Бартонеллез: симптомы, диагностика, лечение

• Болезнь кошачьих царапин (БКЦ)
  • Системная инфекция, вызванная B. henselae, характеризуется хронической лимфаденопатией.
  • Также вызывает эндокардит с отрицательным результатом посева, пролонгированную лихорадку неизвестного происхождения, гепатоспленомегалию, глазную инфекцию.
  • Бациллярный ангиоматоз – это сосудистое пролиферативное проявление инфекции, вызванной Bartonella (B. henselae и B. quintana), возникающее у лиц с ослабленным иммунитетом, преимущественно у ВИЧ-инфицированных людей. Он характеризуется особыми сосудистыми поражениями, касающимися, в основном, кожи, но также может поражать другие органы, в частности дыхательные пути, ЖКТ, кости, лимфоузлы и головной мозг.
• Траншейная лихорадка
  • Трансмиссивная системная инфекция, вызванная B. quintana, передается платяной вошью (Pediculus humanus).
  • Также известна как 5-дневная лихорадка, лихорадка quintana, лихорадка shinbone, лихорадка shank, болезнь Гиса-Вернера, Волынская лихорадка.
  • Может также проявляться как эндокардит с отрицательным результатом посева, особенно у городских бездомных. У пациентов с ослабленным иммунитетом может сочетаться с бациллярным ангиоматозом.
• Болезнь Карриона
  • Трансмиссивная инфекция, вызванная B. bacilliformis, передается женскими особями песчаных москитов (Lutzomyia verrucarum).
  • Состоит из бактериемической фазы (лихорадка Оройя) и фазы сыпи (verruga peruana или Перуанские бородавки).
  • Также известна как бородавки Андикола, лихорадка Гуаятара.

Диагностика

Диагностика различных инфекций человека, вызванных Bartonella, должна быть основана на факторах риска, клинической картине и лабораторных анализах. Хотя факторы риска, например укус кошки или контакт с блохами, в большинстве случаев очевидны, начальные проявления во многих других случаях могут быть малопонятными. Хотя для диагностики Bartonella доступны различные лабораторные методы, включая бактериологическое исследование, прямое окрашивание, серологию, патогистологические и молекулярные техники (полимеразная цепная реакция [ПЦР]), ни один из них не является полностью надежным. Бактериологическое исследование Bartonella обычно занимает несколько недель, возбудитель характеризуется изменчивым ростом.

Хотя доступны различные серологические анализы, большинство из них имеют низкую чувствительность и перекрестную реактивность к другим антигенам. В настоящее время разрабатывают молекулярные методы, включая новые методы ПЦР, но они пока не являются широко доступными.

Bartonella отвечает за множество клинических синдромов, включая длительную лихорадку неизвестного происхождения, гематологические проявления, энцефалит и энцефалопатию, генерализированную лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, ретинопатию, эндокардит с отрицательным бакпосевом, остеомиелит, артрит, опухоль средостения и плеврит. B. henselae и B. quintana также вызывают бациллярный ангиоматоз у носителей с ослабленным иммунитетом.

Три классические инфекции, описанные у людей, включают:

• Болезнь кошачьей царапины (B. henselae)
• Болезнь Карриона (B. bacilliformis), которая состоит из фазы бактериемии (лихорадка Оройя) и периода разгара (перуанская бородавка)
• Окопная лихорадка (В. quintana)

Поэтому современный подход должен включать подробный анамнез с поиском специфических факторов риска для каждого вида Bartonella, а также тщательный физикальный осмотр в сочетании со специфическими лабораторными исследованиями.

