Серповидноклеточная анемия: симптомы, диагностика, лечение

• Серповидно-клеточное заболевание-SS: 65% больных в США; генотип S/S
• Серповидно-клеточное заболевание-SC: 25% больных в США; генотип S/C
• Серповидно-клеточное заболевание-S бета + талассемия: 8% больных в США; генотип бета/ бета + талассемия
• Серповидно-клеточное заболевание-S бета 0 талассемия: 2% больных в США; генотип бета/ бета 0 талассемия.

Диагностика

В США большинство случаев серповидно-клеточной анемии диагностируется во время неонатального скрининга. Диагноз редко ставят в детстве или во взрослом возрасте, хотя и такое может произойти. Большинство обращений к врачам первичного звена или в больницы вызваны осложнениями. Самое распространенное осложнение — вазоокклюзионный криз (также известен как болезненный криз). Осложнение, которое часто вызывает смерть у взрослых и детей — это острый грудной синдром.

Антенатальная диагностика

Когда оба родителя являются носителями рецессивного серповидно-клеточного гена, вероятность, что их потомство унаследует это расстройство, составляет 1 из 4. Родители могут пройти антенатальную диагностику с помощью биопсии ворсин хориона в 8–10 недель гестации или с помощью амниоцентеза в 14–16 недель. Образец можно исследовать методом ДНКанализа. Для консультирования и информирования родителей обращаются к консультантугенетику. Можно обсудить необходимость обследования других членов семьи.

Диагноз у новорожденных

Основной метод, с помощью которого новорожденные диагностируются в США — это программа скрининга. Во всех штатах практикуется универсальный неонатальный скрининг, поскольку это единственный способ выявления всех младенцев с серповидно-клеточной анемией. Скрининг младенцев на основании конкретной расовой или этнической принадлежности не надежен.

Скрининг всех новорожденных осуществляется с помощью изоэлектрического фокусирования (ИЭФ) гемоглобина или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Образцы крови обычно забирают из пятки, а оценивание гемоглобина проводят в течение 3-х дней после рождения. Подтверждающее исследование должно выполняться в возрасте не позднее 3-х месяцев. Дополнительное тестирование проводят в 6–12 месяцев для того, чтобы различить болезни HbSS, HbSB0 талассемию и HbSB+ талассемию.

Диагноз у младенцев

У младенцев обычно не проявляются признаки и симптомы заболевания до 6-ти месяцев. Тем не менее, у очень маленьких детей с серповидно-клеточной анемией, которая не диагностируется по программе скрининга, могут проявляться признаки и симптомы гемолиза (желтуха, бледность или тахикардия ), или криза селезеночной секвестрации (бледность, тахикардия или шок).

Примерно с 4-х месяцев у младенцев обычно появляются следующие признаки:

• Припухлость суставов, особенно дактилит
• Лейкоцитоз при отсутствии инфекции (причина не ясна, но предположительно вызвано инфарктом селезенки)
• Выпуклый живот (за счет увеличенной селезенки), часто с пупочной грыжей
• Систолический сердечный шум в результате анемии
• Гипертрофия верхней челюсти с неправильным прикусом, вызванная экстрамедуллярным гемопоэзом, который происходит при некоторых формах заболевания
• Также родители могут сообщать, что в течение последних 2-х дней их детей долго нельзя успокоить, они отказываются от еды и меньше мочатся в подгузники.

Диагноз ставят с помощью ИЭФ Hb. До 6-ти месяцев не рекомендуется использовать тест на растворимость гемоглобина, поскольку высокая доля фетального гемоглобина по отношению ко взрослому серповидно-клеточному гемоглобину в крови новорожденного может повлиять на результаты.

Диагностика у детей

Если ребенку не был поставлен диагноз по программе неонатального скрининга, то самым распространенным осложнением будет дактилит с последующими рецидивириющими эпизодами боли и инфекции. У старших детей для определения подтипа гемоглобина чаще всего используется электрофорез на ацетилцеллюлозе при щелочном рН. Диагноз может быть подтвержден при использовании альтернативного метода, такого как ЖХВР или ДНК-анализ.

Диагностика у взрослых

Для человека с серповидно-клеточным заболеванием нехарактерно дожить до совершеннолетия, не зная своего диагноза. Диагноз следует заподозрить у пациента с необъяснимым гемолизом, с или без интермиттирующих эпизодов боли (вазо-окклюзионных кризов). У пациентов также могут возникать аваскулярный некроз, кровоизлияние в сетчатку или язвы нижних конечностей.

