Подагра — это синдром, характеризующийся: гиперурикемией и отложением уратных кристаллов, вызывающих приступы острого воспалительного артрита; тофусами вокруг суставов и возможным разрушением суставов; почечной гломерулярной, трубчатой и интерстициальной болезнью; и мочекаменной болезнью с накоплением мочевой кислоты. Болезнь чаще всего поражает большой палец ноги (подарга), стопу, лодыжку, колено, пальцы, запястье и локоть; однако она может затрагивать любой сустав.
Содержание страницы
Причины подагры
Существует причинно-следственная связь между гиперурикемией (высокий уровень уратов) и подагрой. Урат является метаболитом пуринов и ионизированной формы мочевой кислоты (слабая кислота при физиологическом рН); следовательно, мочевая кислота существует главным образом в виде урата. Гиперурикемия не всегда приводит к подагре, но частота подагры увеличивается с уровнем урата. Годовая распространенность подагры у мужчин составляет 0,4% для уровня урата 7-7,9 мг / дл, 0,8% для 8-8,9 мг / дл, 4,3% для 9-9,9 мг / дл и 7% для уровней> 10 мг / дл.
Гиперурикемия возникает из-за недостаточной экскреции урата в 90% случаев и избыточного выделения в 10%, хотя часто они перекрывают друг друга. Факторы риска гиперурикемии могут в конечном итоге привести к подагре и включают такие пищевые факторы, как употребление морепродуктов, мяса и алкоголя, особенно пива.
Другим источником пуринов и уратов является эндогенное производство из-за высокой скорости обновления клеточной популяции, такого как гематологический рак и химиотерапия. Небольшая часть избыточных продуцентов имеет специфическую генетическую ферментативную аномалию. Такие препараты как диуретики, могут повышать уровень уратов. Другие факторы риска подагры включают ожирение, резистентность к инсулину и гипертонию.
Патофизиология
У людей и некоторых других высших приматов подагра развивается спонтанно. Люди больше не экспрессируют ген для ферментативной уриказы, который разрушает мочевую кислоту до более растворимого соединения аллантоина как это происходит у животных. Это, в сочетании с высокой скоростью почечной реабсорбции урата, приводит к гиперурикемии и подагре.
Мочевая кислота существует как урат при физиологическом рН. Высокие уровни урата приводят к сверхнасыщению и образованию кристаллов, что приводит к подагре. Уровни уратов напрямую коррелируют с риском заболевания. Препараты, снижающие уровень уратов, снижают риск повторных атак.
Растворимость урата в суставах зависит от температуры, рН, не агрегированных протеогликанов и других факторов. Подагра чаще поражает первый мета-тарзофаланговый сустав и остеоартрические суставы. Кристаллы уратов в суставе взаимодействуют с недифференцированными фагоцитами и вызывают острый воспалительный ответ, индуцируя TNF-альфа и активирующие сигнальные пути и эндотелиальные клетки.
TNF-альфа, интерлейкин (IL) -8 и другие хемокины приводят к адгезии нейтрофилов к эндотелию, притоку и амплификации, что приводит к нейтрофильному синовиту. Колхицин работает, перехватывая нейтрофило-эндотелиальное взаимодействие.
На ИЛ-8 приходится 90% хемотаксической активности нейтрофилов в ответ на кристаллы мочевой кислоты; следовательно, ингибирование IL-8 может иметь терапевтические последствия.
Кроме того, есть доказательства того, что кристаллы урата активируют воспаление NALP3, которое индуцирует секрецию IL-1beta, которая играет роль в воспалительной реакции подагры. Этот путь был объектом новых терапевтических вмешательств при подагре, которые тормозят IL 1beta ответ.
Спонтанное разрешение приступа подагры происходит за счет очистки кристаллов урата дифференцированными фагоцитами, покрытия кристаллов белками, нейтрофильного апоптоза и инактивации воспалительных медиаторов.
Кристаллы урата могут вызывать хроническое воспаление, приводящее к синовиту, гибели хряща и эрозии костей. Они также могут индуцировать хондроциты для получения металлопротеиназы и оксида азота, что приводит к потере хряща и может привести к повреждению кости путем ингибирования остеобластов.
Диагностика
Подагра клинически подозревается у пациентов с типичной историей и результатами обследования. Диагноз подтверждается артроцентезом, показывающим кристаллы мононатрия урата. Или же, диагноз может быть основан на выполнении ≥6 следующих критериев от Американского колледжа ревматологии (ACR):
- Более чем один приступ острого артрита
- Максимальное количество воспалений в течение 1 дня
- Приступы моноартрита, покраснение, наблюдаемое над суставами
- Первый плюснефаланговый сустав болезненный или опухший
- Односторонний приступ первого плюснефалангового сустава
- Односторонний приступ сустава предплюсны
- Тофус (подтвержденный или подозреваемый)
- Гиперурикемия
- Асимметричное набухание в суставе на рентгеновской пленке
- Подкорковая киста без эрозий на рентгеновской пленке
- Неудовлетворительное состояние сустава в организме во время приступа.
