Острый вирусный энцефаломиелит вызывается вирусом бешенства и другими представителями рода Lyssavirus, которые передаются через укусы животных, главным образом собак в развивающихся странах и летучих мышей в других странах, включая США. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила глобальную цель – добиться отсутствия человеческих смертей от бешенства, передающегося собаками, к 2030 году.
Содержание страницы
Этиология
Бешенство вызывают различные вирусы с отрицательно-полярным РНК рода Lyssavirus, который принадлежит к семейству Rhabdoviridae. Род включает 14 видов: вирус бешенства, вирус летучей мыши Лагоса, вирус Мокола, вирус Дювенхаге, вирус Аравана, вирус Иркута, вирус Худжанда, европейские лизавирусы летучих мышей 1-го и 2-го типа, Западнокавказский вирус летучей мыши, австралийский лизавирус летучей миши 1-го типа, вирус летучей миши Шимони, Икома вирус и лизавирус летучей мыши Бокело.
Бешенство обычно передается человеку через укус инфицированных животных, в том числе летучих мышей, лисиц, енотов, шакалов и мангустов. Собаки являются наиболее распространенным источниками бешенства во всем мире, в то время как летучие мыши являются основным источником в США и Южной Америки. Возможен также контакт без укуса – через царапины, облизывания области открытой раны или слизистой оболочки, а также контакт с инфицированными тканями мозга или спинномозговой жидкостью.
Были зарегистрированы случаи бешенства, когда болезнь передавалась при трансплантации органов.
Патофизиология
Инкубационный период является довольно вариабельным. Обычно он длится от 2 недель до 3 месяцев, но может варьировать в диапазоне от 5 дней до 7 лет (очень редко). Короткий термин инкубационного периода связан с тяжелыми укусами и укусами областей головы и лица. Никотин ацетилхолиновые рецепторы на окончаниях моторного нейрона опосредуют проникновение вируса в миоциты, где происходит начальная репликация.
Вирус попадает в нервную систему через немиелинизированные чувствительные или моторные окончания и быстро транспортируется через аксональные пути, пересекая новые синапсы каждые 12 часов. Как только вирус попал в центральную нервную систему, он защищен от действия иммунной системы, и в таком случае вакцинация больше будет неэффективной. Лабораторные исследования продемонстрировали признаки оксидантного стресса, вызванного митохондриальной дисфункцией в нейронах и других клетках ЦНС. Клинические симптомы начинаются после того, как вирус попадает в спинной мозг, при этом они быстро прогрессируют аналогично тому, как вирус распространяется по ЦНС.
Вирус бешенства выходит из центральной нервной системы через моторные, сенсорные и вегетативные нервы и реплицируется локально в слюнных и слезных железах для того, чтобы иметь возможность быть переданным другому хозяину.
Многие аспекты патофизиологии бешенства остаются загадкой. Неясно, как бешенство провоцирует развитие паралича. Патофизиологические различия между энцефалитической и паралитической формами бешенства могут включать различия в воспалительной реакции со стороны организма хозяина. Причина смерти при бешенстве неизвестна, поскольку естественная форма вируса не является цитопатической, апоптической или воспалительной. Нетипичные, менее тяжелые формы неврологических нарушений также были зарегистрированы, что свидетельствует о разных уровнях сложности патологии.
Классификация
- Энцефалитная форма (буйная форма) бешенства
- Лихорадочный продромальный период изменяется признаками нарушения поведения, включая чередующиеся периоды возбуждения и нормального состояния, бессонницу и галлюцинации. Возможны парестезии и паралич. После этого следуют кома и смерть.
- Паралитическая форма бешенства
- Лихорадочный продромальный период изменяется на быстрое прогрессирование вялого паралича. Поведенческие изменения происходят позже.
Первичная профилактика
Бешенство можно предотвратить в 100 % случаев за счет адекватной медицинской помощи. Собаки являются наиболее важным глобальным источником бешенства для организма человека; поэтому рекомендуется проводить вакцинацию домашних животных и уменьшить контакт с дикими животными. Дети часто подвергаются риску укусов собак, поэтому важно обеспечить их информирование о необходимости избежания контакта с неизвестными или бродячими собаками (а также другими видами диких животных). Следует также избегать контакта с дикими животными, особенно летучими мышами. Необходимо обратиться к службе по контролю за животными для удаления летучих мышей из дома. Путешественникам в энзоотические районы следует избегать контакта со всеми дикими и домашними животными, включая бродячих собак или кошек.