Болезнь кошачьих царапин (БКЦ)

• Следующие факторы должны привести к дальнейшему диагностическому клиническому обследованию.
  • Анамнез контакта с кошками, включая укусы, царапины и другие контакты.
  • Любые шрамы от царапин или подозрительные поражения кожи при наличии контактов с кошками.
  • Наличие папулезного, пустулезного или коркового поражения на месте инокуляции, что обычно случается между 3 и 10 днем после контакта.
  • Регионарная лимфаденопатия является односторонней регионарной лимфаденопатией, которая поражает единичный лимфоузел, встречается в 85% типичных случаев БКЦ. Около 10% узлов нагнаиваются.
• Атипичная БКЦ может проявляться различными общими признаками:
  • Синдром Парино (лихорадка, регионарная лимфаденопатия и фолликулярный конъюнктивит).
  • Типичное неврологическое проявление B. henselae – это необъяснимая энцефалопатия с практически нормальной спинномозговой жидкостью – нарушение психического состояния происходит на фоне энцефалопатии. Неврологические осложнения встречаются только в 2% инфекций.
  • Ригидность затылочных мышц — анализ ликвора обычно показывает нормальный результат, но может присутствовать плеоцитоз и повышение уровня белка.
  • Классическое проявление нейроретинита, вызванного B. henselae, – безболезненная внезапная односторонняя потеря зрения. Нейроретинит – форма нейропатии зрительного нерва с отеком диска зрительного нерва и пятнистыми звездчатыми экссудатами. Это типичное осложнение, возникающее в заднем сегменте глазного яблока при инфекции B. henselae.
  • Может развиться мастоидит с разрушением костной перегородки сосцевидного отростка, что требует мастоидэктомии. Диагноз БКЦ устанавливается при исследовании грануляционной ткани и инфицированных лимфоузлов, смежных с участком сосцевидного отростка.
  • Боль в костях – остеомиелит, вызванный инфекцией B. henselae, – может проявляться болью в костях, повышенной чувствительностью над ними и лихорадкой.
  • Эпизодическая боль в брюшной полости — многие пациенты с признаками системного поражения могут иметь боль в верхнем правом квадранте (ВПК) или боль в околопупочной области как следствие вовлечения печени.
  • Кожные проявления- макулопапулезная или уртикарная сыпь, кольцевидная гранулема, узелковая эритема, краевая эритема и лейкоцитокластический васкулит.
  • Бартонеллезный эндокардит: инфекция Bartonella henselae может проявляться в форме эндокардита с отрицательным бакпосевом и вызывает 3% всех случаев эндокардита. Обычно поражается аортальный клапан, а вегетации обнаруживаются в 100% случаев. Могут проявляться типичные симптомы эндокардита: длительная лихорадка неизвестного происхождения, недомогание, слабость, ночная потливость или сильное сердцебиение. Физикальный осмотр может быть без особенностей, или могут выявляться классические признаки, например пятна Рота, пятна Джейнуэя, узлы Ослера или точечные кровоизлияния.
  • Кроме того, пациенты с ослабленным иммунитетом могут иметь проявления бациллярного ангиоматоза или peliosis hepatis.
  • Peliosis hepatis (PH): у пациентов с ослабленным иммунитетом может проявляться peliosis hepatis, который характеризуется расширенными капиллярами и заполненными кровью кавернозными пространствами в печени.
  • У пациентов развивается лихорадка, озноб, гастроинтестинальные симптомы и гепатоспленомегалия.
  • Бациллярный ангиоматоз (БА): B. henselae и B. quintana вызывают бациллярный ангиоматоз у носителей с ослабленным иммунитетом. Имеются краснокоричневые папулы, подобные поражениям при саркоме Капоши.
• Методы исследования
  • Окончательное диагностическое клиническое обследование может включать один или более тестов, основанных на имеющихся симптомах.
  • Серология — предпочтение отдается непрямому флуоресцентному анализу (ИФА). Энзимный иммуноферментный анализ (ИФА) также возможен. Анализ считается положительным при 4-кратном повышении титров антител между сыворотками, набранными в острой и реконвалесцентной фазе; при однократном исследовании титры ИФА ≥1:64 считаются положительными. Серологическое исследование на ранней стадии заболевания (<1 недели) может быть отрицательным; IgM исчезают через 3 месяца; IgG остаются положительными дольше одного года у 25% пациентов. Чувствительность НФА: IgM 2–50%, IgG 14–100%; специфичность: IgM 86–100%, IgG 34–100% Чувствительность ИФА: IgM 60–85%, IgG 10–25%; специфичность: IgM 98%, IgG 97%.
  • Бакпосев крови или других образцов тканей: Bartonella трудно культивировать. Небольших успехов культивирования можно достичь при посеве аспирата лимфатического узла. Рост бактерии может занять 2–6 недель.
  • Аспирация лимфоузлов для окрашивания (по Вартину-Стерри) и посева на культуры: патогистологическое исследование покажет формирование гранулемы, микроабсцессов, фолликулярной гиперплазии.
  • ПЦР: лимфоузлы, образцы тканей (сердечный клапан) или образец крови могут быть отправлены на анализ ПЦР. Чувствительность составляет 43–76%, специфичность – 100%. Это помогает быстрой диагностике (если доступно).
  • При бартонеллезном эндокардите на эхокардиограмме в 100% случаев видны вегетации, обычно поражается аортальный клапан. Клапаны с вегетациями можно отправить на анализ ПЦР. Это помогает быстрой диагностике (если доступно).
  • Люмбальная пункция с анализом СМЖ: у пациентов с ригидностью затылочных мышц СМЖ, как правило, показывает нормальные результаты, хотя может определяться плеоцитоз и повышение содержания белка.
  • Сканирование костей: повышенное поглощение при наличии остеомиелита.
  • КТ брюшной полости: у иммунокомпетентных детей на фоне инфекции B. henselae могут возникать микроабсцессы в печени и селезенке. У пациентов с ослабленным иммунитетом может возникать печеночная пурпура (расширение капилляров и заполнение кровью кавернозных пространств печени).
• Диагноз инфекции, вызванной B. henselae, подтверждается при наличии любых 3 критериев из следующих 4 (адаптировано из Маргилет):
  • Контакт с котом или блохами, несмотря на наличие признаков царапин или поражений на месте инокуляции
  • Отрицательная туберкулиновая проба или анализ на высвобождение гаммаинтерферона или отрицательные результаты серологии по другим причинам аденопатии; стерильный аспират из лимфоузла; положительный анализ ПЦР на B. henselae; и/или поражения печени/селезенки, обнаруженные на КТ
  • Положительный иммуноферментный анализ (ИФА) или анализ на иммунофлюоресцентные антитела с единичным титром ≥1: 64 или 4-кратное повышение титра между острой фазой и фазой выздоровления
  • Биопсия, которая показывает гранулематозное воспаление, соответствующее БКЦ, или положительный результат окрашивания серебряным красителем ВартинаСтарри.

