Аспергиллез: симптомы, диагностика, лечение

• При вдыхании конидий основные защитные силы хозяина определяют судьбу организма. Иммунокомпетентный хозяин с сохраненным цилиарным клиренсом оперативно устраняет организм из дыхательных путей. Начальная иммунная защита обеспечивается макрофагами легких, которые пытаются фагоцитироваться и разрушают конидии. Когда конидии выживают, прорастание приводит к гифам (нитчатым формам), которые вторгаются в легочную паренхиму. Полиморфноядерные лейкоциты фагоцитируют набухшие конидии и гифы.
• Во время инвазии происходит взаимодействие между лигандами Aspergillus и рецепторами распознавания изменений, включая Толл-подобные рецепторы (TПР) и Дектин, на макрофагах, что ведет к выработке провоспалительных цитокинов. Лихорадка является следствием клинического проявления.
• Полиморфизмы ТПР-4 человека были вовлечены как фактор риска ИА. Ангиоинвазивные гифы находят вход и локально распространяются через легочное микроциркуляторное русло, вызывая тромбообразование и миокард тканей. Инфицированные районы легких со связанным воспалением и инфарктом легкого способствуют клиническим симптомам — кашлю, одышке и плевральной боль в груди. Расширение области поражения может ухудшить функционирование легких.
• Генерализация из легких через кроветворный маршрут обычно может перейти в мозг и кожу, что приводит к миокарду тканей в этих областях. Практически все области организма, включая сердце, почки, печень/селезенку, кости и ЖКТ, могут быть затронуты. Возможна также прямая инвазия с околоносовых пазух (синусов) в орбиту, сфеноидальный синус, паренхиму головного мозга.

Асергиллома

• Внутриполостное массивное поражение легких состоит из мицелия Aspergillus, воспалительных клеток, фибрина, слизи и детрита тканей. Рост Aspergillus на стенках полости способствует неадекватному дренированию. Кровотечение является редкостью, однако иногда может произойти серьезное кровохарканье на фоне эрозии бронхиальных кровеносных сосудов полости и механического трения грибкового шара об кровеносные сосуды.

Классификация

• Инвазивный аспергиллез (ИА)
  • Инвазивный синусно-пульмональный аспергиллез: вдыхание конидий чаще всего может привести к синусному и легочному приступу.
  • Генерализованный аспергиллез: у пациентов с ослабленным иммунитетом очаговое поражение может распространиться на другие органы.
  • ИА, поражающий один орган: часто кожу (из-за травмы), кости и мозг.
• Хронический некротический аспергиллез
  • Интенсивный деструктивный процесс в результате инвазии Aspergillus.
  • Обычно наблюдается у пациентов с заболеваниями легких, таких как ХОЗЛ, пневмокониоз или муковисцидоз, и у пациентов с умеренной иммуносупрессией.
• Аллергический бронхолегочный аспергиллез
  • Реакция гиперчувствительности к антигенам Aspergillus, в большей степени из-за A. fumigatus.
  • Обычно наблюдается у пациентов с длительной астмой или муковисцидозом.
• Аспергиллома (грибковый шар)
  • Возникает в области уже существующей полости легких, обычно вторичной к туберкулезу.

Диагностика

В большинстве случаев инвазивный аспергиллез (ИА) может развиться у пациентов с фоновым иммунодефицитом. Особое внимание следует уделить типу хозяина. Чаще всего чувствительными хозяевами являются пациенты с тяжелой продолжительной (>10 дней) нейтропенией и реципиенты аллогенной трансплантации стволовых клеток с острой или хроническим заболеванием «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Следует рассмотреть возможность развития ИА у:

• реципиентов трансплантации цельного органа (особенно у реципиентов легкого и/или сердца)
• пациентов с хронический гранулематоз (ХГ)
• пациентов, получающих высокую дозу кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов.
• пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом
• пациентов с первичным иммунодефицитом

Недостаточность специфических клинических признаков затрудняет диагноз. Ранняя диагностика имеет первостепенное значение для снижения смертности и заболеваемости. У пациентов с высоким риском клинических признаков и симптомов с подозрением на ИА для установления диагноза могут быть целесообразными: КТ/МРТ высокого разрешения, сывороточные биомаркеры (например, галактоманнан Aspergillus, сывороточный бета D-глюкан), анализ мокроты, бронхоальвеолярного лаважа, анализ жидкости и биопсия ткани на гистопатологию и культуры микроорганизмов.