Профилактика до контакта (ПДК)
- Вакцинация до контакта обязательна для людей с повышенным риском заражения бешенством. К ним относятся ветеринары, спасатели животных, смотрящие за дикой природой, работники лабораторий, исследующих бешенство, спелеологи, туристы, военные и работники неправительственных организаций на территории стран, где отмечается эндемическое распространение бешенства. Дополнительными кандидатами для вакцинации перед контактом являются международные путешественники (например, если они могут контактировать с животными в районах, где бешенство является энзоотической патологией и доступ к медицинскому обслуживанию может быть ограничен) и дети, проживающие в районах или посещающие районы, в которых отмечаются случаи возникновения бешенства.
- Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует две схемы: внутрикожные дозы (2 области) на 0 и 7 день; или внутримышечные дозы (1 область) на 0 и 7 день (область дельтовидной мышцы для взрослых и передне-боковая область бедра у детей до 2 лет). Пациентов с ослабленным иммунитетом должны оценивать отдельно в каждом конкретном случае, они также должны получать дополнительную третью дозу в период от 21 до 28 дня. Центры по контролю и профилактике заболеваний (ЦКЗ) рекомендуют внутримышечные инъекции в виде 3 доз (на 0, 7 и 21 или 28 день). Протоколы вакцинации различаются; проконсультируйтесь с местными специалистами для выбора схемы.
- Люди, работающие с живым вирусом бешенства в лаборатории должны сдавать один образец сыворотки каждые 6 месяцев и принимать бустерную дозу, если титр падает ниже 0,5 МЕ/мл. Люди других профессий из группы риска (например, ветеринары, люди работающие с животными), которые работают на территории эндемического распространения бешенства, должны сдавать образец сыворотки каждые 2 года и принимать бустерную дозу, если титр падает ниже 0,5 МЕ/мл. Бустерная рутинная вакцинация не показана для широкого использования в районах риска распространения инфекции после первичной профилактики.
- ПДК является безопасной и иммуногенной.
Постконтактная профилактика (ПКП)
- Состоит из эффективной антирабической вакцины и приема антирабического иммуноглобулина (при необходимости) после очистки и дезинфекции раны. Данный подход является очень эффективным и должен быть обеспечен всем бессимптомным пациентам с фактом зарегистрированного или возможного контакта, независимо от того, сколько времени прошло после контакта. ПКП протоколы отличаются и обсуждаются в разделе «Лечение».
Вторичная профилактика
Бешенство — это заболевание, которое отмечается во многих странах. О случаях следует немедленно сообщать местным органам здравоохранения. Центры по контролю за заболеваниями и профилактике необходимы для предсмертных или посмертных подозрительных случаев в США.
До сих пор не сообщалось о случаях распространения при личном контакте с больным или при аутопсии. Тем не менее, родственники, работники здравоохранения и другие лица, которые могли быть подвергнуты непосредственному контакту со слюной или жидкостями организма пациента, должны быть оценены на риск бешенства, чтобы определить необходимость в постконтактной профилактике бешенства.
Диагностика
Бешенство должно быть заподозрено у любого пациента с фактом контакта с животными в анамнезе, у которого отмечаются необъяснимые признаки энцефалита или миелита. Бешенство является редкой причиной энцефалита в промышленно-развитых странах; поэтому должны быть рассмотрены и более распространенные причины, которые могут быть подтверждены или исключены. Симптомы прогрессирования бешенства развиваются в течение нескольких дней. Если быстрого прогрессирования не отмечается, диагноз бешенства является маловероятным.
Бешенство — это заболевание, которое отмечается во многих странах. О случаях следует немедленно сообщать местным органам здравоохранения.
Анамнез
Важно установить, наблюдается ли у пациента зарегистрированный или предполагаемый факт контакта с возможным переносчиком. Известные переносчики включают собак, летучих мышей, енотов, скунсов, лисиц шакалов и мангустов. Большинство пациентов в США подхватили бешенство от летучих мышей.
В анамнезе может присутствовать факт укуса летучей мыши или контакт с областью укуса. Некоторые пациенты могут сообщать об обнаружении летучей мыши у себя дома. Однако во многих случаях фактов контакта с летучими мышами или другими переносчиками не сообщается, поэтому отсутствие факта контакта с потенциальными переносчиками-животными не должно учитываться при исключении возможного диагноза бешенства. Собаки являются основными переносчиками в большинстве развивающихся стран, которые являются эндемическими для бешенства. Красные лисицы являются главными переносчиками в Западной Европе. Переносчики в других странах включают койотов; красных, арктических и серых лисиц; шакалов; мангустов; енотов; скунсов; и волков. Подробная информация о переносчиках бешенства в эндемичных странах доступна из данных Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). [WHO: rabies epidemiology and burden of disease]
В Великобритании Министерство здравоохранения Англии (МЗА) также опубликовало информацию. [NaTHNaC/ Travel Health Pro: rabies factsheet] Дети подвергаются наибольшему риску инфицирования из-за факторов их роста, навыков и близости к собакам на улице. Также высокому риску заражения бешенством из-за профессиональных или любительских привычек подвергаются ветеринары, спасатели животных, смотрящие за дикой природой, работники лабораторий, исследующих бешенство, спелеологи, туристы, военные и работники неправительственных организаций на территории стран, где отмечается эндемическое распространение бешенства.
