Эрлихиоз и анаплазмоз: симптомы, диагностика, лечение

• Ehrlichia chaffeensis: причина моноцитотропного / моноцитарного эрлихиоза человека (МЭЧ)
• Anaplasma phagocytophilum: причина гранулоцитотропного / гранулоцитарного анаплазмоза человека (ГЭЧ)
• E ewingii: причина эрлихиоза человека (ЭЧ)

Две другие бактерии в этом семействе, Neorickettsia sennetsu and E canis, возбудители собачьего эрлихиоза, время от времени были связаны с заболеванием человека. С 2009 года было выявлено еще два патогена, связанных со случаями заболевания человека — Ehrlichia muris-like agent (EMLA) и Candidatus neoehrlichia mikurensis.

Искодовый клещ (Amblyomma americanum) является основным переносчиком инфекции как E chaffeensis, так и E ewingii в США, тогда как A phagocytophilum передается черноногим клещом (Ixodes scapularis) и западным черноногим клещом (Ixodes pacificus).

На сегодняшний день существует 4 случая Anaplasma phagocytophilum, связанных с переливанием крови

Патофизиология

Патогенез был установлен на основании исследований in vitro с использованием гематопоэтических клеток животных и человека, и лабораторных мышей, разработанных для лечения острых смертельных и хронических инфекций.

Ehrlichia и Anaplasma являются облигатными внутриклеточными альфапротеобактериями, которые находятся в фагосомных вакуолях в их клетках-мишенях, обычно включающих лейкоциты (нейтрофилы и моноциты) для видов Ehrlichia и клеток, полученных из костного мозга всех клеточных линий (лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов) для вида Anaplasma.

В клещах бактерии передаются трансстадиально (т. е. проходят внутри переносчика инфекции через его стадии развития, когда личинки превращаются в нимф, а нимфы у взрослых особей). Бактерии проникают в организм человека путем укуса инфицированной нимфой или взрослой особью клеща. Для возникновения инфекции требуется, чтобы клещ был прикреплён к телу от 24 до 48 часов . Заболевание может возникнуть, а может и не возникнуть в результате инфицирования. В течение этого времени клещ наполняется кровью и вводит инфицированную бактериями слюну в организм хозяина. Было установлено, что гликопротеины из E chaffeensis и A phagocytophilum транслоцируются в ядро клетки-хозяина и связывают промоторную и интронную области и, возможно, модулируют экспрессию гена клетки-хозяина

Моноцитотропный / моноцитарный эрлихиоз человека (МЭЧ)

• E chaffeensis присоединяется к клетке-хозяину через E и L-селектин через 120-kD поверхностный гликопротеин.
• Бактерия поглощается через рецептор-опосредованный эндоцитоз. Она выживает во внутриклеточной среде путем ингибирования фагосомного слияния с лизосомами и ингибирования образования реактивного кислорода. Выживание внутри фагосомы требует получения железа из внутриклеточных источников.
• Другие механизмы выживания внутри клетки включают ингибирование сигнальных путей интерферон-гамма (киназы Janus и пути STAT), которые необходимы для активации механизмов внутриклеточного уничтожения.
• Основываясь на скудных данных о болезни, полученных при исследованиях человека и лабораторной мыши, гистопатология во многом связана с иммунной реакцией, приводящей к лимфогистиоцитарным периваскулярным инфильтратам и плохо сформированной гранулеме в печени, микровезикулярной жировой метаморфозе и множественной гранулёме / очаговому некрозу в селезенке и печени.
• Костный мозг нормоцеллюлярный или гиперклеточный с миелоидной гиперплазией; несколько случаев являются гипоцеллюлярными.
• В тяжелых случаях возникают интерстициальный пневмонит, гемофагоцитоз и синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых.
• При поражении ЦНС может манифестировать менингоэнцефалит с периваскулярными лимфогистиоцитарными инфильтратами.
• В ходе исследований неизлечимого МЭЧ на животных были продемонстрированы высокие уровни TNF-альфа, продуцируемые цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8.