Аспергиллома должна рассматриваться у пациентов с хроническим заболеванием легких и рентгенограммой, которая показывает внутриполостные массовые поражения. Часто это случайные выводы после обычной рентгенографии органов грудной клетки или оценивания кровохарканья.

Клинические проявления

Инвазивный легочный аспергиллез проявляется в виде лихорадки, от легкого до умеренного продуктивного кашля и плевральной боли в грудной клетке. Плевральная боль в грудной клетке у пациентов с нейтропией или реципиентов стволовых клеток с заболеванием ТПХ должна вызывать подозрения на ИА. Кровохарканье может предполагать наличие поражения в легких, эродирующего в близлежащие кровеносные сосуды. Может наблюдаться катастрофическое кровохарканье, особенно при восстановлении нейтрофилов после химиотерапии. Может присутствовать одышка, предполагая обширное поражение легких, и наблюдаться при отторжении трансплантированного легкого.

Инвазивный синусит может сопровождаться головной болью, заложенностью, болезненностью в области лица с или без дренирования синусов, или болезненностью в области синусов. Может наблюдаться сопутствующее поражение синуса и легких.

Распространение синусита на глаз/мозг может привести к проптозу, парезам лицевого нерва, изменению психического состояния и судорогам.

Довольно часто при ИА встречается поражение кожи. Единичные или множественные дискретные, эритематозные, слабо чувствительные узлы разных размеров с некротическим и часто изъязвленным центром (Ecthyma gangrenosum) главным образом наблюдаются у пациентов с ослабленным иммунитетом. Они могут появляться при генерализованной форме заболевания или вследствие местного инфицирования после травмы. В отдельных случаях ожоги или хирургические раны могут быть инфицированы Aspergillus.

Аспергиллома, как правило, бессимптомна. Она может проявляться кровохарканьем легкой степени, которое заканчивается самоизлечением, однако в меньшем количестве случаев может наблюдаться тяжелое кровохарканье. Реже может наблюдаться потеря веса, хронический кашель и слабость. Лихорадка бывает редко.

Визуализационные методы

Легочный инвазивный аспергиллез (ИА)

• Рентгенография грудной клетки может показать узлы, уплотнение, или часто неспецифические инфильтраты. Часто рентгенография органов грудной клетки не показывает нарушений. Если индекс подозрения высок, следует получить результаты КТ сканирования грудной клетки.
• КТ-сканирование высокого разрешения органов грудной клетки является предпочтительным рентгенологическим методом, поскольку он целесообразен для выявления ранних поражений, предполагающих легочный аспергиллез. Сканирование может показать единичные или множественные узлы, разбросанные по одному или обеих легких, как правило, на периферии легочных полей. Узлы меньшего размера (<1 см), матовые затемнения и уплотнения являются нехарактерными особенностями и не обязательно предполагают легочный ИА. Наличие макроузлов (1 см и более) у пациентов с высоким риском вероятней всего предполагает ИА и может наблюдаться при иных условиях, включая другие инвазивные грибковые инфекции, туберкулез, нокардиоз и бактериальные инфекции. У пациентов, больных лейкемией, у которых наблюдается нейтропения, заболевание на ранней стадии характеризуется нечеткостью узлов, окруженных кровотечением/отеком (симптом ореола). При клиническом улучшении (например, обратный процесс лежащего в основе иммунодефицита) симптом ореола может исчезнуть. Вместо того может наблюдаться симптом серпа. Он указывает на некротическое поражение по соседству с жизнеспособной тканью легкого, где образовывается полость, в которой задерживается воздух. Симптом ореола указывает на раннюю стадию заболевания и, таким образом, полезен при ранней постановке диагноза, тогда как симптом серпа указывает на факт длительности заболевания на протяжении 6–7 дней. Исход лечения, назначенного пациентам с симптомом ореола, сопровождается улучшением. Во время терапии площадь узловых поражений сначала увеличивается, указывая на то, что процесс может ухудшаться. Однако после 7 дней терапии снимки КТ указывают на улучшение. Макроузлы в легких, симптом ореола и симптом серпа изучались у пациентов с инвазивным аспергиллезом и гематологической злокачественной опухолью или после трансплантации стволовых клеток. В других условиях при инвазивном аспергиллезе рентгенологические признаки не так хорошо выделяются.

