Болезнь Крона: симптомы, диагностика, лечение

• Генетические факторы
  • Полногеномный поиск ассоциаций распознал более 71 разных генетических локусов подверженности с наиболее сильными связями между CARD15 (домен рекрутирования каспаз, член 15), который кодирует патоген-распознающий белок NOD2 (nucleotide-binding oligomerisation domain containing 2) и другие локусы, такие как локус IBD5, ген аутофагии
  • ATG16L1 (ATG16 autophagy 16-like 1) и рецептор интерлейкина-23. Генотип может также влиять на распространение БК.
  • Однако исследование полагает, что были упущены жизненно важные генетические ключи, со всеми генами, которые были идентифицированы к отчетной дате, составляя <20% всего наследственного риска возникновения БК. Это поддерживается тем фактом, что локусы, ассоциированные с заболеванием, по-видимому, имеют низкую пенетрантность и относительно высокую частоту в общей популяции.
• Экологические факторы
  • Включают: курение, пероральные контрацептивы, диету с повышенным содержанием рафинированного сахара, дефицит питательных веществ (особенно цинка) и инфекционные агенты (вирус кори и возможную связь с Mycobacterium avium paratuberculosis).
  • Некоторые исследования выявили возможную роль НПВП в развитии БК.
  • Также была предположена корреляция между острым гастроэнтеритом и последующим риском возникновения БК.

Патофизиология

Нынешние теории патофизиологии БК указывают на роль инфекционных, иммунологических, экологических, диетических и психосоциальных факторов у генетически и иммунологически восприимчивых особей.

Первоначальное поражение начинается в виде воспалительного инфильтрата вокруг кишечных крипт, впоследствии превращаясь в язвы поверхностного слоя слизистой оболочки. Воспаление прогрессирует и вовлекает в процесс более глубокие слои, формируя не казеозные гранулёмы. Эти гранулемы вовлекают все слои стенки кишки и мезентериальные и регионарные лимфатические узлы. Нахождение этих гранулем наводит на мысль о наличии БК, при этом их отсутствие не исключает такого диагноза.

Ранние эндоскопические находки включают гиперемию и отек воспаленной слизистой. Это прогрессирует до возникновения дискретных глубоких язв, расположенных поперечно и продольно, что создает симптом булыжной мостовой. Эти поражения разделены здоровыми участками, которые называются сегментарными поражениями.

Острое трансмуральное воспаление приводит к кишечной непроходимости, которая возникает из-за отека слизистой, связанного со спазмом. Хроническое трансмуральное воспаление утолщает стенку кишки и приводит к рубцеванию, сужению просвета и образованию стриктур. Это может приводить к образованию свища или свищевого хода и/или к образованию абсцесса. Хроническое воспаление также поражает слизистую оболочку кишки, приводя к недостаточности абсорбирующей способности. Это может приводить к недоеданию, дегидратации и недостаточности витаминов и питательных веществ. Вовлечение в процесс терминального отдела подвздошной кишки препятствует абсорбции желчной кислоты, что приводит к стеаторее, недостаточности жирорастворимых витаминов и образованию желчных камней. Наличие чрезмерного количество жира в стуле связано с кальцием, и тем самым с повышенной абсорбцией оксалатов и предрасположенностью к образованию оксалатных почечных камней.

Помимо проявлений, связанных с желудочно-кишечным трактом, БК может вовлекать в процесс множество внекишечных органов и систем, включая кожу, суставы, рот, глаза, печень и желчевыводящие пути. Некоторые из этих заболеваний имеют аутоиммунный механизм.

Классификация

Венская классификация БК

Классифицирует пациентов с БК на 24 подгруппы. В основном используется в исследовательских целях.

• Возраст при постановке диагноза — когда впервые был установлен с помощью рентгенологического исследования, эндоскопии, патологического исследования или хирургии.
  • A1 <40 лет.
  • А2 40 лет или старше.
• Локализация — максимальная степень развития болезни когда-либо перед первой резекций. Минимальным вовлечением в отношении локализации является афтозное поражение или язвообразование. Для классифицирования требуется исследование как тонкого, так и толстого кишечника.
  • L1 — терминальный отдел подвздошной кишки — ограничивается терминальным отделом подвздошной кишки, с или без распространения на слепую кишку.
  • L2 – толстая кишка – любая толстокишечная локализация между слепой и прямой кишкой, без вовлечения в процесс тонкого кишечника или верхних отделов желудочнокишечного тракта.
  • L3 — тонкий и толстый кишечник — заболевание подвздошной кишки и любой области между восходящей ободочной и прямой кишкой.
  • L4 — верхний отдел ЖКТ — любое заболевание проксимальнее терминальной части подвздошной кишки (кроме ротовой полости), вне зависимости от дополнительного вовлечения в процесс терминальной части подвздошной кишки или ободочной кишки.
• Образ жизни
  • B1 — без образования стриктур, без пенетрации
  • В2 — с образованием стриктур — постоянное полостное сужение, демонстрируемое рентгенологическим, эндоскопическими, хирургическими или патологическими методами, с престенотическим расширением или признаками/симптомами обструкции, без пенетрации, в любое время течения заболевания.
  • В3 — с пенетрацией — наличие внутрибрюшного или перианального свища, воспалительных новообразований и/или абсцессов в любое время течения заболевания. Включая перианальные язвы. Исключая послеоперационные внутрибрюшные осложнения и кожные наросты.