Однако диагноз может быть сделан клинически с хорошей степенью достоверности без наличия кристаллов и без выполнения пунктов, предложенных критериями ACR. Например, случаи с подтвержденной историей рецидивирующего острого моноартрита первого плюснефалангового сустава (подагра).
В 2015 году ACR опубликовала новые критерии классификации; однако эти критерии предназначены для выявления людей, которые могут иметь право участвовать в клиническом исследовании, и они не предназначены для диагностики подагры.
Анамнез
Подагра чаще встречается у мужчин и редко встречается у женщин в до менопаузе. История предыдущих приступов , которые самоликвидируются (7-14 дней), подтверждает диагноз. Следует обращать внимание на медикаменты, пищевые привычки и семейный анамнез.
Наиболее распространенным видом является острый моноартикулярный артрит, характеризующийся внезапной сильной болью и отеком. Однако это заболевание также может быть олигоартикулярным (менее 4 суставов) или, в меньшей степени, полиартикулярным. Наиболее часто поражаются такие суставы, как первый плюснефаланговый, предплюснеплюсневый, голеностопный и коленный суставы, но могут затрагиваться практически любые другие суставы. У пожилых людей болезнь может быть полиартикулярной и связана с выраженным отеком и опуханием рук и ног.
Физикальное обследование
Поврежденные суставы теплые на ощупь, гиперемированные и опухшие. Как правило, существует значительная боль в суставах и ограниченный диапазон движения из-за боли. Все суставы должны быть обследованы, так как другие могут быть пораженными в меньшей степени.
Могут определяться жесткие подкожные узелки (тофусы) над разгибательной поверхностью сустава, особенно над локтями, коленями и ахилловым сухожилием. Тофусы могут также проявляться на дорзальных поверхностях рук и ног и в ушной раковине.
Диагностические тесты
Артроцентез с анализом синовиальной жидкости обеспечивает окончательный диагноз. Частота WCC синовиальной жидкости обычно превышает 2,0 × 10 9 / L (2000 / мм ^ 3 или 2000 мкл), а клетки в основном представляют собой типы PMN. Мононатриевые кристаллы урата (внутриклеточные и / или внеклеточные иглообразные кристаллы, сильно отрицательные для двулучепреломления под поляризованным светом) подтверждают диагноз. Анализ синовиальной жидкости следует рассматривать у большинства пациентов, но диагноз часто может быть сделан клинически.
Уровень сывороточной мочевой кислоты может быть низким, нормальным или высоким во время острого приступа подагры. Этот тест становится более надежным, если он сделан не менее чем через 2 недели после приступа подагры. Рентген не полезен для диагностики, но может различать хроническую подагру и другие состояния суставов .
Ультразвук является более чувствительным, чем рентгеновское излучение при обнаружении эрозий, тофусов и специфического двойного контура, характерного для подагры (линейные уратные отложения над гиалиновым хрящом). Ультразвуковая и компьютерная томография с двумя энергетическими уровнями поглощения может быть полезна, но потенциальная польза от визуализации над клиническим диагнозом требует дальнейшего изучения.
Факторы риска
- пожилой возраст
- Заболеваемость увеличивается с возрастом, достигая пика у мужчин в возрасте от 40 до 60 лет и у женщин в возрасте от 50 до 70 лет.
- мужской пол
- климактерическое состояние
- потребление мяса, морепродуктов, алкоголя
- Перспективное 12-летнее наблюдение за 47 150 мужчинами показало более высокий риск возникновения подагры среди лиц с самым высоким и низким квинтилем потребления
- морепродуктов и мяса, относительные риски (ОР) 1,51 (95% СI от 1,17 до 1,95) и 1,41 (95% CI 1,07 до 1,86), соответственно.
- Потребление молочной продукции связано с более низким риском,ОР 0,56 (95% ДИ от 0,42 до 0,74), сравнивая самые высокие квинтили с самым низким квинтилем.
- Потребление алкоголя, особенно пива и крепких спиртных напитков, связано с более высоким риском. Дополнительная ежедневная порция пива связана с риском 1,49 (95% CI от 1,32 до 1,70) и спиртами с RR 1,15 (95% CI от 1,04 до 1,28). Дополнительная ежедневная порция вина не связана с повышенным риском, ОР 1,04 (95% CI от 0,88 до 1,22).