Гранулоцитотропный / гранулоцитарный анаплазмоз человека (ГЭЧ)

• A phagocytophilum прикрепляется к полиморфноядерным нейтрофилам через P-селектин.
• Фаголизосомное слияние ингибируется, и внутриклеточная выживаемость усиливается за счет ингибирования супероксиддисмутазы, которая уменьшает концентрацию бактерицидных активных кислородных радикалов.
• Апоптоз ингибируется путем стабилизации белков bcl-2.
• Также было продемонстрировано ингибирование интерферон-гамма сигнальных направлений.
• Гистопатологически в печени могут быть обнаружены воспалительные поражения в виде пятна, состоящие из полиморфноядерных нейтрофилов и мононуклеарных клеток, которые связаны с очаговым некрозом гепатоцитов.
• Другие воспалительные очаги могут проявляться в других органах, таких как легкие и селезенка, как в МЭЧ.

Эрлихиоз человека (ЭЧ)

• Патофизиология у людей неизвестна; однако у людей клетка-мишень также является полиморфно-ядерным нейтрофилом.

Первичная профилактика

Поскольку передача происходит посредством укусов клещей, первичная профилактика основана на мероприятиях, способствующих предотвращению контакта с клещами. Рекомендации включают:

• Носить светлую одежду, которая позволяет визуализировать ползущих клещей
• Заправлять штанины в носки
• Применять репелленты на основе перметрина
• Тщательно осматривать кожу в местах, где чаще всего обнаруживают клещей. Если обнаружен клещ, рекомендуется удалить его вместе с частью ротового аппарата. Захват клеща пинцетом или щипцами близко к коже и аккуратное вытягивание с постоянным и равномерным давлением позволяет избежать отрыва частей ротового аппарата.

Профилактические мероприятия с антибиотиками после подтверждённых укусов клещей являются спорными и не изученными. Небольшие исследования доказали эффективность широкомасштабной стратегии контроля популяции клеща, включая использование акарицидов (пестицидов, которые убивают клещей). Ряд данных свидетельствует о том, что масло лимонного эвкалипта можно использовать в качестве эффективного средства для отпугивания клещей.

Диагностика

Эрлихиоз и анаплазмоз имеют широкий спектр для дифференциальной диагностики изза полиорганной вовлеченности и отсутствия конкретных клинических признаков.

Предварительный диагноз ставится пациентам с потенциальным воздействием клещей / продемонстрировавших укус клеща в сочетании с лихорадкой и другими характерными конституциональными симптомами, лейкопенией и / или тромбоцитопенией и повышенными биохимическими показателями функции печени (ФПП). Окончательный диагноз подтверждается серологическими исследованиями или ПЦР Для диагностики инфекции необходим высокий индекс клинического подозрения, даже в эндемичных регионах.

Эрлихиоз и анаплазмоз являются болезнями, подлежащими обязательной государственной регистрации, и медицинские работники должны уведомлять о них местные отделы здравоохранения. Центр по контролю и предупреждению заболеваний уведомляется через Национальную электронную телекоммуникационную систему наблюдения.

Анамнез

Потенциальный контакт с клещами (например, активность на свежем воздухе в эндемичных регионах в течение активных для клещей месяцев) и продемонстрированный укус клеща в течение 14 дней до появления симптомов являются ключевыми факторами риска, подтверждающими подозрение на любое клещевое заболевание.

Инфекция обычно начинается как острое заболевание; время инкубации составляет от 1 до 2 недель после укуса клеща. Некоторые пациенты могут быть бессимптомными, хотя это случается редко, особенно у взрослых. Инфекция имеет тенденцию протекать тяжелее у пациентов старше 60 лет.

Наиболее распространенным симптомом является резко начавшаяся лихорадка в сочетании с другими конституциональными симптомами, такими как судороги, миалгия, слабость, головная боль, артралгия или тошнота. Диагноз следует подозревать у любого лица с резким началом лихорадки и потенциально возможным укусом клеща. Менее распространенными являются неспецифические симптомы, такие как боль в животе, рвота, диарея, кашель, одышка и сыпь. Сыпь чаще встречается у детей, чем у взрослых.