Траншейная лихорадка (quintana fever)

• Пароксизмальную или траншейную лихорадку следует заподозрить у бездомных пациентов и у алкоголиков с длительной лихорадкой, особенно если они заражены Pediculus humanus (платяной вошью). Bartonella quintana может вызывать бациллярный ангиоматоз у носителей с ослабленным иммунитетом, а также эндокардит с отрицательным бакпосевом.
• Могут встречаться генерализованные головные боли с ретроорбитальной болью. Возможна миалгия, артралгия, тяжелая боль в шее, спине и ногах, включая голени; поэтому это расстройство иногда называют лихорадкой большеберцовой кости.
• Бартонеллезный эндокардит: может проявляться эндокардитом с отрицательным бакпосевом, особенно у городских бездомных. Могут проявляться типичные симптомы эндокардита: лихорадка, недомогание, утомляемость, ночная потливость или же сильное сердцебиение. Физикальный осмотр может быть неспецифическим, или же могут выявляться классические признаки, такие как пятна Джейнуэя, узлы Ослера или точечные кровоизлияния.
• Бациллярный ангиоматоз (БА): B. henselae и B. quintana вызывают бациллярный ангиоматоз у носителей с ослабленным иммунитетом. Имеются красно-коричневые папулы, подобные поражениям при саркоме Капоши.
• Методы исследования
  • Доступны различные серологические анализы:
    • Метод непрямой иммунофлюоресценции
    • ИФА
    • Реакция связывания комплемента
    • Гемагглютинация
    • Вестерн-блот анализ (высоко специфичный).
  • Отдается предпочтение серологической методике анализа РНИФ; титры> 50 считаются положительными; титры> 800 ассоциированы с бактериемией и эндокардитом. Поскольку это исследование обладает перекрестной реактивностью с Coxiella burnetii и Chlamydia pneumoniae, для подтверждения используют исследование вестерн-блот.
  • Бактериологическое исследование требует специальной питательной среды, такой как шоколадный агар или агар с бараньей кровью. Бактериальный рост может занять от 9 до 36 дней.
  • При бартонеллезном эндокардите на эхокардиограмме в 100% случаев видны вегетации, обычно поражается аортальный клапан. Клапаны с вегетациями можно отправить на анализ ПЦР. Это помогает быстрой диагностике (если доступно).
  • По возможности следует выполнить биопсию кожи или подозрительных тканей с последующим патогистологическим исследованием, иммуногистохимией и ПЦР.

