Зооноз с распространением во всем мире, который представляет собой значительную проблему общественного здравоохранения. Инфекция вызвана подвижными спирохетами из рода Leptospira и сохраняется в природе при хронической почечной инфекции животных-носителей.
Этиология
Этиологическим агентом лептоспироза, как следует из названия, являются спирохеты из рода Leptospira. Для этого рода используются две основные системы классификации. Традиционная система основана на фенотипических характеристиках, классифицируя род на 2 основных вида: Leptospira interrogans и L. biflexa. Специфичность различных сероваров в серогруппах видов обеспечивается липополисахаридными (LPS) O-антигенами. Leptospira interrogans считаются патогенными с более чем 200 сероварами, тогда как выявлено 60 сероваров штаммов L. biflexa, которые считаются сапрофитами.
Вторая система классификации основана на гибридизации ДНК-ДНК, которая выявила 20 различных видов в роде Leptospira. Частые патогенные виды у людей включают L. canicola, L. hardjo, L. hebdomadis, L. autumnalis и L. weilii. По данным ВОЗ, наиболее распространенными серогруппами являются Icterohaemorrhagiae, Pomona, Sejroe, Australis, Autumnalis и Grippotyphosa.
Патофизиология
Инкубационный период обычно составляет от 7 до 14 дней, но может варьировать от 2 до 30 дней. Инфекция начинается через прямой или косвенный контакт с мочой инфицированных животных. Другие источники воздействия включают контакт с кровью или жидкостями или тканями родов инфицированных животных. Leptospira сохраняются в природе с помощью хронической почечной инфекции у домашних животных. Грызуны и мелкие млекопитающие являются наиболее распространенными хозяевами, но инфекция также может быть приобретена после контакта с крупным рогатым скотом, свиньями и другими домашними и дикими животными. Как только эти животные заразятся, они будут выделять лептоспиры с мочой в течение оставшейся части их жизни. Лептоспиры проникают через пораженную кожу, слизистые оболочки, вдыхание респираторных капель и контакт с неповрежденной кожей и конъюнктивами в заболоченной местности.
Инкубационный период обычно составляет от 7 до 14 дней, но варьирует от 2 до 30 дней. Распространение лептоспир, вероятно, является результатом моторики организма. Факторы вирулентности не были хорошо описаны; однако было установлено, что патогенные лептоспиры выделяют гемолизины, сфингомиелиназы и фосфолипазы. Дополнительные потенциальные факторы вирулентности включают производство токсинов, иммунные механизмы и поверхностные белки. Хорошо описанный основной поверхностный липопротеин представляет собой LipL32, который присутствует в патогенных штаммах.
LipL32 является мишенью иммунного ответа и участвует в развитии тубуло-интерстициального нефрита у пациентов с почечной недостаточностью. TLR2 (toll-like receptor 2) играет важную роль в распознавании лептоспирозного белка и липополисахаридов.
Болезнь проявляется в 2 этапа: острая/начальная (или септицемическая) фаза, характеризующаяся высокой лихорадкой, недомоганием, головной болью, миалгией и болью в животе, через 5-7 дней спустя — вторая иммунная фаза, связанная с образованием антител и выведением организма с мочей. Во время иммунной фазы пациенты страдают от серьезных системных проявлений, таких как почечная недостаточность, печеночная недостаточность и легочные кровоизлияния, которые могут быть фатальными.
Диагностика
Диагноз требует высокого индекса подозрительности на основе клинических проявлений, связанных с эпидемиологическим воздействием. Лептоспироз представляет широкий спектр клинических проявлений. Диагноз может быть подтвержден выделением организма из крови или цереброспинальной жидкости (ликвор), серологией, гистопатологией со специальным окрашиванием и ПЦР.
Анамнез
Значительные факторы риска для приобретения лептоспироза включают прямой или косвенный контакт с мочой зараженных животных, профессиональный контакт, водные виды спорта, мероприятия на открытом воздухе или стихийные бедствия.