- использование диуретиков
- Тиазидные и петлевые диуретики связаны с повышенным риском подагры и приступами подагры.
- использование циклоспорина или такролимуса
- Приводит к увеличению трубчатой реабсорбции урата, а также уменьшению клубочковой фильтрации и интерстициальной нефропатии.
- использование пиразинамида
- Увеличивает поглощение уратов.
- использование аспирина
- Дозы ≤325 мг повышают уровень уратов, в то время как более высокие дозы имеют урикозурические эффекты и приводят к снижению уровня уратов.
- генетическая восприимчивость
- Некоторые уратные избыточные продуценты имеют специфические генетические дефекты, такие как дефицит гипоксантин-гуаниновой фосфорибозилтрансферазы (HPRT), гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (PRPP) синтетазы и дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы (G6PD).
- Наиболее полная форма дефицита HPRT связана с синдромом Леша-Нихана (преждевременная подагра и умственная отсталость у детей). Частичный дефицит фермента связан с подагрой и гиперурикемией без неврологических проявлений.
- Гиперактивность PRPP-синтетазы и дефицит HPRT являются X-связанными, а дефицит G6PD — аутосомно-рецессивным. Дефицит G6PD связан с болезнью фон Гирке, гликогенозом, вызванным недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы .
- высокая скорость обновления клеточной популяции
- Состояния, которые приводят к высокому эндогенному метаболизму пуринов, включают гематологические злокачественные новообразования, миелопролиферативные расстройства, псориаз и гибель клеток, вызванных химиотерапией.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
|
Диагностические критерии
Предварительные критерии Американской коллегии ревматологии (ACR) для классификации острого артрита при первичной подагре
Диагноз устанавливается:
- 1. Характерные кристаллы мононатриевого урата в суставной жидкости, или
- 2. Характерные кристаллы мононатриевого урата от тофуса, или
- 3. Выполнение ≥ 6 следующих критериев:
- Более чем один приступ острого артрита
- Максимальное количество воспалений в течение 1 дня
- Приступы моноартрита, покраснение, наблюдаемое над суставами
- Первый плюснефаланговый сустав болезненный или опухший
- Односторонний приступ первого плюснефалангового сустава
- Односторонний приступ сустава предплюсны
- Тофус (подтвержденный или подозреваемый)
- Гиперурикемия
- Асимметричное набухание в суставе на рентгеновской пленке
- Подкорковая киста без эрозий на рентгеновской пленке
- Неудовлетворительное состояние сустава в организме во время приступа.
Американская коллегия ревматологии / Европейская лига против ревматизма (ACR-EULAR) критерии классификации подагры
В 2015 году ACR опубликовала новые критерии классификации; однако эти критерии предназначены для выявления людей, которые могут иметь право участвовать в клиническом исследовании, и они не предназначены для диагностики подагры.
- Чувствительность критериев классификации 2015 года составляет 92%, а специфичность — 89%.
- Критерии включают клинические, визуальные и лабораторные характеристики.
- Максимально возможный балл в окончательных критериях составляет 23, а пороговый балл 8 классифицирует человека как имеющего подагру.
- Уникальным аспектом этих классификационных критериев является наличие двух категорий, которые вызывают отрицательные оценки. В частности, если синовиальная жидкость отрицательна для урата мононатрия, из общей суммы вычитается 2 балла. Аналогично, если уровень урата в сыворотке < 4 мг / дл (< 0,24 ммоль / л), 4 балла вычитаются из общего балла.
- Доступны ассоциированные веб-калькуляторы
Лечение
Краткосрочная цель лечения острой подагры — быстрое устранение боли и сохранение функции. Долгосрочные цели — предотвратить повторные рецидивы и хроническое разрушение суставов. Чем раньше лечение начато, тем лучше клинический результат.
Краткосрочное лечение
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются терапией первой линии при остром приступе, если не существует противопоказаний. Обычно используется индометацин, хотя нет никаких доказательств того, что он более эффективен, чем другие НПВП, и он связан с более неблагоприятными побочными эффектами.
Альтернативой НПВП является колхицин. Во избежание побочных эффектов, особенно диареи, общая суточная доза не должна превышать 3 мг. Одно исследование показало, что прием 1,2 мг колхицина, затем 0,6 мг через 1 час, лучше переносились и было таким же эффективным, как и прием в общей сложности 4,8 мг в течение 6 часов.
