 дней) для минимизации побочных эффектов (например, кровотечений из ЖКТ, склонность к вторичным бактериальным инфекциям, нейропсихиатрические расстройства). Кортикостероиды не следует назначать до консультации со специалистами.

• VZV энцефалит: церебральный васкулит может иногда усложнять первичную или реактивированную ВВЗ-инфекцию. Эксперты рекомендуют высокодозовую кратковременную кортикостероидною терапию метилпреднизолоном.
• ВЭБ-энцефалит: некоторыми экспертами рекомендуется комбинированное лечение кортикостероидами и противовирусными препаратами. Следует на индивидуальной основе оценивать общий риск-пользу при таком лечении. Некоторые неконтролируемые исследования и анекдотические сообщения показали эффективность, однако существует риск ухудшения вирусной инфекции. Рекомендуется обсудить этот вопрос со специалистами перед назначением.

Хирургические вмешательства

С целью измерения ВЧД могут устанавливаться мониторинговые приборы (катетеры или затворы). Шунтирование или хирургическая декомпрессия (путем проведения краниэктомии) показаны в некоторых случаях, когда медикаментозное лечение является не эффективным для снижения повышенного ВЧД и для предотвращения угрозы транстенториального защемление крючка гиппокампа. Следует рассмотреть возможность проведения этих процедур независимо от этиологии энцефалита. Однако большинство опубликованных данных по результатам исследований указывают на вирусный энцефалит. Хирургическая декомпрессия в некоторых случаях ВПГ-энцефалита показала улучшение результатов лечения.

Лечение невирусных этиологий энцефалита

Если клиническая картина и начальные анализы указывают на невирусный инфекционный энцефалит (бактериальный, грибковый, паразитарный), в таком случае следует назначить соответствующую антимикробную терапию.

Агрессивная иммунотерапия с применением кортикостероидов, иммуноглобулинов или плазмаферез назначают в случае, если исследования СМЖ четко не показывают инфекционную этиологию, или проявления заболевания являются классическими для аутоиммунного энцефалита. Случаи с постоянными нарушениями психического сознания следует лечить ритуксимабом и/или циклофосфамидом. В каждом случае необходимо искать баланс между решением бороться с инфекцией или подавлять иммунную систему. Даже в случае точно установленного диагноза лечение может состоять только из поддерживающей терапии.

Инфекции, передающиеся кровью, редко могут передаваться через иммуноглобулины. Пациенты с дефицитом IgA находятся в группе риска в отношении аллергических реакций (это стало меньшей проблемой, поскольку современные технологии позволяют готовить практически очищенный от IgA иммуноглобулин). Плазмаферез проводится с помощью постановки катетера с двойным отверстием в центральную вену и замены плазмы в аппарате (плазма пациента фильтруется и заменяется донорской). Это проводится в условиях консультации с гематологом. Обычно проводят от 4 до 5 сеансов плазмаферез в разные дни.

Экспертами рекомендуются высокие дозы кортикостероидов пациентам с умеренными или тяжелыми формами острого диссеминированного энцефаломиелита (ОДЭМ). Опубликовано много анекдотических сообщений об эффективности кортикостероидов при таких условиях, однако эта рекомендация не основана на рандомизированных контролируемых исследованиях. В случаях, когда кортикостероиды не дали эффекта, можно назначить плазмаферез или иммуноглобулины.

Лечение паранеопластического энцефалита должно в идеале быть направлено на фоновую опухоль, однако это не всегда возможно (из-за невозможности диагностировать эту опухоль). Однако не следует откладывать лечение собственно паранеопластического синдрома, поскольку есть риск развития постоянных последствий. В таких случаях как лечение первой линии рассматривают иммунотерапию кортикостероидами в/в, иммуноглобулинами или плазмаферез; вторая линия лечение включает в себя ритуксимаб и/или циклофосфамид.

Энцефалит, ассоциированный с антителами против NMDA-рецепторов, может быть как связанным с опухолевым процессом, так и нет. Удаление яичника показано как острое лечения овариальных тератом при их присутствии, но никоим образом не поможет при их отсутствии (особенно у молодых женщин). Лечение первой линии включает в себя кортикостероиды, иммуноглобулин или плазмаферез; вторая линия — ритуксимаб и/или циклофосфамид.