Неврологические симптомы, такие как ригидность мышц шеи, фотофобия и дезориентация, бывают редко. Гранулоцитотропный / гранулоцитарный анаплазмоз человека (ГЭЧ) может сосуществовать с болезнью Лайма, бабезиелёзом и клещевым энцефалитом.

Физикальное обследование

Физикальный осмотр, как правило, ничего не выявляет, но иногда можна увидеть на коже круглое эритематозное поражение на спине небольшого размера с небольшим некротическим темным центром (укус клеща). У пациентов с моноцитотропным / моноцитарным эрлихиозом человека (МЭЧ) могут развиться лимфаденопатия, гепатомегалия (чаще встречается у детей), желтуха или спленомегалия; однако это редкость. Осложнения ЦНС, такие как оцепенение, судороги или кома, также встречаются редко, но чаще бывают при МЭЧ, чем при ГЭЧ. Признаки кандидоза, цитомегаловирусной инфекции и аспергиллеза можно наблюдать в тяжелых случаях МЭЧ или ГЭЧ. Не совсем понятно, почему эти пациенты более восприимчивы к болезни, но считается, что острая инфекция с МЭЧ или ГЭЧ приводит к уровню иммуносупрессии.

Лабораторное исследование

Вначале нужно сделать клинический анализ крови, мазок периферической крови и биохимические показатели функции печени. Лейкопения с абсолютной и относительной лимфопенией распространена в течение первой недели заболевания и обычно связана с тромбоцитопенией; однако обычные подсчеты не исключают диагноз. Цитоплазматические морулы видны на мазке крови, хотя они не наблюдалось у пациентов с Ehrlichia muris-like agent (EMLA). Анемия является менее частым симптомом. Биохимические показатели функции печени, как правило, слегка или умеренно повышены. Выраженный абсолютный и относительный повторный лимфоцитоз наблюдается на второй неделе болезни.

Если биохимические показатели функции печени повышены и присутствуют лейкопения и тромбоцитопения, то это очень убедительное доказательство, свидетельствующее в пользу диагноза. Если есть сильное подозрение, назначается пробное лечение, даже если эти анализы нормальные. Затем могут быть проведены конкретные лабораторные анализы, включая серологию или ПЦР-диагностику. Образцы диагностических подтверждающих тестов в идеале должны быть получены до того, как пациент получит первую дозу антибиотиков.

• Серологическое исследование
  • Реакция иммунофлуоресценции является наиболее точным, широко доступным тестом для МЭЧ и ГАЧ, основанным на обнаружении роста антител к Ehrlichia chaffeensis или Anaplasma phagocytophilum в сыворотке.[
  • Парные образцы должны быть получены во время острой фазы и фызы выздоровления (то есть через 2-4 недели), чтобы продемонстрировать повышение титров антител. Увеличение титра антител в четыре раза или более является диагностическим.
  • Серология не может использоваться для диагностики эрлихиоза человека (ЭЧ) из-за распространенных кросс-реактивных антител к E chaffeensis
• ПЦР
  • Выделение бактериальной ДНК / РНК из образцов периферической крови / ткани с использованием праймеров, нацеленных на конкретный эрлихиальный ген, является наиболее точными диагностическим данными для МЭЧ и ГЭЧ во время острой фазы заболевания, когда у пациента лихорадка и другие симптомы.
  • ПЦР с использованием праймеров, специфичных для E ewingii, является единственным методом, доступным для диагностики ЭЧ;E ewingii не культивируемый, и серологические перекрестные реакции с E chaffeensis распространены.

Другие тесты, используемые для подтверждения диагноза, включают вестерн-иммуноблоттинг, бакпосев и иммуногистохимическое исследование; однако эти тесты обычно не используются.