Клинически отмечаются две формы бешенства: энцефалитную (буйная форма бешенства) и паралитическую. При обеих формах продромальные симптомы включают лихорадку, озноб, беспокойство, боль в горле, рвоту, головную боль и парестезию. Часто в области укуса животным отмечаются боль и парестезия или оба проявления одновременно. Зуд является еще одним распространенным признаком патологии.
При энцефалитной форме после продромального периода отмечаются симптомы изменения психического состояния, психомоторное возбуждение, гиперактивность, дрожь, гиперсаливация, мидриаз, дисфагия, водобоязнь и гидрофобные спазмы, а также аэрофобия. Пациент часто демонстрирует периоды внимательности и когнитивной деятельности. Гидрофобные спазмы могут прогрессировать до форм судорог. После энцефалитных симптомов следует развитие паралича. После развития паралича у пациента поражаются сфинктеры мочевого пузыря или кишечника, что приводит фекальному или мочевому недержанию. После этого стремительно развиваются кома и смерть.
При паралитической форме на ранних стадиях изменений психического статуса не отмечается. С возрастанием слабости быстро прогрессирует вялый паралич, кома и смерть. Предполагается, что существуют и более легкие формы бешенства.
Физикальное обследование
Лихорадка является ключевым признаком бешенства, и постановка диагноза бешенства маловероятна, если у пациента нет признаков хотя бы периодической лихорадки. Наиболее специфическими признаками бешенства являются гидрофобия и аэрофобия. Отмечаются серьезные спазмы гортани или диафрагмы, развивается ощущение удушья.
В странах с эндемическим распространением бешенства для диагностики предлагают пациенту чашку воды для исключения гидрофобии или же дуют в лицо воздухом (или же размещают носовые канюли) для диагностики возможной аэрофобии. У пациента могут отмечаться признаки вегетативной нестабильности, включая гипертонию, обильное слюнотечение, тахикардию, приапизм и гипертермию. В конце болезни появляются признаки паралича. Онемение и слабость обычно развиваются на той же стороне тела, на которой отмечается укус. Тщательный неврологический осмотр помогает исключить парез, связанный с конверсионными расстройствами.
Исследования для диагностики бешенства
Диагноз основывается на обнаружении вирусных антигенов, обнаружении антител к вирусу, обнаружении вирусной РНК или выделении вируса. Установление диагноза обычно требует одновременное тестирования образцов слюны, биопсия кожи, СМЖ и сыворотки. Вирус поддается более быстрому обнаружению в начале клинического течения заболевания.
- Слюна проверяется с помощью ПЦР на наличие РНК возбудителя бешенства. Большинство пациентов с бешенством демонстрируют положительный результат при повторении исследования, поскольку чувствительность ПЦР довольно-таки высока. Вирусные культуры могут использоваться для изоляции вируса, если результаты других методов исследования являются неопределенными. Отрицательный результат исследования слюны не исключает возможности наличия бешенства. Положительный результат указывает на инфицирующую способность пациента, необходимость обеспечения его изоляции и реализацию превентивных мер среди медицинского персонала.
- Образец кожи размером 5-6 мм берется с задней области шеи вдоль линии роста волос. Бешенство может быть продиагностировано посредством прямой реакции имуннофлуоресценции, которая помогает определить антигены, или же с помощью ПЦР для идентификации РНК бешенства. Метод ПЦР является очень чувствительным.
- СМЖ исследуется микроскопически, а также анализируется на наличие биохимических маркеров и антител против бешенства. Лимфоцитарные плеоцитоз отмечается у 60 % пациентов в течение первой недели и у 85% больных в течение второй недели. Уровни белка в СМЖ могут быть слегка повышенными (> 0,5 г/дл [> 50 мг/дл])), с низкой или нормальной концентрацией глюкозы. Уровень хинолиновой кислоты в СМЖ является высоким на раннем этапе заболевания, при этом уровень лактата постепенно увеличивается в течение нескольких дней. Бешенство может быть диагностировано при исследовании СМЖ путем выявления нейтрализующих антител.
