Содержание страницы
Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим воспалительным заболеванием, поражающим около 1% населения, что делает его наиболее распространенным воспалительным артритом, наблюдаемым врачами.
В первую очередь заболевание поражает мелкие суставы рук и ног и, в случае отсутствия агрессивного лечения может стать основной причиной потери трудоспособности, снижения качества жизни, необходимости хирургической операции по протезированию сустава и смертности. РА диагностируется клинически с проведением лабораторных и рентгенографических исследований, которые помогают подтвердить диагноз и предоставляют полезную прогностическую информацию.
Этиология
Этиология заболевания не установлена. Однако некоторые исследования указывают на возможные этиологические факторы:
Генетический: у пациентов с РА чаще наблюдается наличие аллеля класса II человеческого лейкоцитарного антигена (ЛАЧ), DRw4 главного комплекса гистосовместимости. Это коды аллелей ЛАЧ для общей аминокислотной последовательности, которая была названа общим эпитопом, который может участвовать в патогенезе РА. Относительно недавно некоторые генетические варианты PTPN22 и других генов были названы факторами риска развития РА.
Инфекционный: триггерным фактором возникновения РА у пациентов с генетической предрасположенностью была названа инфекция, но на данный момент не выявлено какого-либо специфического возбудителя инфекции.
Патофизиология
Центральное место в патогенезе заболевания имеет воспаление синовиальной оболочки суставов. В синовиальной оболочке выявляется повышенный ангиогенез, гиперплазия клеток, миграция воспалительных клеток, изменения в экспрессии молекул адгезии клеточной поверхности и большое количество цитокинов.
Синовиальная оболочка становится гиперпластической, с инфильтрацией подпокровного слоя мононуклеарными клетками, включая Т-лимфоциты, Влимфоциты, макрофаги и плазмоциты. Данное образование локально инвазивной синовиальной ткани является характерным и связано с возникновением эрозий, наблюдаемых при РА. Цитокины влияют на все фазы воспалительного процесса и наибольшее их количество в суставе, по-видимому, составляют фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин 1 и интерлейкин 6. Они являются стимуляторами пролиферации, экспрессии металлопротеиназы, молекул адгезии и дальнейшей секреции других цитокинов. Считается, что высокий уровень активности металлопротеиназы способствует разрушению суставов.
Ангиогенез является активным и приводит к пролиферации новых кровеносных сосудов, способствуя гипертрофии синовиальной оболочки. Данные высоко воспалительные процессы в случае отсутствия лечения приводят к потенциальному разрушению пораженного сустава.
Диагностика
Диагноз РА устанавливается на основании клинических проявлений заболевания. Лабораторные тесты или рентгенографические исследования помогают при диагностировании и предоставляют полезную информацию относительно прогноза, но не являются решающими для установления диагноза. Перед началом лечения пациента базовыми противоревматическими препаратами, модифицирующими течение болезни (БПРП), необходима консультация ревматолога для подтверждения диагноза. Нельзя терять время на ожидание подтверждения полного соответствия всем критериям РА, необходимо проводить обследование и начинать лечение; однако существует вероятность, что недифференцированный полиартрит продолжительностью менее 6 недель пройдет самостоятельно. Были опубликованы новые классификационные критерии для способствования диагностике РА на ранних стадиях заболевания.
Клиническая картина
У большинства пациентов первые проявления наблюдаются после 50-ти лет, средний возраст, как правило, составляет от 50 до 55 лет. У пациентов в анамнезе обычно имеется двусторонняя симметричная боль и отечность мелких суставов рук и ног длительностью более 6 недель. Часто сообщается об утренней скованности движений, которая длится более часа, но такой симптом может наблюдаться и при других воспалительных заболеваниях. Могут наблюдаться внесуставные проявления, такие как ревматоидные узелки на разгибательной поверхности сухожилий или кожный васкулит, но они менее характерны.
