Бабезиоз: симптомы, диагностика, лечение

Инфекции могут развиться в результате:

• Укус клеща: Подавляющему большинству пациентов инфекция передается через укус клеща. Подавляющее большинство случаев в США происходит у людей, которые живут в районах эндемичных по бабезиозу или путешествовавших в них, включая прибрежные районы северо-восточной части США и северного Среднего Запада. Жители эндемичных регионов могут иметь серопревалентность в 10% случаев. Примерно одна треть пациентов с доказанным бабезиозом вспоминает предшествующий укус клеща. Таким образом, история предыдущего укуса клеща полезна, но отсутствие анамнеза о предыдущем укусе клеща не должно использоваться для исключения заболевания. Прикрепленные клещи должны быть удалены быстро, так как риск заражения увеличивается с течением времени, пока клещ остается прикрепленным.
• Переливание крови: Инфекция может передаваться при переливании крови – это необычный, но возможный путь передачи заболевания. В настоящее время банки крови не проводят скрининг на наличие бабезиоза, однако риск передачи инфекции через переливание крови в эндемичных зонах оценивается в 0,17% на единицу эритроцитарной массы По оценкам, за последние 30 лет в США было зарегистрировано 70 случаев передачи инфекции, связанной с переливанием крови, причем большинство случаев произошло за последние 10 лет. Многие доноры и реципиенты не являлись жителями районов, эндемичных по бабезиозу, но доноры прибыли в эндемичные районы в течение недель или месяцев, предшествовавших донорству. Это подчеркивает важное воздействие длительной бессимптомной паразитемии на многих инфицированных людей.
• Вертикальное заражение: Описана врожденная инфекция, подтвержденная данными о том, что возможна передача инфекции через плаценту.

Патофизиология

Паразиты Babesia скапливаются в коже людей, укушенных иксодовым клещом в течение последних часов питания клеща, которые могут длиться 48–72 часа и более. Эти паразиты повреждают эритроциты и размножаются бесполым путем внутри клеток. Инкубационный период до появления симптомов длится 5–30 дней и может достигать 63 дней в случаях заражения при переливании крови. Гемолиз развивается, когда паразиты выходят из разрушающихся эритроцитов и в результате фагоцитоза эритроцитов макрофагами. Неясно, играет ли секвестрация инфицированных эритроцитов роль в патофизиологии, как это происходит при малярии.

Очищение организма от паразитов зависит как от врожденного, так и от приобретенного иммунитета. Инфекция B. microti у мышей вызывает истощение Т-клеток и приводит к более высокой паразитемии, чем у больных с интактной иммунной системой. Кроме того, в исследованиях на мышах установлено, что СD4+ T-клетки играют главную роль в контроле и элиминации микроорганизмов Babesia. Выработка цитокина интерферона (ИФН)-гамма, который связан с активацией CD4+ T-клеток (Th1 клетки), является ключевым моментом развития успешного иммунного ответа. Babesia-иммунные мыши с истощением гена гамма-интерферона стали высоко восприимчивы к повторному воздействию B. microti, что указывает на важное значение гаммаинтерферона в защитном иммунитете. Кроме того, убитые паразиты B. microti, введенные мышам с адъювантом глюкана (который стимулирует выработку гранулоцитов и макрофагов), вызывают контролируемую паразитемию, значительно более выраженную, чем при введении только убитых паразитов без глюкана.

Макрофаги и натуральные киллеры играют роль в контроле паразитемии и выживании после инфекции, связанной со штаммом WA-1, однако их роль при инфекции B. microti у людей до конца непонятна.