Диагностика

Клиническая картина БК и порядок выполняемых исследований варьируется в зависимости от вовлеченной части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), степени воспаления и наличия осложнений. БК может поражать любую часть ЖКТ от рта до перианальной области. Диагноз БК ставится на основе типичного анамнеза, который поддерживается результатами физикального осмотра, что особенно касается перианального поражения.

Анамнез

Наличие в семейном анамнезе воспалительного заболевания кишечника повышает вероятность развития БК. Чаще встречается у белокожих, чем у темнокожих или людей из Азии.

Пик дебюта болезни приходится на возраст от 15 до 40 лет, а в 60-80 лет возникает второй меньший пик. Клиническая картина БК включает различные комбинации симптомов, включая слабость, диарею, боль в животе, потерю веса, лихорадку и кровотечение из ЖКТ. У многих пациентов есть неспецифические симптомы, и поэтому болезнь остается невыявленной в течение многих лет. Анамнез также нужно направить на исключение альтернативных причин симптомов. Недавнее путешествие, недавнее использование антибиотиков или контакты с больными предполагают наличие инфекционной причины диареи.

Туберкулез кишечника (ТБ) является важным диагнозом, который нельзя пропускать, так как ошибочное лечение БК с помощью иммунодепрессии может угрожать жизни пациента. В случае серьезных подозрений пациенту может потребоваться эмпирическое лечение ТБ под присмотром специалиста. Байесовская модель, основанная на результатах метаанализа, может помочь дифференцировать БК от кишечного ТБ в случае диагностического затруднения.

Физикальное обследование

Пациенты имеют группу абдоминальных признаков, включая чувствительность в правом нижнем квадранте и пальпирующимся образованием в брюшной полости. Также должен быть проведен осмотр рта на предмет язв; перинанальный осмотр на предмет фиброзных полипов, свищей, абсцессов и свищевых ходов; и пальцевое ректальное обследование на предмет скрытой крови и для извлечения образования. Кожа должна быть обследована для выявления признаков внекишечных кожных проявлений БК, таких как узловая эритема и гангренозная пиодермия. Должен быть рассчитан индекс массы тела, чтобы получить исходный уровень для будущих изменений массы тела.

Первичные лабораторные исследования

У всех пациентов на момент первичной явки должны быть результаты ОАК, сравнительная метаболическая панель (СМП), анализ на СРБ и СОЭ. Они также должны иметь результаты исследования сывороточного железа и проверить уровни витамина В12 и фолатов.

Кал должен быть отправлен на микроскопию (в том числе на яйца, цисты и паразитов) и на культуральное исследование. Также назначается тестирование на токсин Clostridium difficile, особенно, если в анамнезе есть недавнее использование антибиотиков. Серологическая диагностика на Yersinia enterocolitica должна запрашиваться для пациентов в клиническими подозрениями на илеит.

Визуализационные методы

Также частью первоначальных тестов должна быть простая рентгенограмма. Она не является диагностической для БК, но может быть наводящей и помочь в определении тяжести заболевания. Могут визуализироваться расширение петель кишечника и пневмоперитонеум.

Контрастное рентгенологическое исследование (верхнего отдела ЖКТ и пассаж бария по кишечнику с оральным контрастным веществом) часто используется, чтобы визуализировать БК тонкого кишечника Находки, указывающие на БК, включают отек подслизистой оболочки, ригидность мышц, псевдодивертикулы и образование свища. Глубокие язвы приводят к возникновению симптома булыжной мостовой. Илеит может обнаруживаться в виде «признака веревки» во время исследования с барием на фоне спазма или фиброзных стриктур.

Несмотря на свое широкое использование, контрастные рентгенологические исследования были в значительной степени вытеснены компьютерной томографией (КТ) и магнито-резонансной томографией (МРТ) в качестве методов визуализации выбора, которые предлагают визуализацию с высокой разрешающей способностью и дополнительную информацию относительно органов и структур брюшной полости (например, лимфаденопатия и злокачественные образования) для помощи в постановке диагноза.

Если КТ-исследования еще не были проведены, а рентгенограммы тонкого кишечника не имеют диагностического значения, назначают КТ (с внутривенным и оральным контрастным веществом) тонкого кишечника. МРТ имеет также высокую диагностическую ценность для диагностики заболевания тонкого кишечника и может выполнятся в качестве альтернативной формы визуализации. В качестве преимуществ метода стоит указать отсутствие облучения, однако метод при этом дорогостоящий и может иметь ограниченную доступность.

Ультразвуковое исследование тонкой кишки и органов малого таза является альтернативой КТ и МРТ. Ультразвуковое исследование имеет особое значение, если есть подозрение на патологию органов малого таза, например, абсцесс.

Сканирование с введением лейкоцитов, меченных технецием-99, используется для постановки диагноза у пациентов, которые не переносят колоноскопию. Это исследование подчеркивает участки воспаления. При БК оно может показать желудочно-кишечное воспаление и сегментарные поражения. Также может быть обнаружено внекишечное воспаление.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) использует фтор-2-дезокси-D-глюкозу (ФДГ) для идентификации участков аномального метаболизма. Она доказала свою эффективность в обследовании при заболеваниях с высокими уровнями гликолитических ферментов , включая активное воспаление в дополнение к злокачественным заболеваниям и инфекции. Она может играть определенную роль в качестве инвазивного теста при ранней оценке БК у пациентов, которые не могут перенести эндоскопическое обследование (например, дети). Исследования показали отменную чувствительность для обнаружения воспаления кишечника, но при этом низкую специфичность.