Эффект был незначительным, и лишь приблизительно одна треть пациентов достигала 50% уменьшения боли в течение 72 часов. Кортикостероиды являются возможной альтернативой, в случае если НПВП и колхицин противопоказаны (например, у пациентов с почечной недостаточностью). Их можно назначать либо в виде внутрисуставной инъекции для лечения односторонней острой подагры, либо парентерально в случае олигоартикулярной или полиартикулярной острой подагры. Следует учитывать потенциальные серьезные побочные эффекты кортикостероидов. Кортикостероиды, вероятно, более эффективны, чем колхицин в лечении острой подагры, хотя нет никаких сравнительных испытаний этих двух типов препаратов.
Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование показало, что пероральный прием преднизолона и индометацина были сопоставимы по эффективности и побочным реакциям при использовании для лечения острой подагры у пациентов, находящихся в отделении неотложной помощи.
Оральный прием преднизолона может рассматриваться как терапия первой линии при острой подагре, так как он эффективен и имеет небольшое количество побочных эффектов, особенно при использовании в течение короткого периода времени.
Долгосрочное лечение
Долгосрочное лечение подагры включает модификации диеты и потерю веса (если указано). Тем не менее, существует нехватка достоверных доказательств для подтверждения или опровержения необходимости изменения образа жизни с целью улучшения результатов лечения у людей с хронической подагрой.
Профилактическая медикаментозная терапия показана при наличии следующих факторов:
- Периодические приступы (> 2-3 раза в год)
- Узелковая подагра
- Рентгенографические изменения и хроническая деструктивная болезнь суставов
- Нефролитиаз мочеполовой системы
- Предпочтения пациента из-за тяжелых и изнурительных полиартикулярных приступов.
Аллопуринол снижает выработку мочевой кислоты. Его следует начинать принимать через 2 недели после последнего обострения в малой дозе 100 мг / сут. Дозу следует увеличить в течение нескольких недель до нескольких месяцев, пока уровень мочевой кислоты не будет <360 мкмоль / л (<6 мг / дл). Ретроспективное исследование, на основе метода «случай-контроль», показало повышенный риск гиперчувствительности к аллопуринолу при использовании в дозе> 1,5 мг на мл GFR.
Это было отражено в руководящих принципах Американской коллегии ревматологии в 2012 году для лечения подагры, которые рекомендуют первоначальную дозу 100 мг / день и более низкую начальную дозу у пациентов с почечной недостаточностью.
Безопасно титровать до тех пор, пока терапевтические цели терапии не будут достигнуты, если препараты хорошо переносятся, и нет никаких доказательств побочных реакций. Существует предположение, что использование аллопуринола может быть связано с небольшим снижением показателя риска смерти у пациентов с гиперурикемией.
Американская коллегия врачей не включила рекомендации по снижению уровней мочевой кислоты в сыворотке ниже <360 мкмоль / л (<6 мг / дл) в своих руководящих принципах 2016 года по лечению острой и рецидивирующей подагры.
Это основано на отсутствии данных длительных клинических испытаний. Несмотря на то, что продолжительных данных клинических испытаний относительно долгосрочных преимуществ и вреда такого подхода нет, имеются данные о долгосрочной безопасности употребления препаратов, снижающих содержание мочевой кислоты, особенно аллопуринола, которые одобрены Управлением США по контролю за продуктами и лекарственными препаратами Порог насыщения для уратов составляет 404 мкмоль / л (6,8 мг / дл), хотя уровни мочевой кислоты колеблются значительно, как и порог насыщения, который ниже в синовиальной жидкости / суставах. Стандартная практика снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке до <360 мкмоль / л (<6 мг / дл) направлена на защиту от этих колебаний. В популяциях, где HLA-B * 5801 подвержены высокому риску тяжелой аллергической реакции на аллопуринол (например, корейцев с почечной недостаточностью, китайского происхождения и тайского происхождения), следует рассмотреть скрининг HLA-B * 5801.
Большое ретроспективное исследование, проведенное на Тайване, оценивало ежегодную частоту возникновения аллергической реакции у новых пациентов, принимающих аллопуринол на 4,68 на 1000 при показателе смертности 0,39 на 1000 человек.
Риск возникновения аллергической реакции был статистически значимым у пациентов с почечным или сердечно-сосудистым заболеванием, которым назначали аллопуринол для лечения бессимптомной гиперурикемии. Фебуксостат является непуриновым селективным ингибитором ксантиноксидазы, который уменьшает выработку мочевой кислоты. Целью является снижение уровня мочевой кислоты до <360 мкмоль / л (<6 мг / дл), чтобы предотвратить перенасыщение и образование кристаллов.