Инвазивный аспергиллез в других местах (например, кожа, мозг, придаточные пазухи носа (синусы)

• Подозрения на ИА в других областях, таких как пазухи и мозг, можно также оценить с помощью КТ сканирования или МРТ. Рентген синусов не является целесообразным. КТ является предпочтительным методом визуализации. При синусите, помимо помутнения/новообразования внутри синусной полости, костная эрозия придаточных синусных стенок с высокой вероятностью указывает на наличие агрессивной инфекции. При заболевании мозга можно наблюдать объемные поражения, окруженные отеком, абсцессами и кровоизлиянием.

Асергиллома

• Одиночные поражения верхней доли являются общим открытием на рентгене. В редких случаях наблюдаются множественные поражения. Мобильная внутриполостная масса в верхней доле с воздушным полумесяцем на периферии (симптом Монада) с большой вероятностью указывает на аспергиллому. Обзорная рентгенограмма обычно приемлема. В некоторых случаях требуется КТ грудной клетки. На рентгенограмме изменение в положении грибкового шара может рассматриваться с изменением положения пациента. Периодическая рентгенография органов грудной клетки является адекватной для оценивания состояния асимптоматической аспергилломы.

Серологическое исследование

Инвазивный аспергиллез

• Диагноз инвазивный аспергиллез остается вызовом по причине неспецифической клинической картины, низкой чувствительности к микроскопии и культуры образцов нижних дыхательных путей, а также сложностью получения ткани для определения гистопатологии у критически больных пациентов. В результате были измерены биомаркеры сыворотки крови, такие как антиген Aspergillus galactomannan (GM) и бета-Dглюкан, в основном у реципиентов стволовых клеток и пациентов, больных лейкемией, с нейтропенией.
• Галактоманнаный (GM) антиген
  • Антиген GM — это полисахаридный компонент клеточной стенки вида Aspergillus, который выделяется в большой круг кровообращения во время грибкового роста в ткани. Существует двойной анализ сэндвич-антител ELISA для определения GM (индекс оптической плотности 0,5 или выше при 2 случаях положительный). Комбинация пребывания пациента в высокой зоне риска согласно результатам клинического и радиологического (КТ) исследований и положительный результат анализа на GM в сыворотке крови может считаться адекватной для постановки диагноза «возможный инвазивный аспергиллез» во избежание инвазивных процедур, таких как биопсия ткани (легких). Чувствительность и специфичность серии анализа на GM составляют от 67% до 100% у пациентов с острой лейкемией и от 86– 98% у реципиентов стволовых клеток соответственно. Серийный мониторинг GM выявил инвазивный аспергиллез на 6–14 дней раньше, чем радиографическое исследование. Ложно-положительные результаты наблюдаются при наличии других грибков, таких как Histoplasma, Blastomyces, Geotrichum и Penicillium, и бактерий (например, Bifidobacterium). Ложно-положительные результаты может вызвать использование бета-лактамных антибиотиков, таких как пиперациллин-тазобактам и амоксициллин-клавулановая кислота. При наличии действующих на грибки препаратов, используемых в качестве профилактики, чувствительность анализа на GM снижается. Чувствительность может быть ниже у не страдающих нейтропенией пациентов, возможно, по причине более низкого уровня грибкового поражения. Комбинированное использование анализа на антиген GM в сыворотке крови и КТ грудной клетки повышает шансы определения инвазивного аспергиллеза легких, что позволяет начать терапию раньше. Есть предположения, что измерение антигена GM в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) характеризуется более высокой чувствительностью, чем в сыворотке крови, и имеет большую прогностическую ценность.