Эндоскопия

Колоноскопия с интубацией подвздошной кишки является определяющим исследованием для диагностики БК. Афтозные язвы, которые можно увидеть при ранних поражениях, прогрессируют глубже и вовлекают в процесс всю стенку толстой кишки. Нормальные и воспалённые участки между этими язвами дают типичный для БК симптом булыжной мостовой. БК вовлекает в процесс кишку прерывистым образом, образуя сегментарные поражения. Другие признаки, которые подтверждают диагноз БК, включают нормальное состояние прямой кишки (исключает язвенный колит [ЯК], который обычно поражает прямую кишку) и изолированное поражение терминальной части подвздошной кишки. Эндоскопические находки при колите и илеите включают эритему, отек, контактную кровоточивость слизистой и открытие свищевых ходов.

Биопсия слизистой кишечника должна проводиться от терминальной части подвздошной кишки и на каждом сегменте толстой, чтобы найти микроскопические доказательства БК. Трансмуральное вовлечение с не казеозными гранулемами обнаруживается в 30-50% случаев БК. Микроскопические признаки, которые помогают в дифференциации ЯК и БК, включают гранулемы, архитектурные изменения и распространение заболевания. Если подозревается туберкулез, то на Mycobacterium tuberculosis должна быть протестирована ткань из илеоцекальной биопсии. Для оценки пациентов с симптомами заболеваний преимущественно верхнего отдела ЖКТ должна быть проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Капсульная энтероскопия должна рассматриваться в случае неспособности диагностической визуализации, колоноскопии и ЭГДС установить диагноз. Это также является безопасным и полезным исследованием у детей.

Иммунологические испытания

В случаях с гистологически неопределенным воспалительным заболеванием кишечника, аутоантитела, перинуклеарные нейтрофильные цитоплазматические антитела (p-ANCA) и антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) могут помочь отличить БК от ЯК. Позитивный ASCA и негативный p-ANCA предполагают БК, противоположный результат – ЯК. Однако в клинических ситуациях их диагностическая роль ограничена, поскольку их чувствительность и специфичность низкие.

Фекальный кальпротектин и фекальный лактоферрин

Фекальный кальпротектин и фекальный лактоферрин являются стабильными белками, которые выделяются в кал, когда нейтрофилы собираются в участке любого воспаления ЖКТ. Они были изучены в качестве неинвазивных маркеров воспаления кишечника.

Они могут иметь некую роль в различении не воспалительных заболеваний кишечника, таких как синдром раздраженного кишечника, и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), например, БК. Они также могут иметь роль в прогнозировании рецидива у пациентов с латентными ВЗК и в определении активности заболевания у пациентов с симптомами, при этом по возможности избегая эндоскопического наблюдения, которое считается как инвазивным, так и ресурсоемким.

Кальпротектин и лактоферрин могут быть также увеличенными при некоторых злокачественных заболеваниях ЖКТ (например, колоректальный рак) и при инфекциях ЖКТ. Этот недостаток специфичности ограничивает их диагностическую роль, но, несмотря на это, они были предложены как средство для скрининга при первичной медицинской помощи, чтобы определить, какие пациенты нуждаются в эндоскопическом исследовании.

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии

Результаты эндоскопического исследования

Три главных результата эндоскопического исследования являются специфическими для постановки диагноза БК.

• Афтозные язвы — маленькие, не сливные афтозные язвы можно увидеть при ранних поражениях. Они прогрессируют и поражают всю стенку кишечника, и могут разрастаться до нескольких сантиметров.
• Симптом булыжной мостовой — нормальная ткань между язвами образовывает типический симптом булыжной мостовой.
• Прерывистые поражения — участки воспаления перемежаются нормальными непораженными сегментами кишечника

Индекс активности БК

8 факторов, каждый из которых суммируется после взвешивания значения баллов:

• Количество жидкого или мягкого стула каждый день в течение 7 дней х2
• Боль в животе (по шкале от 0 до 3) каждый день в течение 7 дней х5 • Общее состояние, субъективно оцененное от 0 (нормальное) до 4 (ужасное) каждый день в течение 7 дней х7
• Наличие осложнений, 1 балл за каждое х 20:
  • Артралгия или артрит
  • Ирит или увеит
  • Наличие узловой эритемы, гангренозной пиодермии или афтозных язв
  • Анальные трещины, свищи или абсцессы
  • Другие свищи
  • Лихорадка в течение последних 7 дней
• Прием противодиарейных средств х30
• Наличие объемных образований брюшной полости (0 — нет, 2 — сомнительно, 5 — точно) х10
• Гематокрит <0.47 у мужчин и <0.42 у женщин х6
• Процентное отклонение от обычного веса х1

Значение индекса менее 150 свидетельствует о бессимптомном заболевании; значение больше 150 — об активном заболевании, и больше 450 — о крайне тяжелом заболевании.