Bartonella bacilliformis

• Следует заподозрить наличие болезни Карриона у пациентов с соответствующим анамнезом, в частности проживанием или путешествиями в эндемичные регионы Южной Америки (Перу, Эквадор и Колумбия) в Андах; контактом с песчаными мухами.
• Тех пациентов, у которых имеется пролонгированная лихорадка, конституциональные симптомы (анорексия, недомогание, озноб), гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, нарушение сознания, перикардиальный выпот и тяжелая анемия, стоит подозревать в отношении наличия лихорадки Оройя, в то время как пациентов с последующим развитием узловых поражений кожи стоит подозревать на наличие verruga peruana (перуанская бородавка).
• Через недели или месяцы пролонгированной бактериемической продромальной фазы у пациентов развивается узловое поражение лица и туловища. Изначально в милиарной форме: красные папулы, размером <3 мм. Вторая стадия поражения — это молярная форма, которая характеризуется фиксированными красными узловыми опухолями, диаметром около 5 мм. Поражения третьей стадии представляют собой большие, безболезненные подкожные узлы, локализованные в основном на разгибательных поверхностях конечностей, склонные к кровотечениям, язвам и инфекции.

В острой фазе мазки крови показывают наличие бактерий внутри эритроцитов. Это лучше визуализируется с помощью окрашивания по Романовскому, Гимзе или Райту. Бактериологическое исследование крови и серологические анализы полезны для диагноза. Положительный рост посева на культуру может занять от 5 до 30 дней. Бактериологическое исследование требует наличия полутвердого агара с сывороткой кролика и гемоглобином, инкубированного при более низкой температуре (от 25 ° C до 28 °C, [77 ° F- 82 ° F]).

Для серологической диагностики доступны различные тесты. Предельные значения для положительных титров варьируют в зависимости от типа анализа, который используется:

• Метод непрямой иммунофлюоресценции (IIF)
• ИФА
• Реакция связывания комплемента
• Гемагглютинация
• Анализ Вестерн-блот (высокочувствительный и специфичный).

В фазе сыпи следует провести биопсию кожи. Образцы биоптатов можно отправить на иммуногистохимию или на бактериологическое исследование. Гистопатология показывает пролиферацию эндотелия, моноцитов и макрофагов; краситель Вартина-Стерри обнаруживает микроорганизмы.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Лечение может отличаться в зависимости от вида Bartonella и клинических проявлений. Заболевание может протекать по-разному, от спонтанного выздоровления до роковой инфекции. Если говорить о руководствах по лечению, то существуют только ограниченные данные проспективных рандомизированных исследований. Бартонеллезы с высоким риском осложнений или смерти (например, лихорадка Оройя, инфекционный эндокардит, бациллярный ангиоматоз) следует эмпирически лечить антибиотиками. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать один режим вместо другого, и лечение, как правило, основано на данных о чувствительности к микробиологии и опыте / мнении врача.

Эндокардит

Не леченные случаи бартонеллезного эндокардита могут привести к сердечным осложнениям, включая поражение клапанов, абсцессы и сердечную недостаточность. Подозреваемые случаи эндокардита, вызванного B. henselae или B. quintana, следует лечить гентамицином в течение 14 дней, плюс цефтриаксоном в сочетании с пероральным доксициклином в течение 6 недель.

Доксициклин не применяют у детей ≤ 8 лет, так как может возникнуть обесцвечивание зубов. Детей ≤ 8 лет следует лечить только цефтриаксоном и гентамицином. В Великобритании доксициклин не рекомендуется детям ≤12 лет. Если Bartonella подтверждена как возбудитель эндокардита, цефтриаксон отменяют, и пациент продолжает принимать гентамицин в течение 14 дней в сочетании с пероральным доксициклином в течение 6 недель.