Классификация

Этиологическая классификация

• Babesia microti
  • Это наиболее распространенные в США виды, которые вызывают заболевания в эндемичных прибрежных регионах на севере и в озерных районах на среднем западе, и передаются оленьим клещом. Сообщалось об отдельных случаях бабезиоза у человека, вызванных B. microti-подобными паразитами, в Германии, Японии и на Тайване, а также нехарактерные случаи бабезиоза были зафиксированы у пациентов в Южной Африке, Бразилии, Индии и Египте.
• Babesia divergens
  • Наиболее частый вид, который вызывает заболевание в Европе, но были описаны только 40-50 случаев.
  • Похожая, но отличная бабезия, B. venatorum (EU1), была выделена в аналогичных, но более легких случаях в Австрии, Италии и Германии.
  • В США B. divergens-подобные паразиты (например, MO-1) вызвали острое заболевание у 3-х пациентов с аспленией.
• B. duncani (CA-5, WA-1, CA-1)
  • Другие виды Babesia были найдены при спорадических случаях в Калифорнии, штатах Вашингтон, Миссури и Кентукки.

Первичная профилактика

Профилактическое лечение в группах высокого риска отсутствует.

По возможности следует избегать пребывания на эндемичных по Ixodes scapularis (оленьему клещу) территориях в период с мая по сентябрь, особенно в зонах массового обитания клещей. Если воздействия клещей избежать невозможно, открытая кожа должна быть закрыта светлой одеждой, а кожа и одежда должны часто проверяться визуально, чтобы идентифицировать клещей до прикрепления. Применение репеллентов, содержащих DEET против клещей и насекомых для кожи и одежды, обеспечивает дополнительную защиту, так же как и применение перметрина на одежде. Питание клещей может продолжаться от 48 до 72 часов и более. Прикрепленные клещи должны быть удалены быстро, так как риск заражения увеличивается с течением времени, пока клещ остается прикрепленным.

Вторичная профилактика

Бабезиоз – это заболевание, подлежащее обязательной регистрации в некоторых странах, о чем следует сообщать в местные органы здравоохранения.

Как и в случае первичной профилактики, профилактические меры ограничены избеганием контакта с оленьим клещом (Ixodes scapularis) в зонах, эндемичных по заболеванию, а также применением репеллентов, содержащих ЭДТА, в лесистых районах.

Поскольку бабезиоз обычно не передается от человека к человеку, для контактов инфицированных пациентов не требуется скрининг или профилактика. Тем не менее, существует риск передачи инфекции от доноров с кровью с появлением случаев, связанных с переливанием крови. Поэтому, в научном сообществе обсуждалась необходимость рутинного скрининга доноров крови на бабезиоз. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило два теста (исследование нуклеиновой кислоты и развернутый флуоресцентный иммуноанализ) в качестве скрининговых тестов для обследования донорской цельной крови, компонентов крови и живых доноров органов и тканей. В настоящее время руководства по обследованию образцов от доноров нет; однако готовится проект руководства.

Диагностика

Диагноз бабезиоза основан на эпидемиологии, клинике и результатах лабораторного исследования. Диагностические критерии включают наличие вирусных инфекционных симптомов и идентификацию паразитов в крови с помощью оценки мазка крови или путем ПЦР-амплификации ДНК бабезий.

Бабезиоз – это заболевание, подлежащее обязательной регистрации в некоторых странах, о чем следует сообщать в местные органы здравоохранения.

Анамнез и физикальное обследование

Большинство инфекций, вызванных Babesia microti у молодых здоровых людей, протекают субклинически или в легкой форме, и часто остаются не диагностированными. Заболевание возникает главным образом у тех, кто живет или путешествует в эндемичные районы, или у тех, кто получил переливание крови, содержащей паразитов, в течение предыдущих 9 недель. Поскольку не наполненная кровью нимфа Ixodes scapularis довольно мала по размеру (2 мм), большинство пациентов часто не помнят об укусе клеща.

Должен быть изучен полный анамнез, включающая все подтвержденные состояния (например, аспению / предыдущую спленэктомию, злокачественные новообразования и ВИЧ-инфекцию), поскольку клинические инфекции чаще встречаются у пациентов с асплений, у которых одновременно развивается болезнь Лайма, у пациентов с иммуносупрессией (либо из-за ВИЧ, либо из-за приема лекарственных препаратов) или у пожилых пациентов. Симптомы появляются в течение 1-4 недель после укуса клеща постепенно и характеризуются слабостью, усталостью, миалгиями, артралгиями, тремором и ознобами.