Лечение

Лечение БК является крайне сложным и все описанные терапии должны проводиться специалистами, которые являются экспертами в этом заболевании. Начало лечения требует постоянного наблюдения за клиническим эффектом, знания распространённых побочных эффектов и экспертизы в устранении потенциальных серьезных побочных явлений. Из-за этого со времени постановки диагноза требуется вовлечение специалиста. Специфическое лечение, такое как иммуномодуляторы, должно начинаться лишь специалистом, который имеет опыт в его применении. В некоторых зонах показания к лечению и опыт лечения ограничены. Подходящий выбор терапии должен подбираться индивидуально под каждого пациента, а решения касательно лечения приниматься после детального обсуждения с больным. Специфическое лечение БК у детей выходит за рамки этой темы. На режимы лечения влияют:

• Возраста пациента
• Локализация и активность заболевания (БК — это крайне гетерогенное заболевание с различными фенотипами, такими как илеоцекальный, ободочный, верхний желудочнокишечный, перианальный варианты)
• Динамика заболевания
• Предыдущая медикаментозная толерантность и эффект лечения
• Предыдущие рецидивы во время лечения
• Наличие внекишечных проявлений.

Хирургическое лечение подходит для:

• Неопластических и пренеопластических поражений
• Обструктирующих стенозов
• Гнойных осложнений
• Свищевой болезни
• Заболевания, не поддающегося медикаментозному лечению.

Цель лечения

Основная цель всех лечебных метолов — вызвать клиническую ремиссию с показателем, для определения ремиссии которого обычно используется Индекс активности болезни Крона (CDAI), в <150. Однако в клинической практике применение CDAI часто бывает непрактичным, поэтому его использование сильно ограничивается, делая его лишь инструментом для исследований. Рекомендации Европейской организации по изучению болезни Крона и колита (CDAI) 2016 года определяют активность заболевания как легкую, среднюю и тяжелую, основываясь на критериях. Общими целями лечения являются индуцирование и поддержание состояния ремиссии плюс предотвращение рецидива. Как только достигают состояния ремиссии, нужно очень осторожно обдумывать выбор медикаментов для предотвращения рецидива и поддержания ремиссии.

Рецидив определяют как обострение симптомов у пациента с БК, который клинически находится в состоянии ремиссии. Это может возникать спонтанно либо же во время или после медикаментозного лечения. Клинические исследования используют определение CDAI >150 с увеличением на 70 баллов, хотя рекомендации ЕССО 2016 года говорят о том, что оно должно быть увеличено на >100 баллов. Повторное проявление — это термин, который лучше всего описывает повторное возникновение поражений после хирургической резекции (в отличие от рецидива, который отражает повторное возникновение симптомов.

Как правило, у пациентов с БК возникают интермиттирующие обострения, сопровождающиеся периодами ремиссии, а 10-20% пациентов испытывают пролонгированную ремиссию после начальных проявлений. Чтобы быть уверенным, что всегда есть доступные границы для усиления терапии во время рецидивов, важно иметь долгосрочную стратегию, которая дает возможность понижать активность лечения во время ремиссии. Некоторым пациентам для достижения клинического благополучия может потребоваться терапия стандартными кортикостероидами. Эти пациенты описываются как зависимые от кортикостероидов, и не считаются пациентами с ремиссией.

Степени тяжести заболевания

Перед началом терапии важно определить активность заболевания. Подход к лечению варьирует в зависимости от степени тяжести заболевания. Подход к лечению варьирует в зависимости от степени тяжести заболевания. Рекомендации Европейской организации по изучению болезни Крона и колита (ЕССО) 2016 года и Рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов 2018 года определяют степень тяжести заболевания следующим образом.

• Легкая степень: амбулаторная, пациент переносит пероральное питание без проявлений дегидратации, системной токсичности (высокая температура, дрожание и крайняя слабость), чувствительности живота, болезненных новообразований, кишечной непроходимости или потери веса >10 %. Равняется показателю CDAI между 150 и 220.
• Средняя степень: неэффективность лечения легкой степени или с более ярко выраженными симптомами лихорадки, значительной потери веса >10%, боли в животе или чувствительности, интермиттирующей тошноты или рвоты (без обструктивных новообразований) или значительной анемии. Равняется показателю CDAI между 220 и 450.
• Тяжелая степень: постоянные симптомы несмотря на интенсивное лечение (например, использование кортикостероидов или же биологических агентов) либо наличие кишечной непроходимости или абсцесса (с существенными перитонельными симптомами, такими как непроизвольный мышечный дефанс или симптом Щеткина–Блюмберга) либо кахексии (ИМТ <18 кг/м²). Уровень С-реактивного белка повышен. Равняется показателю CDAI >450.

Рецидив и рекурренция: первоначальные клинические меры

Врачи должны помнить, что могут существовать альтернативные объяснения симптомов у пациентов, которым изначально приписывался рецидив или рекурренция БК. Они могут включать:

• Нарушение всасывания солей желчных кислот
• Кишечные инфекции
• Нарушения моторики.