Первые шаги в диагностике включают обзор мазка периферической крови, после чего выполняется электрофорез гемоглобина и подтверждение диагноза с помощью ВЭЖХ. У пациентов, которым требуется быстрое установление диагноза, выполняют тест на растворимость серповидных клеток путем добавления реагента-восстановителя (который снижает содержание кислорода в образце), что вызовет образование серповидных полимеров в любой клетке с серповидным гемоглобином. Тест обнаружит любой серповидный гемоглобин и будет положительным как у больных с серповидным признаком, так и у больных с серповидноклеточной болезнью. Поэтому необходимо дальнейшее подтверждающее исследование с применением ЖХВР или ДНК-анализа.

Вазо-окклюзионный криз

Это распространенное осложнение у детей и взрослых проявляется сильной болью и может быть вызвано холодом, обезвоживанием, инфекцией или ишемией — например, мышечной ишемией после энергичных физических упражнений). Криз может проявляться болью в костях, вызванной инфарктом кости или аваскулярным некрозом, особенно бедренной или плечевой кости.

Проявления костных вазо-окклюзионных кризов зависят от возраста пациента, поскольку считается, что события происходят в костном мозге. У детей красный костный мозг находится во всех костях, в том числе в мелких костях кистей, что согласуется с клиническими проявлениями дактилита. У старших детей костный мозг чаще располагается в эпифизах, а у взрослых он ограничен костями осевого скелета — например, позвоночником, тазом, черепом и наиболее проксимальными участками бедренной и плечевой кости. Это вписывается в клинику наблюдаемого количества инфарктов этих трубчатых костей, которые увеличиваются с возрастом, особенно в головку бедренной/плечевой кости.

Другие проявления могут имитировать острый живот или пневмонию (острый грудной синдром).

Острый грудной синдром

Острый грудной синдром — частая причина смерти у детей и взрослых. Клинически он может быть неотличим от пневмонии. У пациента возникает боль в груди, лихорадка, одышка, тахипноэ, гипоксемия и появляются новые легочные инфильтраты на рентгене грудной клетки.

Другие лабораторные исследования

У старших детей и взрослых для тестирования используют общий анализ крови (ОАК) с мазком периферической крови – для оценивания количества и качества эритроцитов, содержания гемоглобина и лейкоцитов. ОАК полезен для установления исходных показателей для текущего оценивания. Он широко доступен, недорог и дает быстрые результаты, но не имеет диагностического значения. ОАК также выполняют, когда результат скрининга новорожденного положителен. Важно помнить, что у пациентов может возникать боль, вызванная окклюзией сосудов, без каких-либо изменений количества гемоглобина или ретикулоцитов по сравнению с исходными показателями.

Определение уровня железа помогает различить гемолитическую анемию от железодефицитной анемии у всех больных, а также может обнаружить перегрузку железом после множественных переливаний. У пациентов с лихорадкой или признаками интоксикации необходимо выполнить бактериологическое исследование (крови, мокроты, мочи, стула, и/или гноя).

Визуализационные методы

Рентген в прямой проекции выполняется для того, чтобы подтвердить инфаркт кости. Однако радиологические находки определяются в костях, содержащих красный костный мозг; поэтому характер костных изменений у детей и взрослых будет отличаться. У детей красный костный мозг есть во всех костях, в том числе в мелких костях кистей, что согласуется с клиническими проявлениями дактилита. У старших детей красный костный мозг чаще располагается в эпифизах, а у взрослых он ограничен костями осевого скелета — например, позвоночником, тазом, черепом и наиболее проксимальными участками бедренной и плечевой кости. Это вписывается в клинику наблюдаемого количества инфарктов этих трубчатых костей, которые увеличиваются с возрастом, особенно в головку бедренной/плечевой кости.

Рентгенографию органов грудной клетки проводят, если у пациента наблюдают респираторные симптомы, лихорадку или боль в груди.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Рекомендован комплексный подход к лечению с упором на обучение пациента и предоставление рекомендаций по лечению в домашних условиях, а также на знание ситуаций, когда необходимо немедленное клиническое вмешательство. Трансплантация костного мозга – единственное этиологическое лечение, но его редко используют из-за отсутствия подходящих доноров костного мозга, высокой стоимости и большого риска (смертность у детей 10%).