На поздних стадиях РА с поражением связок и суставов наблюдается деформация пальцев по типу «шеи лебедя». Типично наблюдается гиперфлексия дистальных межфаланговых суставов (ДМС) с гиперэкстензией проксимальных межфаланговых суставов (ПМС). Другим вариантом даной деформации является аналогичная деформация по типу «бутоньерки», при которой наблюдается сгибание ПМС с гиперэкстензией ДМС. Такие деформации сейчас практически не наблюдаются, поскольку лечение большинства пациентов БПРП начинается на более ранних стадиях по сравнению с прошлыми годами.
В результате воспаления пястно-фаланговых суставов (ПФС) возникает локтевая девиация, которая приводит к вывихам этих суставов с растяжением сухожилий на месте вывиха. Они, как правило, смещаются в сторону локтевой кости, отсюда и название.
Клинические проявления, которые наблюдаются при заболевании более тяжелой степени, включают плеврит, интерстициальное заболевание легких, перикардит и воспалительные заболевания глаз.
Лабораторное исследование
После установления клинического диагноза проводят ряд лабораторных анализов для определения прогноза. Результат анализа на ревматоидный фактор (РФ) является положительным приблизительно у 60–70% пациентов с РА. Данный анализ не является обязательным, но положительный результат может быть полезным для диагностики. Его необходимо проводить во время начального обследования, и если результат положителен, нет необходимости проводить его повторно. Чем выше значение, тем менее благоприятным является прогноз и тем выше необходимость проведения агрессивного лечения.
Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) обнаруживают приблизительно у 70% пациентов с РА. Результат данного анализа может быть положительным, в то время как анализ на РФ может быть отрицательным, и, очевидно, имеет большее значение в патогенезе РА. Положительный результат на АЦЦП является прогностическим маркером. Нет необходимости проводить повторное оценивание данного показателя, несмотря на то, что он снижается с улучшением контроля над заболеванием.
Также обычно проверяют скорость оседания эритроцитов (СОЭ) или уровень С-реактивного белка (СРБ), поскольку они отражают степень воспаления. Впрочем, у до 40% пациентов с РА эти показатели могут быть в пределах нормы.
Рентгенография
На исходном этапе проводят рентгенографию рук и ног для установления диагноза и определения степени тяжести заболевания. Пациенты с эрозией на исходном уровне обследования, которые также отвечают одному из критериев классификации РА, подвержены риску развития тяжелой степени заболевания. Лечение с применением БПРП замедляет течение и приостанавливает рентгенологическое прогрессирование заболевания у некоторых пациентов.
Индексы активности заболевания
На момент проведения диагностирования полезно определить уровень активности заболевания и наличие у пациента каких-либо факторов, которые указывают на неблагоприятный прогноз (функциональные ограничения, внесуставные заболевания, наличие ревматоидного фактора, наличие АЦЦП, костные эрозии на рентгенограмме), поскольку это способствует разработке схемы первичного лечения.
Комплексные показатели активности заболевания были разработаны на основании перечня базовых критериев Американской коллегии ревматологии (АКР), включающих количество болезненных суставов, количество припухших суставов, оценку функционального состояния по анкете оценивания состояния здоровья (HAQ), многофакторной анкетой оценки состояния здоровья (MDHAQ) или ее производных, оценке боли, общей оценке активности заболевания пациентом и врачом или СОЭ, либо СРБ как маркеров воспаления.
Для контроля активности заболевания может использоваться комбинация любых 3-х и более комплексных показателей. Показатели, которые чаще всего используют, включают индекс активности заболевания (DAS), индекс активности заболевания для 28 суставов (DAS28), упрощенный индекс активности заболевания (SDAI), клинический индекс активности заболевания (CDAI), стандартный индекс самооценки последствий РА (RAPID3), каждый из которых рекомендован AКР. Каждый показатель активности заболевания имеет свои пороговые значения. Для обеспечения последовательности рекомендуется использовать одинаковые показатели активности заболевания в течение проведения лечения пациента. Исследования TICORA и BeSt показали, что с помощью тщательного контроля активности заболевания и с учетом целевых показателей можно достичь хорошего результата лечения БПРП или комбинацией биологических препаратов.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
|
Диагностические критерии
Пациент, который имеет 6 и больше баллов согласно данным критериям, рассматривается, как пациент с РА. Перед применением критериев необходимо удостовериться в наличии у пациентов синовита как минимум 1-го сустава, а также исключить другие причины данного поражения.