Таким образом необходимо клиническое подтверждение подозрения активного заболевания. Также важно знать, имело ли эффективность у пациента ранее назначенное лечение. Например, бесполезным будет давать пациенту повторные циклы кортикостероидов, если они у него не имели ранее эффективности. Также некоторые фенотипы связаны с худшим прогнозом и их нужно лечить более агрессивной терапией.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия включает лечение диареи, боли в животе и мальабсобрции. Противодиарейные препараты не должны назначаться пациентам с активным колитом, учитывая риск развития токсического мегаколона. Колики в животе эффективно лечатся пероральными спазмолитиками.

У пациентов с терминальным илеитом развивается секреторная диарея из-за невозможности абсорбировать желчные кислоты. В этой ситуации полезными будут вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот.

Меры предосторожности в отношении медикаментозной терапии

Для минимизации риска ятрогенных осложнений рекомендации советуют перед началом всех, не обусловленных питанием, терапий и регулярного наблюдения, провести базовый скрининг-анализ крови, чтобы исключить сепсис и фоновую почечную или печеночную недостаточность. Медикаменты могут вызвать нефротоксичность или гепатотоксичность. Особенно внимание должно быть уделено иммуномодуляторам (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат и ингибиторы фактора некроза опухоли [ФНО]), которые могут приводить к угрожающим жизни последствиям, если начинать их применение без должной осторожности.

Если есть какой-либо признак сепсиса, нельзя начинать прием иммуномодуляторов. Перед началом приема азатиоприна или меркаптопурина важно измерить уровень тиопурин-Sметилтрансферазы (ТРМТ) в крови пациента, чтобы оценить восприимчивость к токсичности. Также пациента нужно проинформировать о риске серьезных побочных эффектов (включая генерализованный сепсис) и просветить о важности тщательного наблюдения за анализами крови и функциональными печеночными пробами в течение лечения. Рекомендуется обеспечение информацией относительно возможных побочных эффектов и предоставление специфических инструкций, таких как избегание вакцинации живой вакциной (например, от краснухи, БЦЖ и от желтой лихорадки). Некоторые вирусы могут вызывать летальный исход у пациентов, которые принимают азатиоприн из-за иммуносупрессивных эффектов препарата. Предыдущие контакты с распространенными вирусами, такими как varicella zoster (ветрянка), можно выявить перед началом приема азатиоприна с помощью анализа на антитела.

В результате приема метотрексата могут возникать тяжелые осложнения, ведь он может вызывать глубокую миелосупрессию, долгосрочную гапатотоксичность и легочной фиброз. Женщины детородного возраста не должны начинать с метотрексата, так как он обладает тератогенным эффектом.

Терапия анти-ФНО связана с повышенным риском развития туберкулеза. Пациентов следует регулярно проверять — собирать анамнез, выполнять флюорографию, анализ крови на освобождение гамма-интерферона и/или кожный туберкулиновый тест, если риск считается высоким. Также сообщается о реактивации гепатита В с теоретическим риском относительно гепатита С, поэтому перед началом лечения пациенты должны быть протестированы на эти заболевания.

Одно исследование обнаружил маленькое, но значительное увеличение риску развития лимфомы у пациентов, которые находятся на анти-ФНО монотерапии воспалительного заболевания кишечника. Этот риск увеличивается, когда анти-ФНО препараты принимаются в комбинации с тиопурином.

Тем, у кого в анамнезе есть неврит зрительного нерва и демиелинизирующие заболевания, также не должна назначаться анти-ФНО терапия. В ответ на лечение анти-ФНО препаратами могут возникать анафилактические реакция ; следовательно, первые инфузии всегда должны быть медленными и проводиться под присмотром медицинского персонала. Риск возникновения септических осложнений, включающие оппортунистические инфекции, увеличивается до 15 раз, если анти-ФНО терапия применяется в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами.

Данные о новых биопрепаратах свидетельствуют о том, что ведолизумаб и устекинумаб имеют благоприятные профили безопасности с низкой частотой неблагоприятных событий. Однако в настоящее время принимаются все те же меры предосторожности, как и при использовании анти-ФНО терапии, до тех пор, пока не будут известны данные многолетних наблюдений.

Биосимиляры

Биоаналог представляет собой копию оригинального биологического препарата, который схож, но не идентичен оригинальному препарату. Они схожи с точки зрения качества, безопасности и эффективности. Были разработаны или находятся на стадии разработки несколько биоаналогов ингибитора ФНО-альфа; однако их доступность и применение отличаются зависимости от локализации. Во многих частях Великобритании применяют биоаналоги инфликсимаба. В доказательном обзоре Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи за апрель 2017 даны такие рекомендации: людям, имеющим стабильный ответ на лечение или находящимся в стабильной клинической ремиссии, терапию инфликсимабом можно заменить на биоаналог в той же дозе и с тем же интервалом доз.

Это основано на доказательствах для применения при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите, а также воспалительном заболевании кишечника. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) также утвердило применение биоаналогов инфликсимаба для взрослых или детей (в возрасте от 6 лет) с БК средней и тяжелой степени, у которых наблюдалась неадекватная реакция на проведение стандартной терапии.

Неотложное лечение: заболевания илеоцекальной области

Термин «илеоцекальный» относится к заболеваниям, локализующимся в этом участке. На практике, если есть более распространенное заболевание толстого кишечника (тонкотолстокишечное), врач должен назначать отдельное лечение, включая терапию толстокишечного сегмента.