Обзор факторов риска имеет первостепенное значение для выявления потенциальных приобретений организма. Необходимо тщательно пересматривать анамнез пациента в отношении воздействия животных или загрязненных вод. Лептоспиры проникают через пораженную кожу, слизистые оболочки, вдыхание респираторных капель и контакт с неповрежденной кожей и конъюнктивами в заболоченной местности. Пациенты обычно поступают с анамнезом контакта с животными, их мочой или загрязненной водой. Контакт может быть вторичным по отношению к профессиональному воздействию, недавнему наводнению или участию в водных видах спорта. Необходимо определить временную шкалу между воздействием и развитием симптомов.
Инкубационный период обычно составляет от 7 до 14 дней, но может варьироваться от 2 до 30 дней.
Клиническая картина
Приблизительно 90% пациентов, подвергшихся воздействию, будут иметь самоограничивающееся субклиническое заболевание с выздоровлением с гладким течением.
Оставшиеся могут поступать с тяжелой болезнью, связанной с полиорганной недостаточностью, которая может привести к смерти. Существует 2 фазы заболевания: острая/начальная фаза длилась через 5-7 дней после иммунной фазы.
Острая или начальная (или септицемическая) фаза:
- Клинические проявления заболевания имеют острое начало. Представление симптомов во время острой/начальной фазы включает в себя высокую лихорадку, озноб или судороги, головную боль, миалгию (часто локализованную у икрах), боль в животе, диарею, тошноту и рвоту, астению, анорексию, светобоязнь, конъюнктивные кровоподтеки и негнойную макулопапулезную сыпь, которые длятся 1 или 2 дня (редко).
Иммунная фаза:
- Через 5-7 дней лихорадка проходит и у пациента развиваются симптомы, связанные с иммунной фазой. Симптомы во время этой фазы включают сильную боль в глазах, головную боль, светобоязнь, легочные симптомы (кашель, одышка, боль в груди, кровохарканье), учащенное сердцебиение, конъюнктивные кровоподтеки, мышечную чувствительность, изменения психического статуса (делирий, кома) и очаговый неврологический дефицит.
Тяжелая болезнь связана с иммунной фазой и может проявляться почечной или печеночной недостаточностью и/или легочными кровоизлияниями. Может также развиться миокардит с аритмией. Другие презентации на этом этапе включают асептический менингит и панкреатит. У пациентов с иммуносупрессивным статусом могут проявляться сердечно-сосудистые осложнения, например полная блокада сердца. Это очень редкое проявление.
У беременных лептоспироз может приводить к тяжелой заболеваемости и смертности плода и матери. Симптомы могут имитировать другие вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции; острый жировой гепатоз; вызванная беременностью гипертония; и синдром HELLP. Следовательно, лептоспироз во время беременности часто неправильно диагностируется и недооценивается.
Физикальное обследование
Физикальное обследование чрезвычайно важно для того, чтобы распознать специфические проявления болезни, которые проявляются патогномоничными двумя фазами. Выводы по физикальному осмотру различны у пациентов; они будут развиваться в зависимости от фазы и последующей тяжести заболевания. Общие результаты обследования во время острой / начальной фазы включают высокую лихорадку до 40 ° C (40 ° C), судороги, гипотонию, тахикардию, лимфаденопатию, боль в мышцах, локализованную у икрах (патогномоничность) и, возможно, в параспинальных мышцах, и редко макулопапулезную сыпь.
Абдоминальный осмотр может выявить гепатоспленомегалию и абдоминальную боль, осмотр глаз — фотофобия, желтушность и двустороннее конъюнктивальное кровоизлияние (патогномоничное) могут проявляться как в острой/начальной, так и в иммунной фазах заболевания.
Иммунная фаза может выявить признаки консолидации, вторичные к легочному кровотечению, а также хрипы и свист, связанные с отеком легких при респираторном обследовании. Осмотр сердца может выявить аритмии, такие как фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, блокады сердца и преждевременные сокращения желудочков, в то время как неврологическое обследование выявляет ригидность затылочных мышц, делирий, слабость и паралич.