Постоянная или перемежающаяся лихорадка может развиться в течение одной недели после появления симптомов. Реже встречаются симптомы в виде анорексии, рвоты, кашля, боли в животе, фотофобии, инъекции конъюнктивы и боли в горле. Проявления, такие как гемолитическая анемия или тромбоцитопения могут быть выраженными или угрожающими жизни и заболевание редко может приводить к фатальному исходу.

Инфекция, вызванная B. divergens, которую чаще регистрируют в Европе, развивается в основном у пациентов с аспленией и всегда протекает молниеносно, сопровождаясь гемолизом. Инфекции, вызванные более редкими видами, такими как B. duncani, MO-1 и CA-1, также склонны к молниеносному течению.

Результаты физикального осмотра неспецифичны и могут включать лихорадку, спленомегалию, гепатомегалию или желтуху. Гипертермия является наиболее частой находкой при физикальном обследовании. Нередко обнаруживаются петехии, остаточные кровоизлияния или синяки и, если они есть, то указывают на диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Первичные лабораторные тесты

Поскольку клинические данные неспецифичны, результаты лабораторного тестирования необходимы для подтверждения диагноза. Лабораторному обследованию подлежит:

• Любой пациент с гриппоподобными симптомами, в анамнезе у которого есть указание на укус клещей и который живет или путешествовал по эндемичному району за предыдущие 5 недель. Эндемичные районы включают прибрежные районы северо-восточного побережья США и район озер на Среднем Западе.
• Упорные симптомы, подобные гриппу, у пациента без анамнеза укуса клеща, находящегося в эндемичном районе, поскольку две трети пациентов с диагнозом «бабезиоз» не сообщают об укусах клещей.
• Пациенты, перенесшие недавно переливание крови и имеющие симптомы вирусного заболевания и / или лабораторные данные о гемолизе.
• Пациенты с признаками болезни Лайма, которые неадекватно реагируют на лечение антибиотиками (сохраняется высокая температура после> 48 часов приема соответствующих антибиотиков, отмечается стойкость симптомов вирусоподобного заболевания после разрешения мигрирующей эритемы при использовании антибиотиков).

Первоочередные исследования включают:

• Микроскопическая идентификация паразита в тонких мазках крови, окрашенных по Гимзе или Райту.[6]Необходимо исследовать много мазков, поскольку на первых стадиях заболевания могут быть инфицированы всего несколько эритроцитов. Babesia можно спутать с малярийными паразитами в мазках крови (оба проявляются в виде внутриэритроцитарных кольцевидных телец). В связи с этим необходимы дополнительные лабораторные тесты для подтверждения диагноза и идентификации специфического патогена – бабезии. B. microti могут образовывать тетрады (мальтийский крест) внутри эритроцитов.
• Необходимо исследование ОАК для выявления пациентов со значительной анемией; исследования гематокрита и уровня любой паразитемии (в процентах от пораженных паразитами эритроцитов).
• При исследовании функциональных проб печени обнаруживают повышение уровней трансаминаз.
• Анализ мочи может выявить наличие темной мочи с уробилиногеном и конъюгированным билирубином, указывающим на гемолиз.
• Болезнь Лайма следует включить в дифференциальный диагноз любого пациента, у которого развивается лихорадка либо клиническое заболевание после укуса клеща (диагностируется с помощью ELISA и/или иммунофлуоресцентного анализа). Она передается через укус оленьего клеща (Ixodes scapularis), – того же переносчика, что и для B. microti.
• Гранулоцитарный анаплазмоз человека должен быть включен в дифференциальную диагностику любого пациента, у которого развивается лихорадка или клиническое заболевание после укуса клеща (диагностируется с помощью ПЦР и/или иммунофлуоресцентного анализа). Он передается через укус оленьего клеща (Ixodes scapularis), – того же переносчика, что и для B. microti.

Последующие лабораторные тесты

ПЦР-амплификацию крови для определения ДНК бабезий следует рассматривать для выполнения всем пациентам с внутриэритроцитарными кольцевидными тельцами в мазке крови, для дифференциации от малярии и пациентам с отрицательными мазками, но с высокой степенью клинического подозрения.