Заболевание легкой степени тяжести

• Ни одно активное лечение не является вариантом для некоторых пациентов с легкими симптомами, при условии, что они тщательно наблюдаются касательно осложнений и прогрессии заболевания.
• Предпочтительным лечением для индукции ремиссии при умеренно активной локализованной илеоцекальной БК является пероральный будесонид (кортикостероид с замедленным высвобождением, который особенно активен в терминальном отделе подвздошной кишки). После достижения клинического ответа доза будесонида может быть постепенно снижена. Он был признан более эффективным, чем плацебо и аминосалицилатные (5-ASA) препараты, такие как месалазин. Эффективность будесонида более краткосрочная, чем у традиционных кортикостероидов, поэтому его роль у пациентов с тяжелой степенью заболевания или более распространенным поражением толстого кишечника ограничена. Будесонид позволяет снизить вероятность возникновения побочных эффектов и адренальной супрессии по сравнению с другими кортикостероидами.
• 5-ASA препараты часто используются при легкой степени заболевания, особенно в качестве поддерживающей терапии и представлены месалазином, сульфасалазином, балсалазидом и олсалазином. Существуют некоторые доказательства того, что 5-ASA препараты могут уменьшить тяжесть БК у пациентов с легким и умеренным заболеванием. Однако данные спорны; таким образом, был достигнут консенсус в том, что 5-ASA препараты не эффективны для индукции ремиссии при БК.
• Антибиотики не рекомендуются взрослым с легкой степенью БК из-за возможности возникновения побочных эффектов.
• В нескольких маленьких клинических исследованиях диетотерапия показала некоторые преимущества в индуцировании ремиссии у взрослых с БК. Однако системные обзоры неоднократно показывали, что для индуцирования ремиссии при активной форме БК кортикостероидная терапия является более эффективной, чем энтеральное питание.

Умеренная степень заболевания

• Было показано, что пероральный будесонид с большей вероятностью индуцирует ремиссию, чем 5-ASA препараты или плацебо, и его следует использовать предпочтительно перед системными кортикостероидами (например, преднизолоном).
• Пероральные кортикостероиды доказали свою эффективность в индуцировании ремиссии, но имеют выраженный профиль побочных эффектов и могут создавать предрасположение к серьезным инфекциям, особенно у госпитализированных пожилых пациентов.
• Иммуномодуляторы (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) часто используются в комбинации с кортикостероидами, чтобы помочь индуцировать ремиссию при активной БК, хотя клинические доказательства их эффективности являются противоречивыми. Метаанализ предположил, что иммуномодуляторы не имеют никаких преимуществ перед плацебо касательно индукции ремиссии или клинического улучшения активной БК.
• Врачи должны ссылаться на особые меры предосторожности касательно использования иммуномодуляторов.
• В начале терапевтический эффект иммуносупрессантов низкий, а улучшение обычно наблюдается через 3-6 месяцев, в течение которых нужно постепенно снижать дозу кортикостероидов.
• Для сведения к минимуму воздействия кортикостероидов у больных с БК следует предпринимать особые усилия. Эффективным подходом является раннее назначение биологических препаратов, таких как анти-ФНО терапия (например, инфликсимаб), особенно у кортикостероид-зависимых, кортикостероид-рефрактерных или не переносящих кортикостероиды пациентов. Моноклональные антитела против ФНО инфликсимаб и aдалимумаб показали хорошие результаты в лечении БК. Один метаанализ показал, что инфликсимаб превосходит иммуномодулятор азатиоприн в индукции ремиссии без применения кортикостероидов, но важно отметить, что комбинация инфликсимаба и азатиоприна превосходит монотерапию инфликсимабом. В одном сетевом метаанализе, непосредственно сравнивавшем эти виды лечения, был сделан вывод, что наиболее эффективной терапией для индукции и поддержания ремиссии при БК являются aдалимумаб и сочетание инфликсимаба с азатиоприном. Однако долгосрочный профиль безопасности анти-ФНО терапии остается неясным. Они могут вызвать тяжелый иммунодефицит, приводящий к суперинфекциями, реактивации туберкулеза и возникновению лимфомы. Кроме того, потенциальную проблему составляют антитела к этим препаратам, так как они могут привести к утрате клинического эффекта и снижению уровня препарата в сыворотке. Эффект от этого лечения может длиться до 54 недель и уменьшает потребность в кортикостероидах.
• Новые биологические терапии, такие как ведолизумаб (антагонист интегриновых рецепторов) и устекинумаб (антагонист ИЛ-12 и ИЛ-23) могут быть использованы вместо анти-ФНО терапии для индукции ремиссии при БК среди отобранных пациентов или когда анти-ФНО терапия не даст результата. Ведолизумаб был одобрен Национальным институтом здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (NICE) в Великобритании и указан в рекомендациях NICE 2015 года для пациентов со средней и тяжелой степенью БК, которым противопоказана или не имела эффективности анти-ФНО терапия. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США в 2014 году. Он показал благоприятный профиль безопасности несмотря на то, что исследования еще продолжаются. Устекинумаб был одобрен в Европе для лечения пациентов со средней и тяжелой степенью БК, у которых был недостаточный ответ или его вообще не было, или же для пациентов с непереносимостью либо традиционной терапии, либо анти-ФНО терапии, либо для тех, у кого были медицинские противопоказания к данным терапиям. FDA CША одобрил устекинумаб для лечения средней и тяжелой степени БК у взрослых, которым не помогли иммуномодуляторы или кортикостероиды либо же если у них была непереносимость этих препаратов, но при этом анти-ФНО терапия была эффективной, или тем, кому не помогло лечение одним или несколькими анти-ФНО препаратами, если у пациентов была непереносимость этих препаратов. Устекинумаб был одобрен в Великобритании для лечения пациентов со средней и тяжелой степенью БК, у которых был недостаточный ответ или же его вообще не было, или для пациентов с непереносимостью либо традиционной терапии, либо анти-ФНО терапии, либо для тех, у кого были медицинские противопоказания к данным терапиям.
• Неудача фармацевтической терапии или ухудшение симптомов — показания для неотложного хирургического вмешательства. При наличии симптомов обструкции хирургическое вмешательство может проводиться рано. Хотя пациенты могут отвечать на пероральные кортикостероиды, 80% потребуется хирургическое вмешательство в течение 5 лет после постановки диагноза. Ограниченная илеоцекальная резекция показала уровень рецидива у 35-40% пациентов в течение 10 лет, 50% из которых не имели симптомов аналогичной тяжести в течение 15 лет. Для медикаментозной терапии аналогичные данные отсутствуют.
• Антибиотики могут быть добавлены при подозрении на септические осложнения.