Общепризнанными побочными эффектами являются повышенные LFT, головная боль, гипертония, диарея и артралгия / неподвижность. Два клинических испытания фазы III показали, что фебуксостат был более эффективным, чем аллопуринол, в снижении уровня мочевой кислоты. Открытое пробное исследование для субъектов сроком до 40 месяцев после этих 2 исследований показало, что больший процент пациентов, принимавших флебуксостат по сравнению с субъектами, принившими аллопуринол сохраняли это преимущество. Однако следует проявлять осторожность при интерпретации результатов этих исследований. Все они сравнивали применение фебуксостата с максимальной дозировкой и аллопуринола в дозе 300 мг/сутки. Рекомендации и стандартные методы для ревматологов заключаются в необходимости титровать дозу аллопуринола до концентрации мочевой кислоты <360 мкмоль/л (<6 мг/дл) с максимальной дозировкой 800 мг/сутки. Заключение, что фебуксостат более эффективен или превосходит аллопуринол, неуместно при относительно низкой дозе употребления аллопуринола. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует назначать фебуксостат только тем пациентам, которые не прошли курс лечения аллопуринолом либо при его непереносимости, или же были проконсультированы относительно сердечно-сосудистого риска.
Двойное слепое исследование безопасности для сердечнососудистой системы в случае приема фебуксостата или аллопуринола у пациентов с подагрой (CARES) показало, что сердечно-сосудистая смертность и смертность от всех остальных причин были значительно более частыми среди пациентов, принимающих фебуксостат, чем у принимающих аллопуринол (4,3% против 3,2%, HR 1,34 [95% ДИ 1,03–1,73]; 7,8% против 6,4%, ЧСС 1,22 [95% ДИ 1,01–1,47] соответственно).
Группа не отличалась в отношении первичного сложного исхода сердечно-сосудистых событий. Лезинурад, урикозурический агент, который ингибирует переносчики мочевой кислоты (URAT1 и OAT4) в проксимальном канальце почки, можно рассматривать как дополнительную терапию к аллопуринолу или фебуксостату у пациентов, которые не достигли нужного уровня мочевой кислоты в сыворотке с помощью ингибитора ксантиноксидазы. Он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для использования только в сочетании с аллопуринолом или фебуксостатом. В двух исследованиях III фазы (CLEAR 1 и CLEAR 2) комбинация лезинурада и аллопуринола незначительно увеличивала количество людей, у которых уровень мочевой кислоты в сыворотке достигал <360 микромоль / л (<6 мг / дл) через 6 месяцев по сравнению с применением только одного аллопуринола.
Лезинурад связан с увеличением ≥1,5 сывороточного креатинина и повышением показателей функциональных проб печени. Кроме того, было установлено, что лезинурад (при более высокой дозе, чем утверждено) в сочетании с фебуксостатом более эффективен в снижении уровня мочевой кислоты до уровня менее 297 мкмоль/л (5 мг/дл), чем только фебуксостат (76,1% против 46,8% p<0,001), в то время как лезинурад (в утвержденной дозе) в сочетании с фебуксостатом не был связан со статистически значимой разницей.
Если пациент не переносит аллопуринол, следует использовать урикозурический агент, такой как пробенецид или сульфинпиразон. Урикозурические агенты увеличивают почечную экскрецию мочевой кислоты и противопоказаны в связи с избыточным производствам мочевой кислоты. Сначала необходимо получить анализ суточной мочи для определения уровня мочевой кислоты. Если он превышает 800 мг в сутки, пробенецид или сульфинпиразон противопоказаны, поскольку они повышают риск развития мочеполового нефролитиаза. Пробенецид и сульфинпиразон неэффективны у пациентов с почечной недостаточностью, но их можно рассматривать как варианты терапии первой линии у пациентов с подагрой и нормальным функционированием почек. Внутривенное применение препарата пеглотиказы (пегилированная рекомбинантная уриказа млекопитающих) является вариантом для пациентов с рефрактерной подагрической подагрой, которая не реагирует на лечение другими доступными обычными агентами, снижающими мочевую кислоту.
Препараты, снижающие уровень уратов, не следует начинать употреблять, по крайней мере, через 2 недели после устранения острой подагры, так как такие медикаменты могут увеличить риск рецидива или удлинения приступов путем быстрого снижения уровня урата в сыворотке. НПВП или колхицин в малых дозах следует рассматривать как профилактику при инициации и титровании препарата, снижающего уровень уратов. Их следует продолжать употреблять в течение 3-12 месяцев после достижения целевого уровня мочевой кислоты. Как только пациенты с подагрой начинаются принимать препараты, снижающие уровень уратов, им необходимо принимать их постоянно, если не возникнет серьезной побочной реакции; при условии, что диагноз подагры является точным.