Балоксавир Марбоксил — новый препарат для лечения гриппа

Грипп — это высококонтагиозное респираторное заболевание, которое вызывают вирусы гриппа A, B или C. Каждый год осенью, зимой и весной весь мир сталкивается с сезонной эпидемией гриппа А и В, тогда как заражение вирусом гриппа С случаются эпизодически. В одном исследовании было подсчитано, что в течение 2010-2016 гг. сезонная заболеваемость на грипп в Соединенных Штатах среди всех возрастных групп составляла примерно 8% и варьировала от 3 до 11%. 

Соответствующая диагностика гриппа и своевременное использование противовирусных препаратов могут сократить объем лишнего тестирование с целью поиска других возбудителей заболевания, а также эмпирического применения антибиотиков. Кроме того, в случае адекватной терапии можно уменьшить длительность заболевания, нуждаются в госпитализации и неотложной помощи, а также показатели смертности.

Во время низкой активности гриппа (например, летние месяцы в США) необходимо исключать данный диагноз у пациентов, которые осуществляли международные путешествия, и у контактных лиц. В частности, клиницисты должны учитывать возможность заражения новым вирусом гриппа А в путешественников, которые недавно вернулись из стран, где произошло возгорание птичьего гриппа, и имеют повышенную температуру и респираторные симптомы или недавно контактировали с птицами (визуально здоровыми, больными или мертвыми) посещали птичий рынок.

Балоксавир марбоксил

Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство кислоты балоксавира. Препарат был утвержден Управлением по контролю качества пищевых и медицинских продуктов США (Food and Drug Administration; FDA) 24 октября 2018г. Балоксавир ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазы — важный белок, участвующий в инициации вирусной транскрипции путем расщепления кепованои мРНК, благодаря чему подавляется репликация вируса гриппа.

Схема применения балоксавира, а именно однократный прием, более привлекательный для лечения гриппа среди амбулаторных больных по сравнению с длительными схемами приема пероральных и ингаляционных ингибиторов нейраминидазы (ИН), которые применяют дважды в сутки.

Фармакологические свойства балоксавира

Балоксавир действует в пределах субъединицы полимеразного кислотного белка (polymerase acidic protein; PA) комплекса полимеразы вирусов гриппа А и В, который состоит из 3 субъединиц: собственно РА, а также РВ1 и РВ2.

Балоксавир ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазы, которая расщепляет кепованую мРНК, связанную с РВ2. Кэп-зависимая капсульная эндонуклеаза — достаточно стабильный элемент многих штаммов вируса гриппа, что встречаются у людей и птиц. Именно поэтому балоксавир можно считать эффективным препаратом для лечения гриппа.

Балоксавир, в отличие от ИН, направленных на выход вируса из клетки-хозяина после репликации РНК, действует в клетке, блокируя транскрипцию вируса. Однако, несмотря на новый механизм действия, балоксавир может быть уязвим к мутациям субъединицы РА вирусов гриппа А и В, по которым может возникать резистентность к препарату.

Противовирусная активность балоксавира

Препарат продемонстрировал активность в отношении сезонных вирусов гриппа типа А и В, в том числе штаммов, устойчивых к ИН. Балоксавир активен в отношении многих подтипов гриппа А, в том числе H1N1, H1N2, H5N1, H5N2, H5N6, H7N9 и N9N2. На эффективность препарата не влияет подтип или географический регион происхождения вируса. Во 2-й фазе исследования среди реципиентов балоксавира, которые в основном болели гриппом А (H1N1), в 2,2% были обнаружены мутации вируса гриппа, в 3-й фазе исследования среди пациентов, у которых преобладал вирус гриппа А (H3N2), эти мутации встречались в 9,7% испытуемых. Мутации, которые заключаются в замене аминокислот в области PA-I38, похоже, является основным механизмом возникновения устойчивости к балоксавиру.

Исследование показало, что у вирусов, в которых состоялись такие мутации, ухудшается способность к репликации в культуре клеток, что может привести к снижению передачи вируса. Лабораторные штаммы вирусов с замещениями в активном участке эндонуклеазы продемонстрировали снижение восприимчивости к балоксавиру в 11-57 раз в культуре клеток по сравнению с вирусами без мутаций. Но циркулирующие вирусы с мутациями в PA-I38 сегодня считают редкими.

Перекрестная устойчивость между балоксавиром и ингибиторами протонной помпы М2 не ожидается, поскольку эти классы препаратов нацелены на различные вирусные белки. К тому же балоксавир продемонстрировал активность в отношении устойчивых к ИН штаммов вируса гриппа.