Тяжелая степень заболевания

• Сначала должна лечиться пероральными или внутривенными кортикостероидами. Пациентам потребуется госпитализация.
• Пациентам с объективными доказательствами рецидива активного заболевания, а также лицам, которые не ответили на начальную терапию, целесообразно назначить биологическое лечение анти-ФНО препаратами с или без добавления иммуномодулятора (например, азатиоприна). Однако такое комбинированное лечение должно использоваться только специалистами, которые имеют опыт в лечении данных пациентов. В одном исследовании были показаны преимущества от применения комбинации иммуномодулирующих препаратов и анти-ФНО терапии. При комбинации этих 2 препаратов необходима особая осторожность из-за высокого риска выраженной иммуносупрессии. Врачи должны ссылаться на особые меры предосторожности касательно использования иммуномодуляторов.
• Восстановление лечения кортикостероидами с иммуномодуляторами будет целесообразным для особей с не часто рецидивирующей БК.
• Оперативное вмешательство является целесообразной альтернативой анти-ФНО препаратов для некоторых пациентов, хотя касательно оптимального времени проведения такой операции мнения расходятся. Некоторые эксперты рекомендуют операцию после 2-6 недель неэффективного медикаментозного лечения, в то время как другие выступают в защиту срочного оперативного вмешательства. Пациентам с тяжелыми симптомами несмотря на применение кортикостероидов или биологической терапии необходимо практическое лечение, которое подбирается индивидуально в зависимости от проявлений.
• Госпитализация, инфузионная терапия и срочный осмотр хирурга требуются больным со следующими признаками и симптомами, которые также нуждаются в исключении при подозрении на внутрибрюшной абсцесс:
  • Высокая температура
  • Абдоминальное образование
  • Признаки кишечной непроходимости
  • Частая рвота.

Неотложное лечение: поражение толстой кишки

• Заболевание легкой степени тяжести
  • Терапия 5-ASA сульфасалазином имеет некоторую эффективность, но плохо переносится. Рекомендации ЕССО 2016 года в целом не советуют сульфасалазин, но утверждают, что до сих пор существует расхождение во мнениях касательно преимуществ топического месалазина. Часто используются клизмы или свечи с гидрокортизоном.
  • Также эффективными являются пероральные кортикостероиды, и все они рекомендуются как первоначальное лечение, за исключением будесонида (только если первичное поражение не находится в проксимальном отделе толстой кишки).
  • Такие иммуномодуляторы, как азатиоприн и метотрексат, могут использоваться как препараты для потребности в кортикостероидах. Врачи должны ссылаться на особые меры предосторожности касательно использования иммуномодуляторов.
• Умеренная степень заболевания
  • Пероральные кортикостероиды в сочетании с такими иммуномодуляторами, как азатиоприн, меркаптопурин или метотрексат, являются эффективной терапией для пациентов с рецидивом. Врачи должны ссылаться на особые меры предосторожности касательно использования иммуномодуляторов.
  • Не существует данных рандомизированных контролируемых испытаний о топической терапии для левосторонней БК, хотя часто рекомендуются клизмы или свечи с гидрокортизоном.
  • Такие анти-ФНО препараты, как инфликсимаб (внутривенное введение) и адалимумаб (подкожные инъекции) являются эффективными в уменьшении процента госпитализации и большей части оперативных вмешательств, и подходят для лечения средней или тяжёлой степени заболевания. Однако долгосрочный профиль безопасности препаратов остается неясным. Кроме того, потенциальную проблему составляют антитела к этим препаратам, так как они могут привести к утрате клинического эффекта и снижению уровня препарата в сыворотке.
  • Все больше и больше поддержки начинает получать подход сверху вниз. Эта стратегия предусматривает ранее начало более интенсивного лечения (например, анти-ФНО терапии) в патогенезе заболевания. Потенциальное преимущество этого подхода — уменьшение необходимости в повторных курсах кортикостероидов, что позволит избежать побочных эффектов и риска зависимости от кортикостероидов. Постулируется, что более агрессивный подход может снизить потребность в хирургическом вмешательстве в будущем. Преимущества этого лечения перед стандартным подходом еще не были широко изучены.
• Тяжелая степень заболевания
  • Лечение походит на лечение средней степени тяжести, но хирургию нужно рассматривать на ранних этапах, потому что существует риск образования перфорации, обструкции и развития токсического мегаколона.
  • У некоторых пациентов с тяжелым и агрессивным заболеванием толстого кишечника (часто в сочетании с перианальной инфекцией, сопровождающейся системными признаками [сепсисом]), перед началом такой биологической терапии, как анти-ФНО терапии, для разгрузки кишечника может безопасно применяться отводящая стома.
  • Госпитализация, инфузионная терапия и срочный осмотр хирурга требуются больным со следующими признаками и симптомами, которые также нуждаются в исключении при подозрении на внутрибрюшной абсцесс:
    • Высокая температура
    • Абдоминальное образование
    • Признаки кишечной непроходимости
    • Частая рвота.