Хотя детям ≤ 8 лет доксициклин применять не следует, поскольку обесцвечивание зубов вызывает беспокойство. Вместо этого детей ≤ 8 лет следует лечить цефтриаксоном и гентамицином. В Великобритании доксициклин не рекомендуется детям ≤ 12 лет. Лечение бартонеллезного эндокардита у носителей с ослабленным иммунитетом должно быть индивидуальным, может понадобиться длительный курс терапии. Если у пациента обширное поражение клапана, которое приводит к хронической сердечной недостаточности или эмболическим повреждениям, требуется его замена.

Всех пациентов тщательно наблюдают на предмет осложнений, в частности эмболических событий и застойной сердечной недостаточности. При доступности можно выполнить повторную эхокардиограмму, чтобы подтвердить разрешение клапанных вегетаций. Поддерживающее лечение при бартонеллезном эндокардите такое же, как и при других эндокардитах: тщательный контроль водного и электролитного баланса, ЭКГ-мониторинг и лечение сердечной недостаточности.

Болезнь кошачьих царапин

Иммунокомпетентные носители склонны к проявлениям легкой или умеренной степени инфекции, которая проходит самостоятельно и не требует приема антибиотиков.

Симптомы в целом ослабевают в течение нескольких недель. Носителей с ослабленным иммунитетом с инфекцией любой тяжести или иммунокомпетентных пациентов с большими лимфатическими узлами, следует лечить азитромицином курсом 5 дней.

В качестве альтернативы можно применить комбинацию доксициклина и рифампицина курсом от 7 до 10 дней. Доксициклин не применяют у детей ≤8 лет, так как может возникнуть обесцвечивание зубов. В Великобритании доксициклин не рекомендуется детям ≤12 лет. Несколько антибиотиков, например кларитромицин, триметоприм / сульфаметоксазол и ципрофлоксацин, применяют для лечения болезни кошачьих царапин с разной эффективностью. Однако доказательства их использования в клинической практике недостоверны. Монотерапия рифампицином применяется при гепатоспленальном бартонеллезе.

Пациенты с лихорадкой должны получать надлежащие антипиретики. Игольная аспирация показана при нагноении лимфоузлов. Может быть необходима множественная аспирация. Пациентам с болезненной лимфаденопатией могут потребоваться анальгетики.

Траншейная лихорадка или пароксизмальная лихорадка

Инфицирование B. quintana зачастую вызывает траншейную лихорадку в острой стадии. Она может разрешиться спонтанно, а может прогрессировать до хронической бактериемии и эндокардита при отсутствии лечения. Пациентов в острой и хронической стадии лечат комбинацией доксициклина и гентамицина. Взрослые пациенты принимают доксициклин перорально 28 дней и гентамицин внутривенно 14 дней.

Доксициклин не следует принимать детям ≤8 лет, так как может возникнуть обесцвечивание зубов. Вместо него у детей этой группы применяют гентамицин и эритромицин в качестве альтернативы. Существуют только неподтвержденные данные, которые поддерживают монотерапию доксициклином. В Великобритании доксициклин не рекомендуется детям ≤12 лет. Заражение человека окопной лихорадкой происходит посредством платяной вши (Pediculus humanus), люди являются единственным известным резервуаром. Инфицирование Pediculus humanus (педикулез) лечат инсектицидами, такими как ДДТ, малатион или перметрин для одежды, а также ивермектин перорально для санации тела.

Бациллярный ангиоматоз

Это сосудистое пролиферативное заболевание, вызванное B. henselae и B. quintana у пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно с ВИЧ-инфекцией. Надлежащая терапия важна для предотвращения распространения инфекции с возможным летальным исходом. Антибиотиком выбора для лечения бациллярного ангиоматоза является эритромицин курсом 3 месяца или дольше. Также успешно применяют азитромицин продолжительностью 3 месяца, хотя опубликованных данных недостаточно, чтобы поддерживать его использование. Учитывая то, что он хорошо перекрывает как B. quintana, так и B. henselae, азитромицин можно применять как альтернативу эритромицину.