- Сыворотка крови и спинномозговая жидкость анализируются на наличие нейтрализующих антител, но данные методы редко являются диагностическими при наличии проявления заболевания. Антитела могут быть необнаружены на ранних стадиях заболевания; серийные исследования демонстрируют рост уровня антител на 14-й день госпитализации. Положительный результат исследования сыворотки указывает на наличие инфекции только у больных, которые ранее не были вакцинированы; положительный результат исследования спинномозговой жидкости всегда является диагностическим.
Отрицательный результат 1 любого образца не исключает возможности наличия бешенства. Результаты исследования слюны, биопсии, СМЖ, кожи и сыворотки крови (у больных, не вакцинированных пациентов) также должны быть отрицательными. Если результаты являются негативными, но уровень клинического подозрения остается достаточно высоким, следует повторить тесты.
Исследования для исключения других возможных причин
Чтобы исключить другие причины энцефалита, поддающиеся лечения, следует провести анализ СМЖ. СМЖ обычно отправляют для проверки на наличие ВПГ (с помощью ПЦР), энтеровируса (с помощью ПЦР) и вируса Западного Нила (методом обнаружения антител). Следует также рассмотреть серологические тесты для идентификации арбовирусов, бартонелл и риккетсиозной инфекции. Тестирование на наличие антител к N-метил D-аспартат (NMDA) глутамата рецепторам в СМЖ необходимо для исключения нарушений, имитирующих признаки бешенства.
МРТ головы может быть выполнена для исключения других причин, провоцирующих развитие неврологической симптоматики, обычно она назначается в течение первой недели патологии.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
| |
|
| |
|
|
|
|
|
|
Лечение
Наиболее частая клиническая ситуация – это обращение бессимптомных пациентов, которые потенциально могли контактировать с бешенством. Тип постконтактной профилактики (ПКП) зависит от типа контакта и вакцинального статуса пациента. При подозрении на бешенство немедленно начинается ПКП; в лабораторном подтверждении нет необходимости. Симптомы бешенства возникают редко и почти всегда свидетельствуют о летальном исходе. Лечение паллиативное или поддерживающее. В исключительных обстоятельствах используют агрессивные протоколы лечения; но даже они не гарантируют выживания без тяжелых остаточных явлений. Эффективных противовирусных препаратов нет.
Профилактика контакта с возбудителями бешенства
ПКД состоит из эффективной антирабической вакцины и приема антирабического иммуноглобулина (при необходимости) после очистки и дезинфекции раны. Подход с применением ПКД является очень эффективным и должен быть обеспечен всем бессимптомным пациентам с фактом зарегистрированного или возможного контакта, независимо от того, сколько времени прошло после контакта. Однако ПКД не следует проводить у симптоматических пациентов.
В США Консультативный комитет по вопросам вакцинации (ACIP) определяет контакт с возбудителем бешенства через укус и без укуса. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделяет 3 разные категории контакта:
- Категория I: касание или кормление животных, или облизывание ими интактного участка кожи (риск заражения отсутствует при соответствующем неотягощенном анамнезе).
- Категория II: покусывание открытого участка кожи или незначительные царапины, или потертости без кровотечения (низкий риск развития инфекции).
- Категория III: одиночные или множественные чрезкожные укусы или царапины, облизывание пораженных участков кожи, контаминации слизистой слюной при облизывании, наличии укуса и царапины после контакта с летучей мышью (высокий риск инфекции).
Протокол ПКД зависит от того, был ли пациент ранее вакцинирован от бешенства или нет. Вакцинация до контакта обязательна для людей с повышенным риском заражения бешенством. К ним относятся ветеринары, спасатели животных, смотрящие за дикой природой, работники лабораторий, исследующих бешенство, спелеологи, туристы, военные и работники неправительственных организаций на территории стран, где отмечается эндемическое распространение бешенства. Дополнительными кандидатами для вакцинации перед контактом являются международные путешественники (например, если они могут контактировать с животными в районах, где бешенство является энзоотической патологией и доступ к медицинскому обслуживанию может быть ограничен) и дети, проживающие в районах или посещающие районы, в которых отмечаются случаи возникновения бешенства.
Если не вакцинированный пациент был укушен или был контакт без укуса согласно критерию ACIP, или же тип контакта соответствует категориям II или III по критериям ВОЗ, показана ПКП, состоящая из следующих этапов:
- Незакрытые раны немедленно и тщательно промывают с мылом и водой (или только водой) на протяжении 15 минут и дезинфицируют детергентом, йодом или этанолом.