Цели лечения

Основная цель лечения детей младшего возраста – повышение уровня выживаемости путем снижения угрозы от инфекций. Этого можно достичь следующими способами:

• Диагностика заболевания на ранней стадии
• Вакцинация от пневмококковой инфекции
• Антибиотикопрофилактика пенициллином у детей до 5 лет
• Консультирование по вопросам питания
• Своевременное лечение при развитии инфекций.

Для пациентов, которые пережили раннее детство и страдают хроническим заболеванием, основными целями лечения являются контроль симптомов и лечение осложнений заболевания. Этого можно достичь следующими способами:

• Обезболивание (как при хронической, так и при острой боли)
• Фармакологическое смягчение тяжести заболевания с помощью гидроксикарбамида
• Профилактика и соответствующее лечение инфекций
• Профилактика и лечение острых осложнений (например, острого грудного синдрома, вазоокклюзивных эпизодов)
• Профилактика инсульта
• Профилактика и лечение хронического повреждения органов (почек, легких)
• Генетическое консультирование
• Обучение пациента и/или родителей относительно здоровья и питания
• Консультирование пациента и/или родителей во избежание воздействия триггеров (например, обезвоживания, холода и большой высоты над уровнем моря, а также физических нагрузок).

Профилактическое лечение

Гидроксикарбамид

• У пациентов возрастом 2 года и старше с серповидноклеточной анемией можно рассматривать возможность применения гидроксикарбамида. При краткосрочном приеме гидроксикарбамид снижается частота болевых эпизодов, уменьшает потребность в трансфузии и понижается риск острого грудного синдрома. Он также способен предотвращать развитие неврологических событий, угрожающих жизни, у пациентов с риском инсульта, а также снижать частоту развития дактилита у детей раннего возраста.
• Самое распространенное осложнение от гидроксикарбамида — нейтропения. В исследовании HUG-KIDS после лечения гидроксикарбамидом в течение 12 месяцев у детей раннего и старшего возраста не отмечали нежелательных явлений в отношении роста, массы или пубертатного развития.
• Долгосрочная безопасность и эффективность гидроксикарбамида не установлена по причине отсутствия доказательных данных хорошего качества. В долгосрочных наблюдательных исследованиях у взрослых пациентов отмечали снижение смертности после длительного применения гидроксикарбамида, а также отсутствие повышенной частоты возникновения злокачественных новообразований.

L-глутамин

• У пациентов в возрасте 5 лет и старше, у которых отмечается непереносимость гидроксикарбамида или продолжаются болевые явления при терапии гидроксикарбамидом, можно рассматривать возможность применения L-глутамина. Его механизм действия при серповидноклеточной анемии до конца не изучен, однако предполагается, что он снижает чувствительность серповидных эритроцитов к окислительному повреждению посредством увеличения окислительно-восстановительного потенциала в этих клетках.
• В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в которое вошли 230 пациентов возрастом 5–58 лет с талассемией генотипа HbSS или HbSB0 и наличием в анамнезе двух и более кризов в течение предшествующего года, лечение L-глутамином приводило к уменьшению частоты кризов серповидных клеток и госпитализации.
• Применения L-глутамина следует избегать пациентам с нарушением функции почек или печени из опасений относительно повышенной смертности в случае приема пациентами с полиорганной недостаточностью в критическом состоянии.

Переливание крови

• Распространенное профилактическое лечение заключается в неоднократном переливании эритроцитов для поддержания HbS ниже 30%. Если пациенту предстоит любое хирургическое вмешательство, то для предотвращения серповидноклеточных послеоперационных осложнений необходимо провести периоперативную трансфузию. В таких ситуациях ограниченное переливание крови, обеспечивающее поддержание гемоглобина на уровне 100 г/л (10 г/дл) было признано таким же эффективным, а возможно и более безопасным, чем обменное переливание крови.
• Многоцентровое исследование, в котором взрослые и дети с серповидноклеточной анемией (SS или Sb0 талассемией) были рандомизированы для получения трансфузии и ее отсутствия перед хирургическим вмешательством среднего риска, было преждевременно прекращено по причине значительно большей частоты осложнений в группе без трансфузий, впрочем, общая летальность в двух группах не отличалась. Пациентам с болезнью HbSC перед масштабным хирургическим вмешательством требуется обменное переливание крови, поскольку исходный уровень гемоглобина у них зачастую выше 100 г/л (10 г/дл), поэтому существует необходимость предотвратить повышенную вязкость крови.
• В исследовании по профилактике инсульта при серповидноклеточной анемии (STOP) обнаружили 90-процентное снижение вероятности развития первого инсульта при хроническим переливании крови по сравнению со стандартной поддерживающей терапией. Дальнейшие исследования продемонстрировали более высокие уровни инсульта после прекращения переливаний крови.
• Рутинную профилактическую трансфузию не рекомендовано применять во время беременности. Впрочем, в рандомизированном исследовании, посвященном трансфузии во время беременности, у женщин, получивших переливание, отмечали более низкую частоту кризов во время беременности. Исходы для плода в этом исследовании не отличались среди рандомизированных пациентов, получивших переливание крови, и в контрольной группе.