Смешанная инфекция

Инфекции с Borrelia spp. и Babesia spp. могут проявляться одновременно или последовательно в случаях МЭЧ из-за присутствия первых 2 патогенов в клещах Ixodes.

На северо-востоке и верхнем среднем западе США переносчиком инфекции является Ixodes scapularis, тогда как в западной части страны переносчиком является I pacificus. Заболеваемость боррелиозом и бабезиеллезом в последнем случае ниже.

Естественным резервуаром для всех 3 патогенов является белоногий хомячок (Peromyscus leucopus), тогда как олени (Odocoileus virginianus или белохвостые олени) являются окончательными хозяевами этих клещей — переносчиков инфекции. Смешанные инфекции также встречаются в Европе и Восточной Европе / Азии, но переносчиками инфекции являются соответственно I ricinus и I persulcatus.

Наличие более чем 1 из этих патогенов в переносчиках инфекции сильно варьируется в зависимости от изучаемой географической области. Патогены, ответственные за боррелиоз в США и Европе, включают B burgdorferi sensu stricto, B garini (более высокая частота неврологических заболеваний) и B afzelii. Последние 2 более распространены в Европе.

Что касается бабезиеллеза, большинство инфекций в США вызваны В. microti (северо-восток и запад). Неназванные виды WA-1, CA-1 и MO1 встречаются ближе к западному побережью США. В Европе основным патогеном является B divergens. Диагностика смешанных инфекций должна полагаться на прямые методы, такие как микроскопическая визуализация патогена (спирохеты, видимые серебряными пятнами от биопсий кожи, ПЦР или бакпосев у пациентов с боррелиозом, внутриэритроцитарные паразиты, видимые в мазках периферической крови и ПЦР при бабезиоза, и микроскопическая визуализация внутриклеточных морул в полиморфноядерных лейкоцитах из мазков периферической крови,

ПЦР или бакпосева в случаях ГЭЧ). Серологические методы не следует использовать для диагностики смешанных инфекций из-за высокой скорости антител против этих агентов в высоко эндемичных регионах. Однако доказательства роста антител в образцах, взятых с перерывами от 2 до 4 недель, сильно указывают на наличие острой инфекции каким-либо из этих патогенов. Клинически диагноз инфекций B burgdorferi относительно прост, если присутствуют классические кожные проявления, такие как мигрирующая эритема или кольцевая сыпь. Тем не менее, как ГАЧ, так и бабезиеллёз представляют собой недифференцированные лихорадочные болезни без каких-либо признаков, отличающих их друг от друга или других неспецифических фебрильных заболеваний, включая клещевые болезни, такие как пятнистая лихорадка Скалистых Гор и клещевой энцефалит (вызванный флавивирусами). Клинические проявления как болезни Лайма, так и бабезиеллеза обычно более выражены по сравнению с инфекциями, которые возникают отдельно.

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии

Центр контроля и профилактики заболеваний (ЦКЗ): клинические проявления

• Острое начало лихорадки плюс 1 или более из ниже перечисленных симптомов: головная боль, миалгия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения или любая степень повышения биохимических показателей функции печени.
• Укусы клещей или контакт с клещами, а также сезонность являются важными эпидемиологическими факторами, которые необходимо учитывать. Контакт определяется как нахождение в потенциальной среде обитания клещей в течение последних 14 дней до появления симптомов.
• Лейкопения или тромбоцитопения присутствует у двух третей пациентов при первичном обследовании. Анемия является менее частым симптомом. У ВИЧ-инфицированных пациентов чаще встречаются лейкопения и тромбоцитопения.
• Повышение печеночных трансаминаз обычно от легкой до средней степени (то есть 50-400 единиц / л).
• «Повторный» лимфоцитоз (абсолютный и относительный) обычно появляется на второй неделе болезни.
• Кожная сыпь необычна для первичного обследования (т. Е. <10% случаев)