- При укусе или контакте без укуса (по критериям ACIP), либо категории III (по критериям ВОЗ) в рану без первичного закрытия инфильтрируют человеческий антирабический иммуноглобулин (hRIG) (свободные швы накладывают при необходимости только после инфильтрации). Эту процедуру следует проводить один раз и как можно скорее после начала ПКП, а не через 7 дней после введения первой дозы вакцины. Если это анатомически целесообразно, в рану и окружающие ткани следует вводить полную дозу. Если такой подход не представляется возможным, ACIP рекомендуют вводить оставшуюся дозу hRIG внутримышечно, хотя рекомендации ВОЗ больше не поддерживают выполнение этой манипуляции. Область внутримышечного введения hRIG должна быть отдалена от участка раны и от участка введения дозы вакцины. Общую дозу не следует превышать; если рассчитанная доза недостаточна для инфильтрации всей раны, для разбавления hRIG может быть использован стерильный физиологический раствор, чтобы обеспечить ее тщательную инфильтрацию. hRIG может быть недоступен в развивающихся странах, в таких случаях используют лошадиный антирабический иммуноглобулин (eRIG); оба эти препараты продемонстрировали аналогичную клиническую эффективность в случае профилактики бешенства. eRIG менее дорогостоящий, чем hRIG, и теперь его можно назначать без предварительной кожной пробы. На территориях, где доступ к RIG ограничен, приоритет при его распределении нужно отдавать пациентам, имеющим высокий риск контакта с патогеном (например, наличие нескольких укусов или глубоких ран).
- При укусе или контакте без укуса (по критериям ACIP) или при категориях II и III (по критериях ВОЗ) следует проводить вакцинацию против бешенства:
- ACIP рекомендует вводить вакцину внутримышечно в корректной анатомической области тела человека. У взрослых – в дельтовидную область. У детей – в переднебоковую поверхность бедра, если такая доступна. Не следует использовать для введения вакцины ягодичную область. Первая доза вводится как можно скорее после контакта. Дополнительные дозы вводятся на 3, 7 и 14 день после введения первой дозы (рекомендуется также вводить дополнительную дозу на 28 дней, если у пациента ослабленный иммунитет).
- ВОЗ рекомендует проведение либо внутрикожных (3 дозы) или внутримышечных инъекций вакцины (4 дозы или по схеме 2-1-1). Внутрикожные инъекции более предпочтительны, поскольку они являются оптимальными с точки зрения стоимости, дозировки и времени.
Если вакцинированный против бешенства пациент был укушен или имел контакт без укуса (по критериям ACIP), или при категориях II или III (по критериям ВОЗ), обязательно проводить ПКП, но протокол при этом меняется. Не рекомендовано назначать антирабический иммуноглобулин. После очищения раны внутрикожно или внутримышечно вводят дозу (немедленная), а через 3 дня – вторую дозу. ВОЗ рекомендует внутрикожное введение дозы (в 4 участка). Если в течение 3 месяцев, пока принимают ПКП, происходит повторный контакт, дальнейшего проведения ПКП не требуется.
В Великобритании Управление здравоохранения Англии рекомендует использовать комбинированный риск для страны/животного, а также категорию контакта для определения совокупного риска бешенства (обозначенного зеленым, янтарным или красным цветом).
Конкретная схема ПКП основана на совокупном риске бешенства и вакцинальном статусе пациента. ПКП не имеет противопоказаний, если используется очищенный антирабический иммуноглобулин и вакцины. Рекомендуется для детей и беременных женщин. Другие методы лечения могут включать прием антибиотиков и профилактику столбняка в зависимости от клинических проявлений.
Лечение симптомов бешенства
Пациент должен быть изолирован, а также должны соблюдаться стандартные меры предосторожности для инфекционных больных. Вакцина от бешенства или иммуноглобулин противопоказаны во время активной стадии заболевания, поскольку данные препараты не предполагают никакого позитивного эффекта и могут только навредить. Отмечено наличие пациентов выживших после бешенства без лечения, но признанного алгоритма терапии пока еще не разработано. Многие эксперты рекомендуют проведение паллиативного лечения. Учитывая, что спазмы при бешенстве (водобоязнь и аэрофобия) развиваются при определенной стимуляции, стандартное лечение спазмов предполагает уединение пациента, затемнение комнаты и устранение влияния провоцирующих факторов. В одном исследовании, изучавшем паллиативную терапию при бешенстве, было рекомендовано принимать галоперидол.
Другие препараты, которые могут быть использованы для облегчения симптомов, включают опиоидные анальгетики, противосудорожные препараты (при судорогах) и нервно-мышечные блокаторы.