Сыворотка (1-3)-бета D-глюкан

• Сыворотка (1-3)-бета D-глюкан является компонентом клеточной стенки многих грибков (за исключением Zygomycetes и Cryptococcus), и серологическим методом диагностики для инвазивных грибков. Этот тест является разновидностью тест-системы limulus, используемой для обнаружения эндотоксинов. Наличие сывороточного глюкана не является специфичным для Aspergillus, и ложноположительные результаты могут быть из-за пробирок для забора крови, марли и загрязненных мембранных фильтров. Одна тест-система сыворотки (1-3)-бета D-глюкан имеет чувствительность 67–100% и специфичность 84– 100%. В основном тест проводили у больных нейтропенией, поэтому данные других групп больных ограничены. У 283 больных острым миелоидным лейкозом/миелодиспластическим синдромом, получающих противогрибковые профилактические препараты, тест-система бета D-глюкан была чувствительной и специфической для раннего обнаружения 20 подтвержденных и вероятных грибковых инфекций, включая те, которые вызваны Candida, Fusarium, Trichosporon и Aspergillus.

Асергиллома

• Сыворотка антител IgG к Aspergillus является положительной в большинстве случаев. Ложно-отрицательные результаты могут наблюдаться у пациентов, получающих кортикостероидную терапию, или у пациентов с аспергилломой из-за видов бактерий, отличных от A. fumigatus.

Микробиология

Легочный инвазивный аспергиллез (ИА)

• Кашель у таких пациентов является непродуктивным. Мокрота, при наличии, обычно отрицательна на грибковые пятна и посев. Положительный результат является весьма значимым для пациентов в группе высокого риска (иммунокомпрометированных). Однако у пациентов с низким риском (иммунокомпетентных) Aspergillus в мокроте может просто представлять колонизацию, которая не требует дальнейшего вмешательства.
• Виды Aspergillus хорошо растут на стандартных средствах и могут быть определены по видам в большинстве лабораторий. Посев со стерильного места является диагностическим для ИА. Бактериологическое исследование крови обычно отрицательное, даже для генерализованных случаев.
• Часто используемыми процедурами инвазивной диагностики являются:
  • Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ) и/или биопсия
  • Чрескожная аспирация трансторакальной иглой с помощью КТ наведения
  • Видеоторакоскопическая биопсия
• Полученные образцы могут показать характерные ангулярные, дихотомически ветвящиеся, многокамерные гифы и виды Aspergillus в посевах. Подтверждение посева крайне необходимо для того, чтобы отличить Aspergillus от других грибков с аналогичными морфологическими особенностями, таких как Fusarium и Scedosporium. Ложноотрицательные результаты могут быть получены из образцов с непораженных участков, из неудовлетворительных образцов, и у пациентов, получающих противогрибковую терапию. Таким образом, отсутствие положительного мазка на грибки и культуры не исключает диагноз ИА. Кроме того, инвазивные процедуры могут быть невозможными у тяжелобольных пациентов или у больных тромбоцитопенией.

Инвазивный аспергиллез в других местах (например, кожа, мозг, придаточные пазухи носа (синусы)

• Соответствующие образцы ткани, полученные путем биопсии, должны быть представлены для окрашивания на грибки (метенамином серебра по Гомори) и посева. Окрашивание по Граму для выявления бактерий не подходит для обнаружения грибков. Оптические осветлители с использованием белой краски могут быть целесообразными для усиления видимости грибковых элементов.

Асергиллома

• Исследование мокроты является отрицательным в 50% случаев, следовательно, они бесполезны.

Гистопатология

Инвазивный аспергиллез (ИА)

Биопсия ткани является наиболее определяющим методом диагностики. Биопсию можно провести:

• Трансбронхиальная аспирация трансторакальной иглой с помощью КТ наведения (для периферических поражений)
• Биопсия при видеоассистированной торакальной хирургии (ВАТХ)
• Открытая биопсия легких

Видеоассистированная торакальная хирургия более предпочтительна, поскольку биопсия производится под визуальным контролем и является менее инвазивным методом по сравнению с открытой биопсией легких. Образец, получаемый в результате трансбронхиальной биопсии или биопсии под контролем КТ, в основном субоптимальный и может сопровождаться осложнениями, такими как неконтролируемое кровотечение или пневмоторакс. Среди пациентов с лейкемией и реципиентов стволовых клеток распространена тромбоцитопения, что делает опасными инвазивные процедуры. Часто процедуру биопсии выполнить нельзя ввиду тромбоцитопении, рефрактерной к переливанию тромбоцитов, или тяжелого заболевания, что часто заставляет врачей принимать решения в пользу эмпирического лечения.