Доксициклин также успешно используется как альтернатива эритромицина. Однако доксициклин не следует применять детям ≤8 лет, так как может возникнуть обесцвечивание зубов. В Великобритании доксициклин не рекомендуется детям ≤12 лет.

Педикулез следует лечить инсектицидами, такими как ДДТ, малатион или перметрин для одежды, и ивермектин перорально для обеззараживания тела. Пациенты с лихорадкой должны получать надлежащие антипиретики. Пациентам с ослабленным иммунитетом следует проводить мероприятия по укреплению иммунитета: например, антиретровирусная терапия при ВИЧ/СПИДе или снижение дозы иммуносупрессивных средств у пациентов после трансплантации.

Печеночная пурпура

У взрослых с ослабленным иммунитетом и детей может проявляться peliosis hepatis, который характеризуется расширенными капиллярами и заполненными кровью кавернозными пространствами в печени. Пациенты манифестируют с лихорадкой, ознобом, гастроинтестинальными симптомами и гепатоспленомегалией. Peliosis hepatis следует лечить курсом эритромицина продолжительностью 4 месяца. 4-месячный курс доксициклина можно применить в качестве альтернативы. Однако доксициклин не применяют у детей ≤8 лет, так как может возникнуть обесцвечивание зубов. В Великобритании доксициклин не рекомендуется детям ≤12 лет.

У иммунокомпетентных детей на фоне инфекции B. henselae могут возникать микроабсцессы в печени и селезенке. Они хорошо отвечают на 2-недельный курс лечения рифампицином в качестве монотерапии или в комбинации с гентамицином или триметопримом/ сульфаметоксазолом. Пациенты с лихорадкой должны получать надлежащие антипиретики. Пациентам с ослабленным иммунитетом следует проводить мероприятия по укреплению иммунитета: например, антиретровирусная терапия при ВИЧ/СПИДе или снижение дозы иммуносупрессивных средств у пациентов после трансплантации.

Болезнь Карриона

Лихорадка Оройя (острая фаза болезни Карриона)

• Лечение лихорадки Оройя следует начинать немедленно после установления диагноза. Более 95% пациентов хорошо реагируют на лечение курсом хлорамфеникола продолжительностью 14 дней. У небольшого числа пациентов (<5%) монотерапии хлорамфениколом может быть недостаточно, в таких случаях можно добавить бета-лактамные антибиотики, в частности пенициллин, для элиминации инфекции. Альтернативные средства включают в себя пероральный курс ципрофлоксацина на 10 дней. Сообщалось о различной чувствительности к хинолонам разных видов Bartonella. Также описывалось успешное лечение макролидами (например, эритромицин) у ограниченного числа пациентов.
• Перуанское правительство выпустило адаптированное стандартизированное лечение острой фазы, которое рекомендует ципрофлоксацин как препарат первой линии из-за растущей резистентности к хлорамфениколу.
• Пациенты с неврологическими проявлениями должны также принимать дексаметазон. Другие поддерживающие мероприятия включают переливания крови тяжелым анемическим пациентам и перикардиоцентез для пациентов с перикардитом с выпотом.

Verruga peruana (фаза сыпи болезни Карриона)

• Рифампицин является рекомендованным лекарственным средством выбора для лечения verruga peruana. Его принимают перорально в течение 14 дней. 14-дневный курс стрептомицина применяют как альтернативное средство, но его необходимо вводить внутримышечно. Ципрофлоксацин — другая опция. Хлорамфеникол и пенициллины неэффективны в течение этой фазы инфекции.
• Пациенты в фазе сыпи обычно чувствуют себя лучше и не требуют поддерживающей терапии.

Инфекция, вызванная Bartonella vinsonii

Существуют зафиксированные клинические случаи успешного назначения длительных курсов доксициклина плюс рифампицина у пациентов, инфицированных B. vinsonii, – с разрешением симптомов, без возникновения рецидивов. В одном педиатрическом случае, несмотря на первоначальное клиническое улучшение на фоне применения азитромицина, пациент снова заболел и после этого успешно был вылечен доксициклином. Как показано в зафиксированных клинических случаях, терапевтический прогресс можно мониторировать последующими серологическими анализами.