Лечение вазо-окклюзионных эпизодов

Цель лечения во время вазоокклюзионных кризов – уменьшить боль, при этом минимизируя неблагоприятные явления.

• Для выбора анальгетика требуется всестороннее оценивание боли, для чего применяют соответствующие возрасту шкалы боли, и участие пациента.
• При умеренной боли применяют парацетамол или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), часто с поддерживающим лечением, таким как электрогрелки. При умеренной и сильной боли применяют более сильные опиоиды (перорально). Если боль сильная, то часто нужна парентеральная терапия опиоидами. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании не были обнаружены существенные различия между пероральным приемом морфия с контролируемым высвобождением и внутривенным введением морфия пациентам в возрасте 5–17 лет в отношении частоты экстренного приема анальгетика, длительности боли и частоты развития нежелательных явлений.
• Старшим детям, подросткам и взрослым может разрешаться самостоятельное введение анальгетиков через контролируемое пациентом устройство анальгезии. Следует отметить, что интермиттирующее введение опиоидных анальгетиков более короткого действия может не обеспечить обезболивание, если пациент засыпает. Таким пациентам, особенно если у них опиоиды применяют не впервые, помочь в обезболивании может применение пероральных опиоидов пролонгированного действия вместе с контролируемым пациентом устройством анальгезии/болюсным дозированием.
• Пациентам, получающим долгосрочную анальгезию опиоидами, у которых развилось привыкание, могут потребоваться более высокие дозы опиоидов.
• Многие опиоиды могут вызывать зуд, который облегчается пероральным антигистаминным препаратом.

Пациентам с вазоокклюзионным кризом также требуется поддерживающее лечение (например, кислород для пациентов с гипоксией) и контроль над провоцирующими факторами (например, дегидратацией или инфекцией).

• Кислород подается назально со скоростью 2 л/мин пациентам с умеренной гипоксией (PaO₂ 70–80 мм рт. ст. или сатурация O₂ 92–95%). Пациентам с более тяжелой гипоксемией требуется более высокая скорость подачи. Пациентам с хронической гипоксемией, у которых PaO₂ при госпитализации не ниже обычного уровня, также может быть полезна оксигенотерапия.
• Восполнением жидкости корректируется снижение объема циркулирующей крови; компенсируются любые текущие потери жидкости, вызванные лихорадкой, гипостенурией, рвотой или диареей; а также компенсируются повышенные потери натрия с мочой во время кризов. Пациенты с хронической анемией тяжелой степени и лица с легочной гипертензией нуждаются в тщательном контроле во время восполнения жидкости в связи с риском застойной сердечной недостаточности. Если наблюдается дегидратация легкой степени, можно проводить пероральную регидратацию. Пациентам может потребоваться дополнительное внутривенное введение жидкости если они не могут или не хотят принимать жидкость перорально. При дегидратации тяжелой степени рекомендована болюсная инфузионная терапия и строгой контроль водного баланса, объем инфузии должен превышать поддерживающий уровень как минимум в 1,5 раза. Этот показатель необходимо будет скорректировать, если у пациентов в анамнезе есть сердечные заболевания или легочная гипертензия, и нужно соблюдать осторожность в отношении пожилых пациентов, у которых может быть не диагностированное заболевание легких/ сердца.
• Антибиотики следует применять только в случае доказанности инфекции. Выбор антибиотиков зависит от того, наличие какой пневмонии вы подозреваете – внебольничной, нозокомиальной или атипичной.

Переливание крови (простое или заместительное) показано при угрожающих жизни вазоокклюзионных событиях, симптоматической анемии, острой дисфункции органов, процедурах высокого риска (в том числе общей анестезии), а также в отдельных случаях при беременности. Переливание крови не показано пациентам при бессимптомной анемии с вазоокклюзионным кризом, поскольку нет доказательств того, что переливание крови уменьшает продолжительность криза в этом случае.