Если при микроскопии видны только несколько кольцевидных структур, можно получить подтверждающие лабораторные результаты в виде титров IgG и IgM-антител в острую фазу и фазу выздоровления, обнаруживаемых с помощью непрямой флуоресценции антител.

Лабораторные исследование в амбулаторных условиях

После начала лечения пациентам с умеренно выраженным и тяжелым заболеванием необходимо исследовать гематокрит и мазок крови, окрашенный по Гимзе ежедневно или через день, пока паразитемия не опустится ниже 5% эритроцитов, пораженных паразитами. Количественная ПЦР может быть использована для мониторинга паразитемии B. microti (даже на субмикроскопическом уровне), во время и после лечения.

Пациентов с тяжелыми или стойкими симптомами, несмотря на полученную соответствующую терапию бабезиаза, необходимо обследовать на наличие антител к Borrelia burgdorferi (болезнь Лайма) и Anaplasma phagocytophilum (ГАЧ или эрлихиоз) для исключения коинфекции. Кроме того, пациентов с тяжелой или продолжительной болезнью необходимо обследовать на ВИЧинфекцию и другие причины иммунодефицита (такие, как злокачественные опухоли и аспления).

Прививку крови пациента к животному-хозяину (песчанка или золотой хомяк) в настоящее время редко используют из-за более широкого применения ПЦР и серологических анализов. Однако в отдельных случаях, рефрактерных к традиционной терапии, она может играть роль в подтверждении активной инфекции. При заражении грызунов обнаруживают только живых паразитов, тогда как ПЦР положительна даже при наличии мертвых бабезий.

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии

Клинические критерии

• Диагноз наиболее очевиден у пациентов:
  • которые проживают или которые путешествовали в регионы, эндемичные по бабезиозу
  • у которых выявляют вирусоподобные симптомы и
  • у которых идентифицируют паразиты в тонком мазке крови и антитела в сыворотке к бабезиям или путем ПЦР-амплификации ДНК бабезий в периферической крови.

Лечение

Основные лечебные действия у пациентов с подтвержденным диагнозом включают наблюдение и мониторинг, назначение пероральных и парентеральных антимикробных препаратов и/или заместительного переливания крови. Для окончательной диагностики требуются положительные результаты лабораторных исследований, включая определение бабезий в мазках крови или ПЦР для определения ДНК бабезий. Пациентов с симптомами без лабораторного подтверждения диагноза необходимо наблюдать и мониторировать, но они не требуют лечения.

Цель лечения – уменьшение симптомов заболевания и элиминация паразитемии для предупреждения развития осложнений. Окончательное лечение зависит от того, насколько выражены симптомы – незначительно, умеренно или сильно, однако до конца не разработаны определения «незначительно выраженного», «умеренно выраженного» и «сильно выраженного» заболевания. Текущие рекомендации по лечению предназначены для Babesia microti.

Случаи инфицирования B. divergens и B. divergens-подобными видами (такими как MO-1) являются медицинскими чрезвычайными ситуациями, их следует лечить как таковые. По возможности необходима консультация со специалистами в области неотложной помощи и специалистами по инфекционным заболеваниям, поскольку может потребоваться интенсивная терапия. У этих пациентов, как правило, развивается умеренно выраженное или сильно выраженное заболевание.

Микробиологический ответ должен оцениваться по уровню паразитемии в мазках периферической крови. Необходимо выполнение повторных ПЦР для выявления ДНК бабезий при стойкой паразитемии (> 5% эритроцитов, содержащих паразиты) в периферическом мазке крови или при персистенции симптомов.

Пациенты с бессимптомным течением

Лечение не требуется. Повторение исследования мазков крови на бабезии и/или ПЦР и лечение необходимы в тех случаях, когда паразитемия продолжается более 3 месяцев. Пациентам следует воздерживаться от сдачи крови до тех пор, пока не будет документально подтверждено отсутствие бабезий.