Неотложное лечение: распространенное поражение тонкого кишечника

Лечение кортикостероидами и ранее начало приема иммуномодуляторов (азатиоприн, меркаптопурин и метотрексат) из-за их эффекта снижения потребности в кортикостероидах в этой группе считается подходящей терапией первой линии. Врачи должны ссылаться на особые меры предосторожности касательно использования иммуномодуляторов.

Лечение биологическими анти-ФНО препаратами (такими как инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумаб пегол) следует назначать рано, поскольку, согласно доказательствам, раннее вмешательство полезно у этих пациентов, ведь долгосрочный прогноз у них хуже по сравнению с больными с более локализованным заболеванием. Однако долгосрочный профиль безопасности препаратов остается неясным. Кроме того, потенциальную проблему составляют антитела к этим препаратам, так как они могут привести к утрате клинического эффекта и снижению уровня препарата в сыворотке. Использование цертолизумаба пегола при БК было одобрено в США и других странах, но Европейское агентство лекарственных средств (ЕМА) еще не одобрило его использование в таких целях.

Хирургическая резекция в этой группе пациентов должна рассматриваться очень аккуратно, так как существует риск развития синдрома короткой кишки. Стриктуропластика сегментов <10 см со стриктурами считается безопасной, но при наличии обширного поражения существует риск повышенный возникновения перфорации и кровотечения. Более длинные сегменты были успешно пролечены с помощью нетрадиционной стриктуропластики, особенно в тех местах, где могла возникнуть проблема в виде синдрома короткой кишки. Долгосрочные показатели частоты рецидивов остаются неточными, и были сообщения о возникновении карцином в местах стриктуропластики.

При обширном поражении (>100 см пораженной кишки) существует большой очаг воспаления и риск возникновения у пациентов дефицита питательных веществ. Следовательно, при средней степени заболевания, диетотерапия может считаться как дополнением, так и первичной терапией. Подходы к диетотерапии включают исследование исключительно энтерального питания с элементной или полимерной диетой. Элементная диета обеспечивает потребности человека в питании в виде самых маленьких компонентов, таких как аминокислоты. Полимерная диета обеспечивает потребности в питании в виде цельных белков, углеводов или жиров (или в виде полимеров). Это помогает подавить кишечное воспаление и содействует исцелению слизистой оболочки. Испытания энтеральным питанием часто ограничены низкой толерантностью пациента.

Осложнения: лечение внекишечных проявлений

К внекишечным осложнениям относятся артропатии и проявления со стороны кожи и глаз. Эти осложнения требуют специфического индивидуального лечения, которое лучше осуществлять многопрофильной командой.

• Артропатия
  • Лечение артропатии, связанной с БК, включает краткосрочное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), местные инъекции кортикостероидов и физиотерапию при периферическом артрите, хотя акцент должен быть сделан на лечении основного заболевания — БК.
  • Пациентов с БК-связанной артропатией следует лечить метотрексатом. Лечение назначается внутримышечно с параллельным назначением кортикостероида (последний затем постепенно отменяется). После достижения клинического ответа метотрексат можно принимать перорально, пытаясь постепенно снизить дозу в течение нескольких месяцев. Кроме того, все пациенты должны принимать по 1 мг фолиевой кислоты в день для того, чтобы минимизировать неблагоприятные эффекты метотрексата.
  • При осевой артропатии, связанной с БК, в частности у лиц с анкилозирующим спондилитом, рефрактерным к НПВП или при непереносимости последних, эффективным был признан инфликсимаб.
• Кожные проявления
  • Лечение узловатой эритемы основано на лечении основной БК.
  • Гангренозная пиодермия обычно лечится кортикостероидами, хотя была показана польза внутривенного циклоспорина и такролимуса. В других исследованиях был достигнут ответ, индуцированный инфликсимабом, у 69% больных, и ремиссия у 31% пациентов на 6 неделе. Таким образом, инфликсимаб рекомендуется для применения у пациентов, которые быстро не ответили на кортикостероиды.
• Проявления со стороны глаз
  • При подозрении на увеит необходимо получить экспертное заключение офтальмолога. Может понадобиться лечение топическими или системными кортикостероидами.
  • Эписклерит может пройти без лечения, но обычно хорошо отвечает на топические кортикостероиды.