Лечение острого грудного синдрома

Цель лечения острого грудного синдрома – предотвратить прогрессирование острой дыхательной недостаточности. Лечение состоит из оксигенотерапии (для пациентов с гипоксией), переливания крови и антибиотикотерапии. Рекомендовано оптимальное обезболивание и гидратация, а также стимуляционная спирометрия. Если боль уменьшится, то пациент не будет щадить грудную клетку во время дыхания и риск развития ателектаза снизится. Стимуляционная спирометрия в дальнейшем предотвратит развитие ателектазов. Лечение в отделении интенсивной терапии может спасти жизнь в тяжелых случаях.

• Рекомендованы переливания крови, поскольку они уменьшают долю серповидных эритроцитов. Хотя, согласно руководствам, переливание крови показано, если пациенты имеют PaO₂ <70 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом или при хронической гипоксемии, либо когда наблюдается снижение PaO₂ более чем на 10% по сравнению с их обычным исходным уровнем, все же именно оценивание клинической ситуации будет ключевым фактором во время принятия решения. Переливания крови особенно рекомендованы пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, с низким уровнем тромбоцитов или с мультилобарной пневмонией, поскольку эти факторы связаны с повышенным риском искусственной вентиляции.
• Поскольку не всегда возможно исключить бактериальную пневмонию, назначают антибиотики широкого спектра внутривенно. В большом проспективном когортном исследовании наиболее распространенными возбудителями оказались атипичные микроорганизмы, поэтому следует применять и стандартные антибиотики, и те, к которым чувствительны атипичные возбудители.

Трансплантация костного мозга

У детей с тяжелыми осложнениями серповидноклеточной анемии (например, инсультом, рецидивирующим острым грудным симптомом), у которых нет ответа на терапию первой линии, следует рассмотреть возможность трансплантации костного мозга. Это единственный лекарственный препарат для лечения серповидноклеточного заболевания, однако его используют нечасто из-за отсутствия подходящих доноров костного мозга, стоимости и рисков. Рандомизированных клинических исследований, в которых оценивают применении трансплантации костного мозга при серповидноклеточной анемии, недостаточно.

В исследовании на основе международного реестра за 1986-2013 годы, отмечали 5-летнюю общую выживаемость и выживаемость без событий 95% и 93% соответственно у детей в возрасте до 16 лет, которые получали трансплантаты от братьев или сестер с совместимым HLA. У лиц в возрасте 16 лет и старше 5-летняя общая выживаемость и выживаемость без событий составила 81% для обоих показателей. Впрочем, в большинстве центров стандартным критериям для трансплантации соответствует крайне мало пациентов, включая доноров братьев и сестер с совместимым HLA.

Вследствие опасений, связанных с токсичностью, применение полностью миелоаблятивного гемопоэтического трансплантата для взрослых не рассматривают, но такой трансплантат можно рассматривать для детей. У детей обычно меньше повреждений органов (например, повреждений почек), и поэтому они менее склонны к развитию осложнений от высокодозовой химиотерапии.

На сегодняшний день проводят исследования немиелоаблятивных аллогенных гемопоэтических трансплантатов с привлечением братьев или сестер с полной совместимостью, лиц с совместимостью, которые не являются родственниками, а также членов семьи с совместимым гаплотипом. В ряде небольших исследований, в которых изучали схемы лечения с применением не миелоаблятивных трансплантатов, было продемонстрировано, что этот подход безопасен и эффективен, а также приводит к изменению серповидного фенотипа.

Хроническая ежедневная боль

У многих пациентов развивается хроническая ежедневная боль. В исследовании, проведенном более чем у 230 пациентов возрастом 16 лет и старше, сообщалось о боли в течение более 31 тыс. дней в 54% анализируемых случаев. Из них 12% соответствовали кризисной боли, при которой пациент не получал помощи в больнице или амбулатории, а 3,5% дней соответствовали боли (либо кризисной, либо нет), при которой пациент обратился за медицинской помощью. Остальные дни включали хроническую боль, которую лечили дома. Причины боли должны быть исследуемы и управляемы по мере необходимости. Другие потенциально поддающиеся лечению причины включают аваскулярный некроз и хронические язвы нижних конечностей.

Признание распространенности хронической ежедневной боли в этой популяции пациентов имеет важное значение, и следует рассмотреть необходимость консультации у специалиста по боли. В нескольких исследованиях были рассмотрены психологические вмешательства для улучшения обезболивания, однако ни одно определенное вмешательство не было установлено.