Другие участки для биопсии могут охватывать кожу, ткани синуса, мозга, или, менее часто, костей, сердца, перикарда или органов брюшной полости.

Образцы, получаемые в результате биопсии, должны находиться в физрастворе для определения микробиологической культуры и в формалине для определения патологий. Сильное подозрение на инвазивный аспергиллез вызывает ветвление под острым углом, разделенные перегородками узкие гифы, с инвазией в ткань в окружении воспалительных инфильтратов вместе с некрозом. Поскольку Aspergillus является ангиоинвазивным, этот организм часто обнаруживают в сосудистой сети, что вызывает тромбоз, инфаркт ткани и коагуляционный некроз. Другие грибки, такие как Fusarium и Scedosporium (Pseudoallescheria), могут иметь похожие особенности, требующие подтверждения культуры организма.

Асергиллома

• Как правило, томографии грудной клетки достаточно для диагностирования аспергилломы. Однако в некоторых случаях необходимо микроскопическое исследование ткани, полученной в результате биопсии. Оно выявляет грибковый мицелий, воспалительные клетки, продукты тканей, фибрин и слизь.

Неотложные исследования

Анализ на антиген Aspergillus GM жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), в отличии от анализа на антиген Aspergillus GM сыворотки крови, не стандартизирован. Появляются данные, которые с уверенностью подтверждают, что анализ на антиген GM жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) имеет более высокую чувствительность, чем анализ крови. Тогда как при анализе крови чувствительность составляет 40–47%, при анализе жидкости лаважа она может достигать 85–90%.

Данные получены преимущественно от пациентов с подозрением на аспергиллез легких, с основной причиной в виде злокачественных заболеваний крови.

Диагноз на основе ПЦР с помощью специфической амплификации генов Aspergillus (обычно рыбосомной ДНК) в пробах крови и образцах жидкости бронхоальвеолярного лаважа является перспективным инструментом для ранней диагностики. Однако методология не стандартизирована и тест остается на исследовании.

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии

• Подтвержденный инвазивный аспергиллез
  • Гистопатологическое, цитопатологическое или прямое микроскопическое исследование образца, полученного в результате аспирации или биопсии, в котором наблюдаются гифы, сопровождающиеся доказательствами повреждения ткани и/или выделение культуры грибка образца, полученного в результате стерильной процедуры из нормально стерильного, клинически и рентгенологически анормального участка, пораженного инфекционным заболеванием, кроме жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), образца полости черепной пазухи и мочи.
• Вероятный инвазивный аспергиллез
  • Требуется наличие 1 фактора организма-реципиента, 1 клинического критерия и 1 микологического критерия (смотрите ниже).
• Возможный инвазивный аспергиллез
  • Случаи, отвечающие требованиям наличия фактора организма-реципиента и клинического критерия, но не отвечающие микологическим критериям, считаются случаями возможного инвазивного аспергиллеза (смотрите ниже).
• Факторы организма-реципиента
  • Недавняя нейтропения в анамнезе (<500/мкл [<0,5 x 10^9/л]) на протяжении >10 дней, по времени совпадающая с началом грибкового заболевания.
  • Получение трансплантата аллогенных стволовых клеток.
  • Длительное использование кортикостероидов (за исключением пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом) с минимальной средней дозой 0,3 мг/кг/сут. Эквивалента преднизолона на протяжении 13-ти недель.
  • Лечение другими признанными иммуносупрессорами Т-клеток, такими как циклоспорин, блокаторы ФНО-альфа, специфические моноклональные антитела (такие как алемтузумаб) или нуклеозидные аналоги, на протяжении последних 90 дней.
  • Унаследованный иммунодефицит в тяжелой форме (например, хроническое гранулематозное заболевание или тяжелая форма комбинированного иммунодефицита).
• Клинические критерии (должны соответствовать результатам микологических исследований, если таковые проводились, и должны совпадать по времени с текущим эпизодом).
  • Инфекция нижних дыхательных путей (наличие 1 из 3-х следующих признаков на КТ):
    • Плотные, четко очерченные поражения с или без симптома ореола.
    • Симптом серпа.
    • Полость.
  • Трахеобронхит: при бронхоскопическом исследовании выявлены трахеобронхиальные язвы, узел, псевдомембрана, бляшка или шанкр.
  • Инфекция носа и околоносовых пазух (КТ выявляет синусит и как минимум 1 из 3-х следующих признаков):
    • Острая локализированная боль (включая боль, иррадиирующую в глаза)
    • Назальная язва с черным шанкром
    • Распространение инфекции от околоносовых пазух через костные барьеры, аж до глазницы.
  • Инфекция ЦНС (1 из 2-х следующих признаков):
    • Очаговые поражения на КТ снимках
    • Менингеальное накопление контраста на МРТ или КТ.
• Микологические критерии
  • Прямое исследование (цитология, прямая микроскопия или выделение культуры):
    • Грибок в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), на биопсийной бронхиальной щеточке или в образцах аспирата из носовых пазух, сопровождающийся или наличием грибковых элементов, указывающих на грибок, или выделением культуры грибка.
  • Непрямое исследование (определение антигена или составляющих клеточной стенки):
    • Антиген Aspergillus galactomannan обнаружен в плазме, сыворотке крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) или спинномозговой жидкости.