Расположение поражения суставов
- 1 большой сустав — 0 баллов
- 2–10 больших суставов — 1 балл
- 1–3 мелких сустава (поражение крупных суставов исключено) — 2 балла
- 4–10 мелких суставов (поражение крупных суставов исключено) — 3 балла
- >10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) — 5 баллов.
Серологическое исследование
- Результат на РФ отрицательный и результат на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) отрицательный — 0 баллов
- Низкий уровень РФ или АЦЦП (≤3 x выше нормы) — 2 балла
- Высокий уровень РФ или АЦЦП (>3 x выше нормы) — 3 балла.
Длительность симптомов
- Длительность <6 недель — 0 баллов
- длительность ≥6 недель — 1 балл.
Ревматические пробы острой фазы
- Нормальный результат СРБ и СОЭ — 0 баллов
- Атипичный результат СРБ и СОЭ — 1 балл.
Лечение
До 1980-х годов общий подход к лечению РА опирался на факт наличия эрозий; до момента обнаружения эрозий на рентгенографии базовые противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни (БПРП), не назначались. Впрочем, исследования в середине 1980-х и в начале 1990-х годов показали, что, кроме тяжелых патологий, РА был связан с повышением уровня смертности, а несвоевременное лечение существенно ухудшало данные показатели. Современный подход к лечению можно охарактеризовать как ранний и агрессивный.
Пациентов можно разделить на группы в соответствии с ранней или поздней стадией заболевания, высокой или низкой активностью заболевания и с благоприятными или неблагоприятными прогностическими факторами (применяя показатели активности заболевания). Большинство ревматологов рассматривают пациентов с первым годом манифестации симптомов как пациентов с ранней стадией РА. Однако заболевание также определяется как раннее, когда симптомы длятся до 2-х или 3-х лет. Важно установить длительность заболевания, так как лечение на ранней стадии приводит к благоприятному исходу. Наличие неблагоприятных прогностических факторов является показанием к применению более агрессивной тактики лечения.
Базовые противоревматические препараты (БПРП)
На практике пациентам с заболеванием легкой или средней тяжести, как правило, проводят лечение одним БПРП. БПРП первой линии, применимым чаще всего, является метотрексат. Другим часто применимым БПРП первой линии является лефлуномид. Гидроксихлорохин считается наименее эффективным БПРП по сравнению с другими. Есть данные, позволяющие считать, что проведение трехкомпонентной терапии БПРП с применением метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина может быть более эффективным по сравнению с монотерапией с применением метотрексата, однако необходимо проведение дальнейших исследований перед внесением изменений в принятой практике проведения монотерапии с применением метотрексата в качестве рекомендованного препарата для первичного лечения РА.
При наличии у пациента тяжелой степени заболевания (например, плеврита, перикардита, воспалительного заболевания глаз) с неблагоприятными прогностическими факторами, такими как положительные результаты анализов на РФ и/или на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), рентгенологические подтверждения костных эрозий во время первичного обследования, необходимо применение более агрессивной тактики первичной терапии в виде метотрексата плюс биологические препараты, такие как ингибитор фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) или абатацепт. Можно сначала провести монотерапию метотрексатом и дополнить ее биологическим препаратом только в случае необходимости. Редко биологический препарат может быть применен в виде монотерапии, но перед началом лечения необходимо тщательно рассмотреть преимущества и риски для каждого отдельного пациента.
Повторное оценивание состояния пациентов, как правило, проводят через 3 месяца с помощью того же комплексного показателя активности заболевания, который применялся во время диагностики. Это дает возможность объективно зафиксировать улучшение (или его отсутствие) и определить следующие шаги плана лечения. При отсутствии у пациента снижения уровня активности заболевания, определенного любым из комплексных показателей активности заболевания, через 3 месяца после начала приема БПРП необходимо к курсу лечения добавить еще один БПРП.