Комбинированное лечение балоксавиром и озельтамивиром изучали на мышиной модели. Исследование показало, что сочетание этих препаратов вызывало синергический ответ против вируса гриппа, но клинические испытания этого метода среди людей до сих пор не проводились.

Фармакокинетика балоксавира

Балоксавир марбоксил выпускается в форме таблеток для перорального приема в дозе 20 и 40 мг. После применения препарата максимальная концентрация (Cmax) обычно достигается через 4 ч. Прием балаксовира с пищей уменьшает Cmax примерно на 48%, поэтому не рекомендуется применять препарат во время еды.

Одновременное применение препаратов, содержащих поливалентные катионы, может привести к снижению концентрации балоксавира в плазме крови, что может уменьшить эффективность лекарственного средства. Также следует избегать одновременного применения балоксавира со слабительными средствами, aнтацидамы и пищевыми добавками, содержащими поливалентные катионы (например, кальций, железо, магний, селен и цинк).

После абсорбции балоксавир марбоксил путем гидролиза почти полностью превращается в свой активный метаболит — балоксавир. Более 90% балоксавиру связано с белками, его объем распределения составляет 1180 л. Балоксавир имеет длительный период полувыведения — 79 ч. 80% и 3,3% выводится с калом и мочой соответственно. Фармакокинетические свойства балоксавиру суммированы в таблице.

Таблица. Сравнение механизма действия, микробиологии и фармакокинетики балоксавира марбоксила и осельтамивира

Клинически значимых различий в фармакокинетике балоксавира в зависимости от возраста (подростки по сравнению со взрослыми) или пола пациента не наблюдали. Для пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции дозы не требуется. Однако особенности применения балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин или с тяжелыми нарушениями функции печени еще не исследованы в клинических испытаниях. Назначая препарат необходимо учитывать массу тела больного для коррекции дозы. Пациенты с весом менее 80 кг должны получать дозу 40 мг, тогда как пациенты с весом 80 кг и более — 80 мг.

Клинические показания

Балоксавир марбоксил был одобрен FDA для лечения острого неосложненного гриппа типов А и В у взрослых и детей старше 12 лет в течение 48 ч с момента появления симптомов заболевания. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 оценивало эффективность и безопасность балоксавира марбоксила (10 мг, 20 мг, 40 мг) среди взрослых в возрасте от 20 до 64 лет с положительным быстрым тестом на антиген гриппа при наличии температуры по крайней мере 38 ° C и 1 респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа), длительность которых на момент оценки не превышала 48 ч. Исследование завершили 389 пациентов, большинство были инфицированы вирусом гриппа A (H1N1) pdm09. Статистически значимое уменьшение симптомов по сравнению с плацебо, наблюдали всех групп лечения балоксавиром.

После завершения испытания фазы 2 в США и Японии было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое и активно-сравнительное исследование фазы 3 (CAPSTONE-1) среди пациентов в возрасте от 12 до 64 лет с симптомами, похожими на проявление гриппа. Критерии включения и исключения соответствовали критериям испытания фазы 2, за исключением того, что при исследовании фазы 3 не выполняли быстрый тест на антигены гриппа. Пациентов в возрасте от 20 до 64 лет разделили на 3 группы в соотношении 2: 2: 1.

Первая группа пациентов получала балоксавир (при массе тела <80 кг — однократно 40 мг балоксавиру, с весом> 80 кг — однократно 80 мг балоксавиру). Вторая группа получала 75 мг осельтамивира дважды в сутки в течение 5 дней, а третья группа — плацебо. Пациентов моложе 20 лет разделили на две группы 2: 1. Первые получали балоксавир, а вторые — плацебо. Были исключены пациенты, которые имели в анамнезе хронические респираторные заболевания, неврологические расстройства, в том числе эпилепсия, заболевания сердца, почек, печени, метаболические или эндокринные расстройства, иммуносупрессию или нуждались в госпитализации для лечения гриппа.

Первичной конечной точкой эффективности для исследования фазы 3 было время к улучшению симптомов, которое определялось как время от начала лечения до того момента, когда пациент оценивал все соответствующие симптомы как легкие или их отсутствие в течение по крайней мере 21,5 ч. Также оценивали вирусологические конечные точки, а именно изменение титров вирусной РНК по сравнению с исходным уровнем и продолжительность выделение вируса после начала лечения. Контроль исчезновения симптомов заболевания проводили через 14 дней после начала лечения, а определение конечных точек безопасности, в том числе лабораторных отклонений — через 22 дня.