Лечение

Двумя ключевыми элементами для успешного лечения пациентов с инвазивным аспергиллезом являются:

• 1. Обратный процесс фонового иммунодефицита.
• 2. Раннее введение противогрибковой терапии.

Противогрибковая терапия может быть дефинитивной, эмпирической или упреждающей.

• Дефинитивная терапия проводится в условиях подтвержденного/вероятного диагноза.
• Эмпирическая терапия проводится при подозрении на диагноз пациенту группы высокого риска с клиническими признаками, указывающими на инфекцию, без дальнейшего подтверждения (например, радиология, серология).
• Упреждающую терапию проводят в случае значительного подозрения на инвазивный аспергиллез пациенту группы высокого риска с клиническими признаками, указывающими на инфекцию, при наличии дополнительных доказательств (например, указывающий на заболевание КТ снимок и/или положительные биомаркеры).

В редких случаях критическую роль в успешном исходе заболевания может играть хирургический метод удаления инфицированной ткани.

Лечение аспергилломы в случае бессимптомного течения не является обоснованным. Отсутствуют фактологические данные высокого качества в поддержку применения противогрибковой терапии. Для проявляющих симптомы пациентов с тяжелой формой кровохарканья следует рассмотреть вариант хирургического лечения.

Подозрение на инвазивный аспергиллез

Для пациентов группы высокого риска (например, пациенты, страдающие нейтропенией, с лихорадкой, не реагирующие на антибактериальные вещества широкого спектра действия без очевидного очага инфекции) можно применять эмпирическую терапию при подозрении на диагноз инвазивный аспергиллез. Лихорадка может объясняться негрибковой этиологией. Но поскольку диагноз подтвердить сложно, часто применяют противогрибковые препараты. Для этого применяют такие препараты как липосомальный амфотерицин В или эхинокандин. Вориконазол не одобрен для применения в рамках эмпирической терапии.

• Обратный процесс фонового иммунодефицита

Применение колониестимулирующих факторов может сократить длительность течения нейтропении. Приостановка приема или снижение дозы кортикостероидов может помочь восстановить иммунную функцию. Однако во многих ситуациях фоновый иммунодефицит может не поддаваться коррекции (например, при наличии тяжелой формы реакции ТПХ). В таких случаях прогноз, как правило, неутешителен. Своевременное диагностирование и последующее раннее введение противогрибковой терапии улучшают исход заболевания.

• Противогрибковая терапия

Классы противогрибковых лекарственных препаратов с хорошей vitro/in vivo активностью против вида Aspergillus:

• Полиены (например, амфотерицин В)
• Азолы (например, вориконазол, посаконазол, исавуконазол)
• Эхинокандины (например, каспофунгин, микафунгин)

Вориконазол считается самым безопасным и эффективным противогрибковым препаратом. Сейчас вориконазол является самым предпочитаемым препаратом при лечении подтвержденного/вероятного инвазивного аспергиллеза. Он оказался безопаснее и эффективнее традиционного амфотерицин В деоксихолата.