Данные указывают на то, что добавление биологического препарата к метотрексату является допустимым методом лечения для пациентов, у которых отсутствует ответ на начальную монотерапию метотрексатом. Однако есть пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение более традиционными комбинациями БПРП, поэтому решение о выборе первичной комбинации препаратов принимается в индивидуальном порядке. В исследовании TEAR трехкомпонентную терапию БПРП сравнивали в прямом сравнительном исследовании с терапией метотрексатом плюс биологический препарат этанерцепт у пациентов с агрессивной формой раннего РА и с недостаточным ответом на лечение метотрексатом. Исследование показало отсутствие существенной разницы между клиническими ответами на лечение с применением метотрексата плюс этанерцепт и трехкомпонентной терапией БПРП, независимо от того, проводилась ли трехкомпонентная терапия пациентам с самого начала или был осуществлен переход на данную терапию после 24-х недель монотерапии метотрексатом. Однако динамика рентгенологических изменений действительно оказалась более благоприятной у пациентов, которым проводили комбинированную терапию с применением биологических препаратов.
Если комбинация традиционных БПРП не обеспечивает достаточного контроля за течением заболевания, можно применить комбинированную терапию с использованием биологических препаратов (ингибитора ФНО-альфа, абатацепта или тоцилизумаба) либо тофацитиниба. Комбинация метотрексата с ингибитором ФНО-альфа продемонстрировала большую эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания по сравнению с монотерапией или метотрексатом, или ингибитором ФНО-альфа. Неясно, существует ли необходимость применения другого ингибитора ФНО-альфа, если у пациента отсутствует ответ на лечение ингибитором ФНО-альфа, применимым первично.
Биологические препараты этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, абатацепт, тоцилизумаб и ритуксимаб имеют однотипные данные по эффективности применения в качестве препаратов первой линии для лечения РА.
Ингибиторы ФНО-альфа, применимые для лечения РА, включают этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол и голимумаб. Эффективность всех этих препаратов была доказана в плацебо-контролируемых исследованиях. Этанерцепт является растворимым химерным белком ФНО-рецептора, который связывает ФНО-альфа; инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб являются моноклональными антителами к ФНО-альфа. Адалимумаб и голимумаб полностью гуманизированные, в то время как инфликсимаб является химерным белком. Цертолизумаб пегол — это рекомбинантный, гуманизированный антигенсвязывающий домен, связывающий ФНО-альфа. Ингибиторы ФНО-альфа связаны с повышенным риском развития туберкулеза и других оппортунистических инфекций, вероятным повышением риска возникновения лимфомы и, в очень редких случаях, демиелинизирующих заболеваний. Во время проведения метаанализа клинических исследований по оцениванию ингибиторов ФНО-альфа среди пациентов с РА было обнаружено, что адалимумаб, цертолизумаб пегол и инфликсимаб связаны с повышенным риском возникновения тяжелых инфекций и прекращением лечения по сравнению с плацебо или традиционными БПРП. Однако четкие признаки того, что ингибиторы ФНО-альфа повышают риск развития злокачественных новообразований, отсутствуют. В то же время, другой метаанализ не показал ни одного факта, подтверждающего повышенный риск возникновения тяжелых инфекций и злокачественных новообразований у пациентов с ранней стадией заболевания, которые ранее не проходили лечение БПРП и/или метотрексатом. Потенциальные побочные эффекты, связанные с ингибиторами ФНО-альфа, могут быть минимизированы путем применения индивидуально подобранной схемы снижения дозы или схемы отмены после установления контроля над течением заболевания.
Абатацепт является модулятором Т-лимфоцитов, безопасность и эффективность которого аналогичны ингибитору ФНО-альфа, и его также можно примять при отсутствии у пациента ответа на лечение метотрексатом. В первом в истории прямом сравнительном исследовании двух биологических препаратов абатацепта и адалимумаба, которые вводились подкожно на фоне применения метотрексата (согласно обычной клинической практике), была продемонстрирована аналогичная эффективность, безопасность и время достижения ответа на лечение у пациентов с прогрессирующей формой РА, которым ранее не применяли биологические препараты и у которых отсутствовал достаточный ответ на лечение метотрексатом. У пациентов с ранним РА также может быть применен абатацепт с метотрексатом. Одно исследование показало, что у пациентов с ранним РА комбинированная терапия абатацептом с метотрексатом обеспечивает более эффективный контроль заболевания по сравнению с монотерапией метотрексатом. Также возрастает количество доказательств, демонстрирующих достижение устойчивой ремиссии при лечении абатацептом с последующим снижением дозы или полным прекращением применения препарата.