Исследования во время острой/начальной фазы
Обычные лабораторные исследования на начальном этапе включают следующее:
- ОАК с формулой: лейкоцитоз и тромбоцитопения при отсутствии диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)
- Анализ мочи: мягкая протеинурия; пиурия; гематурия; гиалиновые или гранулированные цилиндры
- Микроскопия: спирохеты могут быть визуализированы с помощью микроскопии образцов мочи и крови в темном поле
- Культуры: Leptospira может быть выделена из крови и СМЖ во время острой / начальной фазы в течение первой недели до 10 дней заболевания
- Серология: антитела анти-IgM против Leptospira будут положительными во время острой / начальной фазы.
Исследования во время иммунной фазы
Лабораторные данные в иммунной фазе включают следующее:
- ОАК с формулой: анемия на фоне кровотечения
- ФПП: показывают повышенные аминотрансферазы (<200 мг/дл), повышенный конъюгированный билирубин (≤1368 мкмоль/л (80 мг/дл)) и повышенную щелочную фосфатазу
- Метаболическая панель: указывает на повышенную мочевину и креатинин и гипокалиемию
- Ферменты поджелудочной железы: амилаза и липаза могут быть повышены при повреждении поджелудочной железы
- Анализ СМЖ: количество клеток ниже 500 клеток/мм3, лимфоцитарный плейоцитоз, повышенный белок и нормальная глюкоза
- Серология: повышение сравнительного титра антител между острой фазой и фазой выздоровления подтвердит диагноз
- Рентгенография ОГК: показана пациентам с клиническими признаками легочного поражения и показывает наличие небольших узловых уплотнений и пятнистые альвеолярные инфильтраты, а также узлы с воздушным пространством
- ЭКГ и мониторинг сердца: должны выполняться у всех пациентов из-за связанных с заболеванием аритмий на фоне миокардита.
- Ультразвуковое исследование брюшной полости: следует делать пациентам с абдоминальной болью и гепатомегалией или спленомегалией
- Биопсия почек: обычно проводится в иммунной фазе в связи с поражением почек.
Прямые методы подтверждения
Микроскопия в темном поле:
- Это метод освещения, используемый для усиления контраста в неокрашенных образцах. Этот тест обеспечивает прямую визуализацию спирохет из образцов крови или мочи или визуализацию агглютинации при микроскопическом анализе агглютинации (MАА). Она будет положительной во время острой / начальной фазы. Исследование темного поля имеет низкую чувствительность и специфичность.
Изоляция и посев культуры лептоспир:
- Лептоспиры могут быть выделены и культивированы из крови, спинномозговой жидкости и жидкости перитонеального диализа в течение первых 10 дней заболевания. Мочу можно культивировать после первой недели заболевания. Среда Флетчера является селективной культуральной средой для лептоспироза.
Методы окрашивания:
- Такие методы, как окрашивание серебром, окрашивание иммунопероксидазой и иммунофлуоресцентное окрашивание, могут демонстрировать наличие возбудителя инфекции в образцах тканей. Эти тесты широко не используются из-за отсутствия коммерчески доступных реагентов и низкой чувствительности. 3 метода окрашивания имеют низкую чувствительность.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР)
- Может обеспечить более своевременную диагностику во время острой фазы, если доступен. Может быть амплифицирован из сыворотки, мочи, водного секрета и других тканей; Лучшим образцом или образцом выбора является сыворотка.
Выбор методов подтверждения будет зависеть от способностей местных лабораторий, и врачи должны проконсультироваться с местными протоколами по тестированию.
Непрямые методы подтверждения
Микроскопический тест агглютинации (MТА)
- Живые антигены лептоспир реагируют с образцами сыворотки, а затем их исследуют на агглютинацию с использованием микроскопии в темном поле. MТА — сложный тест для выполнения и интерпретации. Этот метод обеспечивает отсроченное подтверждение, поскольку он включает в себя сравнение сыворотки в острой фазе и фазе выздоровления, собранных с промежутком 2 недели. Серологически подтвержденный случай лептоспироза включает четырехкратное увеличение титра MТА до 1 или более сероваров между острой фазой и фазой выздоровления. Один титр МТА 1: 800 в любой сыворотке или идентификация спирохет при микроскопии в темном поле, сопровождаемая соответствующей клинической картиной, указывает на недавнюю или текущую инфекцию. Единственный титр 1: 200 после появления симптомов является предположительным свидетельством инфекции, особенно, если это случай из не эндемичного региона.