Однако он не был сравнен с липидной формулой амфотерицина В. Вориконазол оказался успешным при лечении аспергиллеза ЦНС у 34% пациентов, инфекции, которая раньше ассоциировалась со 100-процентной смертностью. Оральная биодоступность вориконазола отличная. Через несколько дней терапии следует переключиться с внутривенной формы на оральную форму введения препарата. Кожный аспергиллез и аспергиллез околоносовых пазух также лечатся вориконазолом. Альтернативным вориконазолу препаратом является липидная формула амфотерицина В: липидный комплекс амфотерицина В или липосомальный амфотерицин В.

Однако традиционный амфотерицин В имеет нефротоксический потенциал. Инвазивный аспергиллез, вызванный Aspergillus terreus, может не реагировать на амфотерицин В. В целом у пациентов наблюдается клиническое/рентгенологическое улучшение через 5–7 дней. Улучшение более заметно, если поддается коррекции фоновый иммунодефицит — в основном, возвращение нейтрофилов. Если иммунная система остается ослабленной, исход заболевания обычно неутешителен. Исавуконазол, противогрибковое средство широкого спектра, действующее против Aspergillus and Mucor, назначают при лечении взрослых с инвазивным аспергиллезом.

Исавуконазол доступен в США только в качестве пролекарства исавуконазониум. В случае неэффективности терапии вориконазолом, исавуконазолом или липидной формулой амфотерицина В клиническое ухудшение наблюдается через 7–10 дней. К дополнительным мерам относится проверка концентрации вориконазола в сыворотке крови (2 мкг/мл или выше для эффективности), переключение на липидную формулу амфотерицина В и/или эхинокандин, либо добавление эхинокандина к терапии вориконазолом для потенциального синергетического эффекта. Комбинированная терапия (азоловый противогрибковый препарат плюс эхинокандин) может быть более эффективной, чем монотерапия азолом.

Можно попробовать применить комбинированную терапию для критически больных пациентов. Для резервной терапии многочисленные лекарственные препараты применяются одновременно в качестве отчаянной меры со степенью успешного исхода 40%.

Пациенты в группе высокого риска инвазивной грибковой инфекции с КТ снимком, указывающим на заболевание и/или положительными биомаркерами (например, галактоманнан в сыворотке крови) являются кандидатами на упреждающую терапию вориконазолом. Инвазивные процедуры могут не принести положительных результатов или быть сложными в выполнении, поэтому используют вориконазол, основываясь на предварительном диагнозе.

Хирургическое вмешательство может быть назначено пациентам с аспергиллезными поражениями прилегающих крупных сосудов или перикарда либо с тяжелой формой кровохарканья из единичной полости или инвазией в стенку грудной клетки. Еще одним относительным показанием для хирургической резекции является единичное легочное поражение перед интенсивной химиотерапией или трансплантацией стволовых клеток.

Профилактика инвазивного аспергиллеза

В качестве первичной профилактики полезны посаконазол или вориконазол для реципиентов стволовых клеток с реакцией ТПХ и пациентов, проходящих индукционную химиотерапию с целью лечения острого миелогенного лейкоза/миелодиспластического синдрома.

В качестве вторичной профилактики (то есть для пациентов, ранее перенесших инвазивный аспергиллез) возобновление противогрибковой химиотерапии может быть полезным с целью предотвращения рецидива у пациентов, нуждающихся в иммуносупрессии.

Асергиллома

Существует недостаточно доказательств того, что аспергиллома реагирует на противогрибковые средства. Терапия внутривенным амфотерицином В оказалась неэффективной для таких пациентов. Проникновение амфотерицина В в полости легких субоптимальное, также ингаляционное, внутриполостное и эндобронхиальное введение амфотерицина В не показало достаточной пользы.

Есть только непроверенные сообщения относительно того, что лечение внутривенным итраконазолом или вориконазолом может быть эффективным. Эмболизация бронхиальных артерий может быть полезна в качестве выжидательной меры для пациентов с наблюдающимися симптомами тяжелой формы кровохарканья, хотя наличие массивных коллатеральных кровеносных сосудов делает процедуру субоптимальной.

Хирургическая резекция может быть необходимой в случае угрожающего жизни кровохарканьи; однако послеоперационная заболеваемость/смертность остается предметом опасений. К осложнениям относятся кровотечение, бронхолегочный свищ, эмпиема и дыхательная недостаточность.