С 1585 пациентов, участвовавших в исследовании, 1436 прошли рандомизацию, при этом 456, 377 и 231 пациенты были включены в группы балоксавира, осельтамивира и плацебо. У пациентов преобладал вирус гриппа А (H3N2), который был обнаружен примерно в 85%. Средняя продолжительность периода к улучшению симптомов была сходной (53,5 против 53,8 ч) в группах балоксавира и осельтамивира. Статистически значимое сокращение времени к улучшению симптомов наблюдали при сравнении групп балоксавира (53,7 ч) и плацебо (80,2 ч). Эта разница была больше, если применение балоксавира было начато в течение 24 ч после появления симптомов, в отличие от начала лечения через 24-48 ч после первых проявлений заболевания.

По сравнению с озельтамивиром, в случае применения балоксавира быстрее происходило уменьшение титров вируса (4,8 против 2,8 log10 50% инфекционной дозы тканевых культур (TCID50) на 1 мл, р <0,05) после 1 дня лечения. Продолжительность выделение вируса также было меньше в группе балоксавира, по сравнению с озельтамивиром (24 против 72 ч, р <0,001).

Возможные побочные эффекты балоксавира

В исследовании CAPSTONE-1 общая частота побочных эффектов была подобной у пациентов, получавших балоксавир (20,7%), озельтамивир (24,8%) и плацебо (24,6%). Наиболее частые побочные явления, наблюдающих минимум в 1% исследуемой популяции, были подобными среди всех групп и проявлялись в виде диареи, бронхита, тошноты и синусита. У пациентов группы осельтамивира значительно чаще наблюдали возникновение побочных явлений (8,4%) по сравнению с пациентами группы балоксавира (4,4%).

Место балоксавира в противовирусной терапии

Балоксавир марбоксил принадлежит к новому классу противовирусных препаратов для лечения гриппа.

Резистентность вирусов к М2 ингибиторов ионных каналов, амантадина и римантидина, сделала лечения этими препаратами в большинстве случаев неэффективным. Таким образом, ИН остались единственным эффективным классом противовирусных препаратов для лечения гриппа. Общая устойчивость вируса гриппа к ИН остается низкой с пониженной распространенностью ингибирования в пределах от 0,5 до 1,9% за последние сезоны гриппа. Однако такие альтернативы, как балоксавир, могут быть полезными для лечения пациентов в случае повышения устойчивости к ИН или во время терапии резистентного к ИН вируса гриппа. Пациенты с устойчивой репликацией вируса гриппа, которые остаются больными через 7-10 дней терапии ИН, также являются кандидатами на назначение балоксавира.

Балоксавир сравнению с озельтамивиром имеет лучшие показатели по вирусологических конечных точек. Прием балоксавира был связан со значительно быстрым снижением вирусной нагрузки, чем при использовании плацебо или осельтамивира: в ходе многочисленных клинических исследований, независимо от экспозиции балоксавира титры вируса гриппа А через 24 ч после начала лечения составляли 1,5-2,0 log10 TCID50 , а титры вируса гриппа B уменьшились и составили от 1,35 до 2,9 log10 TCID50 [13, 14]. Кроме того, при приеме балоксавира период выделение вируса был на 48 ч меньше по сравнению с озельтамивиром (балоксавир — 24 ч, озельтамивир — 72 ч).

Учитывая потенциальное воздействие длительного выделение вируса и вирусной нагрузки на тяжесть заболевания и клинические результаты, использование противовирусного препарата, быстро уменьшает эти показатели, такого как балоксавир, может оказаться полезным в таких пациентов. Сейчас идет двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы 3, оценивающий влияние ИН в сочетании с 2- или 3-дозовым курсу балоксавира в госпитализированных пациентов с тяжелым гриппом на клиническое улучшение, а также на продолжительность госпитализации и летальность.

Кроме лечения гриппа противовирусные средства также могут применяться для его профилактики во время вспышек гриппа у лиц с высоким риском осложнений через 2 нед после вакцинации против гриппа, у лиц с иммуносупрессией или при наличии противопоказаний к проведению вакцинации против гриппа. Адамантаны не рекомендуется применять для профилактики через широкую резистентность. Сейчас идет рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 по оценке эффективности балоксавира как средства для химиопрофилактики у пациентов, находящихся в тесном контакте с больными гриппом.

Источник: https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciaa107/5722404?redirectedFrom=fulltext