Реакция непрямой гемагглютинации:
- Этот метод имеет низкую чувствительность к образцам острой фазы. Более высокая чувствительность достигается при исследовании образцов острой фазы и фазы выздоровления.
ИФА для обнаружения антител IgM:
- IgM-антитела можно обнаружить после пятого дня болезни. Обнаружение IgM-антител можно использовать в качестве скринингового теста для повышения диагностической способности лабораторий, особенно в развивающихся странах.
В одном из исследований было показано, что реакция агглютинации латекса и вестернблоттинг являются как высокочувствительными, так и специфичными для подтверждения лептоспироза. Полезность количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР) была оценена как помощь для обеспечения точной и быстрой диагностики у пациентов с клиническими проявлениями, указывающими на лептоспироз в эндемичных областях.
Визуализационные методы
Рентгенография ОГК может выявлять двусторонние мелкие узловые уплотнения и неоднородное альвеолярное уплотнение у пациентов с вовлечением легких во время иммунной фазы. Случаи, при которых рентгенограмма грудной клетки обнаруживает узлы, содержащие воздух, были связаны с тяжелым лептоспирозом.
Ультразвуковое исследование брюшной полости может выявлять не калькуллезный холецистит, гепатомегалию и спленомегалию.
ЭКГ и сердечный мониторинг
Можно выявить разнообразные варианты сердечных аритмий, таких как трепетание предсердий, фибрилляция предсердий, тахикардия, преждевременное сокращение желудочков и блокада сердца.
Биопсия почек и легких
Биопсия почек обычно проводится во время иммунной фазы. Рекомендуется для пациентов с почечной недостаточностью для определения типа повреждения почек. Возможность проведения биопсии почек зависит от клинического состояния пациента и имеющихся ресурсов. Она может выявить острый интерстициальный нефрит или иммунокомплексный гломерулонефрит. Лептоспира также может выявляться в почечной паренхиме. Гистологические данные в фатальных случаях включают смешанный воспалительный тубуло-интерстициальный инфильтрат из клеток лимфоцитов, плазматические клетки и полиморфноядерные лейкоциты с участками тубулярного некроза. Биопсия легких указывает на застой в легких и участки кровоизлияний, как проявление тяжелого геморрагического пневмонита в иммунной фазе.
При аутопсии гистологическое исследование ткани легких показывает повреждение капиллярного эндотелия, интерстициальное и внутриальвеолярное кровоизлияние, диффузное альвеолярное кровоизлияние и тяжелую дезорганизацию воздушного пространства.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
|
| |
|
|
|
|
|
|
Лечение
Эффективное лечение лептоспироза включает комбинацию антибактериальной терапии и агрессивной поддерживающей терапии для пациентов с повреждением органов.
Антибиотикотерапия
Общепризнанно, что антибиотикотерапия должна начинаться как можно скорее, предпочтительно в течение первых 5 дней после появления симптомов. Тем не менее, одно исследование показало, что роль антибиотиков является спорной.
Рекомендации по антибиотикам для лечения лептоспироза предоставляются в соответствии с проявлениями болезни. Предпочтительные антибиотики включают пероральный доксициклин при легком заболевании и внутривенный бензилпенициллин для лечения тяжелых случаев.
Пациентам необходимо тщательно контролировать побочные реакции, в том числе реакцию Яриша-Герксхаймера, которая может быть фатальной. Одно ретроспективное исследование 262 пациентов в Новой Каледонии показало, что реакция развивалась у 21% пациентов которых лечили.
Заболевание легкой степени
Рекомендуемые пероральные антибиотики для взрослых и детей с легким лептоспирозом включают доксициклин (не рекомендуется детям 8 лет или меньше ) или азитромицин в качестве лечения первой линии, с ампициллином или амоксициллином в качестве альтернативных препаратов первой линии. Азитромицин не уступает при сравнении с доксициклином при лечении лептоспироза. Курс лечения составляет от 7 до 10 дней (за исключением азитромицина, для которого курс лечения составляет 3 дня у взрослых и еще не установлен у детей).