Тофацитиниб, новейший пероральный ингибитор Янус-киназы (JAK), является иммуномодулятором, который в некоторых странах разрешен для применения у пациентов с РА, должным образом не отвечающих на лечение метотрексатом. Также возрастает количество доказательств в пользу его применения в форме монотерапии для лечения РА.
Ритуксимаб, модулятор B-лимфоцитов, и тоцилизумаб, первый ингибитор интерлейкина-6 (ИЛ-6), также были утверждены для применения в рамках лечения РА. При отсутствии у пациента улучшения после проведения комбинированной терапии с применением комбинации различных БПРП или комбинации одного БПРП с ингибитором ФНО-альфа, абатацептом или тофацитинибом, может быть применена комбинация БПРП с ритуксимабом или тоцилизумабом. Определенные данные указывают на то, что у некоторых пациентов с РА, при отсутствии достаточного ответа на лечение метотрексатом, перевод на монотерапию тоцилизумабом может иметь такую же эффективность, как и комбинация тоцилизумаба и метотрексата. Однако для подтверждения этих результатов необходимы долгосрочные данные и проведение исследований метотрексата среди групп пациентов, ранее не принимавших метотрексат.
Эффективность снижения дозы или отмены биологических препаратов в соответствии с показателями активности заболевания у пациентов с РА не ниже эффективности снижения дозы на основании возникновения тяжелых обострений. В обновленных клинических рекомендациях Американской коллегии ревматологии (AКР) 2015 года остались рекомендации по контролю активности заболевания как неотъемлемой составляющей лечения РА, а также предлагается применение ингибиторов ФНО-альфа, абатацепта и ритуксимаба в качестве биологических препаратов первой линии при отсутствии ответа на лечение метотрексатом.
Перед введением лечения с применением БПРП или биологических препаратов необходимо проверять у пациентов статус гепатита В или С, ППД, АОК и ФПП.
Кортикостероиды
Кортикостероиды, как правило, применяются в комбинации с БПРП первой линии, в частности пациентам с ранним РА и пациентам с внезапными обострениями заболевания. Кроме того, действуя быстрее метотрексата и большинства других БПРП, кортикостероиды также имеют некоторый болезнь-модифицирующий эффект и, таким образом, способствуют общему контролю заболевания. При ежедневном применении кортикостероидов рекомендуется прием биологически активные добавок кальция и витамина Д и ежегодное проведение оценивания плотности костей. Лечение, как правило, включает ежедневный прием низкодозированного перорального преднизолона; редко возникает необходимость в дозе более 10 мг. Впрочем, имеются основания полагать, что у пациентов с ранним РА и неблагоприятными прогностическими факторами высокие или умеренные дозы преднизолона с последующим снижением до низкой дозы являются эффективными для индукции ремиссии при их применении в комбинации с метотрексатом. Применение высокодозированных кортикостероидов может быть необходимо для лечения внесуставных проявлений тяжелой степени, таких как васкулит или поражения глаз. Как было показано во время рандомизированного плацебоконтролируемого клинического исследования, лекарственная форма низкодозированного перорального преднизолона с отсроченным высвобождением (если доступно) в случае применения в комбинации с БПРП может влиять на течение РА, обеспечивая быстрое и относительное улучшение признаков и симптомов РА.
Дополнительно к терапии БПРП, в случае необходимости, пациентов можно лечить кортикостероидами внутримышечно, в частности на ранних стадиях заболевания, когда необходимо быстрое облегчение симптомов во время ожидания начала действия БПРП.
Во время обострения заболевания для контроля воспаления в отдельных суставах применяют внутрисуставные инъекции только кортикостероидов с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Беременные
Во время беременности, как правило, симптомы РА становятся менее выраженными. Это очень полезно, поскольку большинство медикаментов нельзя применять пациенткам в период планирования или во время беременности. Наиболее безопасным методом лечения для пациенток, планирующих беременность или беременных, считаются кортикостероиды, хотя также можно применять сульфасалазин и гидроксихлорохин.