Легкая степень выраженности заболевания

Пациентов с подтвержденным бабезиозом, которым не требуется госпитализация, следует лечить комбинацией азитромицина и атоваквона или хинина и клиндамицина в течение 7-10 дней.

Комбинация клиндамицина и хинина была первой широко распространенной комбинацией для лечения бабезиоза, часто связанной с побочными эффектами в виде шума в ушах, головокружения и симптомов раздражения желудочного-кишечного тракта. Поэтому, комбинация азитромицина и атоваквона является более предпочтительной у пациентов с не угрожающими жизни состояниями.

Ожидается, что клиническое улучшение начнется в течение 48 часов после начала лечения, и симптомы должны полностью разрешиться в течение 3 месяцев после начала терапии. Если симптомы сохраняются или если паразиты видны в мазке крови, или если ДНК бабезий обнаружена при ПЦР более чем через 3 месяца после первоначального лечения, независимо от симптомов, может потребоваться повторное лечение. Пациентам следует воздерживаться от сдачи крови до тех пор, пока не будет документально подтверждено отсутствие бабезий.

Умеренно- и тяжело выраженное заболевание

Пациенты с подтвержденным бабезиозом и умеренным и тяжелым течением заболевания должны получать комбинацию внутривенного клиндамицина и пероральный хинин в течение по меньшей мере 7-10 дней.

Продолжение лечения может потребоваться пациентам с очень высокой паразитемией или пациентам с тяжелыми или стойкими симптомами, хотя нет никаких контролируемых исследований, в которых бы оценивалась длительность терапии. В одном исследовании описано как минимум 6-недельное лечение у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Частичное или полное обменное переливание крови показано пациентам с паразитемией более 10%; значительным гемолизом или поражением почек, печени или легких. Рекомендованы консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям и гематологом. Не опубликованы результаты ни одного систематического исследования по сравнению антимикробной терапии отдельно и антимикробной терапии с заместительным переливанием крови. Тщательный мониторинг пациентов во время проведения лечения обеспечивает клиническое улучшение, снижение паразитемии и улучшение других лабораторных показателей, таких как анемия или почечная дисфункция. У пациентов с тяжелыми заболеваниями гематокрит и процент паразитемии должны контролироваться ежедневно или через день, пока паразитемия не упадет до 5%, и у пациента наступит клиническое улучшение.

У пациентов может наблюдаться персистирующая паразитемия на низких уровнях в течение месяцев после завершения лечения. Пациентам следует воздерживаться от сдачи крови до тех пор, пока не будет документально подтверждено отсутствие бабезий. У пациентов с персистирующими симптомами или с тяжелым течением заболевания, несмотря на проводимое адекватное лечение, может возникнуть коинфекция Borrelia burgdorferi, Anaplasma phagocytophilum либо того и другого. Пациенты с подтвержденной коинфекцией должны дополнительно получать доксициклин в течение 14–21 дня.

Необходимо также исключить иммунодефицит у пациентов с тяжелой формой заболевания или продолжительным течением заболевания, несмотря на проводимую терапию.

Рецидив или рефрактерное заболевание

Рецидивирующая или продолжительная паразитемия чаще встречается у людей с ослабленным иммунитетом, особенно у пациентов с ВИЧ.

Повторное проведение лечения бабезиоза, адаптированное к тяжести и рецидивирующему течению заболевания, необходимо, если паразиты видны в мазке крови или если ДНК бабезий обнаруживается при ПЦР более, чем через 3 месяца после первоначального лечения, независимо от симптомов. Таким образом, у пациентов с персистирующим легким заболеванием повторное лечение проводят хинином и клиндамицином, либо азитромицином и атоваквоном; у пациентов с более тяжелым течением заболевания может потребоваться внутривенный клиндамицин и пероральный хинин.

Клиническая резистентность к терапии была зарегистрирована у некоторых пациентов с сильно ослабленным иммунитетом, которым требуется несколько курсов терапии. В этих случаях показано применение азитромицина и атаваквона. Пациентам с ослабленным иммунитетом могут потребоваться более высокие дозы азитромицина.