От умеренной до тяжелой степени заболевания
Умеренный и тяжелый лептоспироз у взрослых и детей лечится внутривенной антибактериальной терапией. Бензилпенициллин рекомендуется в качестве первой линии лечения, цефтриаксон, цефотаксим или ампициллин в качестве альтернативных препаратов первой линии.
Цефтриаксон и цефотаксим показали эквивалентную клиническую эффективность по сравнению с бензилпенициллином при лечении тяжелого лептоспироза. Взрослых с аллергией на пенициллин и/или цефалоспорины следует лечить азитромицином (не рекомендуется в возрасте до 16 лет) или доксициклином. Детей с такой аллергией следует лечить доксициклином.
Доксициклин и другие антибиотики группы тетрациклина могут вызвать постоянное обесцвечивание зубов или гипоплазию эмали, не рекомендуется детям 8 лет или младше. Однако их использование в этой группе пациентов может рассматриваться в каждом конкретном случае при тяжелом лептоспирозе, где клиницист должен оценить преимущества и риски такого лечения. Эритромицин является альтернативой и может назначаться детям в возрасте до 8 лет. Внутривенная терапия рекомендуется в течение 7 дней.
Поддерживающая терапия
Тип и степень поддерживающих мер, требуемых пациенту с лептоспирозом сильно варьируют и оцениваются индивидуально в зависимости от вовлечения органов.
Тяжелое заболевание связано с иммунной фазой и может проявляться почечной или печеночной недостаточностью и/или легочными кровоизлияниями (синдром Вейля). Другие презентации на этом этапе включают асептический менингит и панкреатит. Смерть может быть вторичной по отношению к сердечной аритмии, сердечной недостаточности или кровоизлиянию в надпочечники, следовательно при необходимости, требуется постоянный мониторинг и поддержка сердца.
В целом, пациентов нужно контролировать на изменения, которые согласуются с истощением объема и кровотечением. Врачи должны обеспечить адекватную гидратацию, исправить коагулопатию и корректировать электролитные нарушения.
Пациентам с легочными поражениями с кровотечением или без него может потребоваться искусственная вентиляция легких. Метилпреднизолон в/в успешно применялся у пациентов с лептоспирозом легких.
Пациенты с острой почечной недостаточностью могут требовать острого диализа при тяжелом заболевании с учетом симптомов перегрузки жидкостью, ацидоза и гиперкалиемии. Решение должно быть индивидуальным. Пациенты с печеночной недостаточностью обычно нуждаются только во внутривенной антибактериальной терапии и поддерживающей терапии. Сердечный мониторинг рекомендуется для своевременного выявления аритмий, вторичных по отношению к сердечной возбудимости. Сердечные аритмии следует вести в соответствии с признанными руководствами, в частности от American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), и European Society of Cardiology (ESC).
Показания к использованию плазмообмена в литературе описаны недостаточно. Кроме того в некоторых случаях успешно использовался внутривенный иммуноглобулин (в/в IG). Внутривенные кортикостероиды успешно использовались у пациента с задержкой установления диагноза.
Пациент с высоким риском заражения
Химиопрофилактика доксициклином использовалась у военнослужащих без предварительного воздействия. Путешественники, байкеры и туристы могут рассмотреть вопрос о профилактике доксициклином из-за высокого риска лептоспироза, присутствующего в развивающихся странах. Доза доксициклина раз в неделю рекомендуется для лиц, которым грозит опасность неизбежного воздействия. Другие категории, подверженные риску заражения, включают людей, которые отправляются в районы повышенного риска после стихийных бедствий, таких как наводнения или циклоны, или в периоды высокого риска.
Самая высокая частота инфекций была зарегистрирована в тропических регионах во время сезона дождей и позднего лета в умеренных регионах. В таких странах как Китай, вакцинируют работников группы высокого риска. Обсервационное исследование показало, что пероральный пенициллин может быть эффективной химиопрофилактикой против лептоспироза, однако необходимы дальнейшие исследования.