ЦКЗ: лабораторные данные

• Подтвержденный случай: клинически совместимый случай подтвержден 1 из следующих 4 результатов лабораторных исследований:
  • Четырехкратное изменение специфических титров IgG к Ehrlichia chaffeensis или Anaplasma phagocytophilum между парными образцами сыворотки, взятыми с разницей в 2 недели (острая фаза и фаза выздоровления)
  • Обнаружение ДНК / РНК E chaffeensis или A phagocytophilum с помощью ПЦР определенной генной мишени в клиническом образце
  • Демонстрация E chaffeensis или фагоцитофильных антигенов в биопсии или аутопсии с помощью иммуногистохимии
  • Выделение E chaffeensis или A phagocytophilum из клинического образца в клеточной культуре.
• Вероятный случай: клинически совместимый случай с 1 из следующих 2 результатов лабораторных исследований:
  • Серологическое подтверджение повышенного IgG или IgM, реагирующего с E chaffeensis или A phagocytophilum с помощью реакции иммунофлюоресценции, ELISA или анализа точек-пятен
  • Идентификация цитоплазматической морулы в моноцитах (E chaffeensis) или нейтрофилов / эозинофилов (A phagocytophilum).
• Подозрение на заболевание:
  • Случаи с лабораторными подтверждениями прошлой или настоящей инфекции, но клинической информации нет.
• Неопределенный случай:
  • Клинически совместимые случаи, при которых серологические данные не могут определить, является ли случай из-за заражения E chaffeensis, A phagocytophilum или E ewingii из-за серологических перекрестных реакций
  • Случаи инфекции E ewingii диагностируются только амплификацией конкретных геновмишеней методом ПЦР. Возбудитель не культивировался in vitro, и распространены серологические перекрестные реакции с E chaffeensis

Лечение

Лечение антибиотиками следует начинать, если диагноз подозревается клинически Задержки в лечении могут усугубить тяжесть заболевания Лечение следует продолжать в течение рекомендуемого периода времени, если клиническая эффективность возникает через 48-72 часа, даже при отсутствии подтверждающих тестов. Лечение бессимптомных людей, которые являются серопозитивными к клещевым риккетсиозным заболеваниям, не рекомендуется.

Антибиотикотерапия

Рекомендации по лечению основаны на эмпирических данных. Ehrlichia chaffeensis и Anaplasma phagocytophilum устойчивы к часто используемым антибиотикам, таким как пенициллины, цефалоспорины, макролиды, аминогликозиды и хинолоны. Тем не менее, ответ на тетрациклины (преимущественно доксициклин) в большинстве случаев превосходный, и о рецидиве после успешной терапии никогда не сообщалось.

Рифампицин является хорошим препаратом второго ряда у пациентов, которые не переносят тетрациклины, или тех, кому они противопоказаны.

Согласно исследованиям антимикробной чувствительности in vitro, использование хлорамфеникола больше не рекомендуется. В подавляющем большинстве случаев, снижение температуры происходит через 24-72 часа после начала лечения. Если через 72 часа от начала лечения улучшение не наблюдается, пациента нужно повторно осмотреть.

Однако у пациентов, у которых лечение откладывается на несколько дней, улучшение может занять больше времени.

Взрослые

Доксициклин рекомендуются в качестве препарата первого ряда у взрослых. Рифампицин может использоваться во втором ряду у пациентов с аллергией или другими противопоказаниями к тетрациклинам. Курс лечения составляет как минимум 3 дня после окончания лихорадки, обычно от 5 до 10 дней.

Дети

Доксициклин рекомендуется как препарат первого ряда у всех детей независимо от возраста, так как риск побочных эффектов, связанных с зубами и костями, считается незначительным при коротком курсе лечения, используемом для этого указания.

Рифампицин может использоваться во втором ряду у детей, страдающих аллергией на доксициклин. Курс лечения составляет как минимум 3 дня после окончания лихорадки, обычно от 5 до 10 дней.

Беременность

Хотя доксициклин обычно не рекомендуется при беременности, его можно использовать в случаях, которые считаются опасными для жизни. В качестве альтернативы с некоторым успехом применялся рифампицин.