Болезнь Паркинсона: симптомы, диагностика, лечение

Общепринятая классификация для идиопатической БП отсутствует. При описании в соответствии с возрастом, когда проявляется начало заболевания, применяется следующая классификация:

• Юношеский паркинсонизм: в возрасте до 21 года
• Паркинсонизм с ранним началом: в возрасте от 21 до 40 лет.

Диагностика

Тщательно изученный анамнез и клиническое обследование позволяют диагностировать БП. Специфические диагностические исследования отсутствуют. В анамнезе будут симптомы, указывающие на брадикинезию, ригидности, тремор покоя и/или постуральную нестабильность. Также могут присутствовать и другие немоторные симптомы, такие как нейропсихиатрические симптомы (т. е., депрессия), вегетативная дисфункция, расстройство сна и боль. Анамнез должен исключать воздействие лекарственных препаратов (таких, как нейролептических веществ или противорвотных средств), которые могут вызывать вторичный паркинсонизм.

Диагностические критерии БП Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS) 2015 года определяют «паркинсонизм» как наличие брадикинезии с тремором в покое и/или ригидностью. После постановки диагноза паркинсонизм, включаются дополнительные критерии для идиопатической БП: четкий ответ на дофаминергическую терапию и/или наличие гиперкинеза, индуцированного приемом леводопы. Критерии исключения, опровергающие идиопатическую БП, включают: мозжечковые нарушения; паралич; деменцию на ранней стадии заболевания; паркинсонизм, ограниченный нижними конечностями более 3-х лет; лечение блокатором дофаминовых рецепторов; отсутствие ответа на леводопу в высоких дозах; потерю котрикальной чувствительности, апраксию или афазию; и нормальную функциональную нейровизуализацию пресинаптической дофаминергической системы.

Исследование

Полное неврологическое исследование должно обеспечить объективные свидетельства паркинсонизма при отсутствии прочих неврологических расстройств. Часто простое наблюдение показывает генерализованную медлительность и отсутствие самопроизвольного движения.

• В ходе неврологического обследования будет выявлено в анамнезе:
• Медлительность выполнения движений (брадикинезия), а также остановка или заторможенность движения (акинезия), наблюдаемые во время пробы на диадохокинез и проверки походки.
• Маскообразное лицо со сниженной выразительностью, сокращенной скоростью моргания и тихим голосом со слабой артикуляцией.
• Окуломоторное обследование может выявлять отклонения, включая нарушение саккадического и плавного прослеживающего движения глаз, а также нарушение конвергенции.
• Ригидность оценивается по пассивному движению сустава вокруг оси и выраженность может усугубляться или усиливаться при перемещении пациентом противоположной конечности (т. е., при круговом движении или сжимании/разжимании руки в кулаке).
• Тремор покоя часто наблюдается пассивно, но при отвлечении можно выявить слабовыраженные признаки. Постуральный тремор и вновь возникающий тремор покоя могут быть замечены в положении с вытянутыми руками.
• При обследовании походки наблюдается сутулость, шаркающая походка и уменьшение амплитуды маха рук. Пациенты часто разворачивают туловище полностью, при этом для завершения поворота на 180° делают множество шагов.
• Для оценки постуральных рефлексов проводится тест на устойчивость (резко потянуть пациента назад стоя). Потеря постуральных рефлексов обычно возникает на среднем и позднем этапе заболевания.

При идиопатическом БП наблюдается любая комбинация указанного. Как правило, признаки возникают асимметрично.

Существуют признаки, по которым предполагается нетипичный паркинсонизм. Характерные признаки в анамнезе, такие как острое начало, быстрое прогрессирование заболевания, когнитивные нарушения, выраженная постуральная неустойчивость, вегетативная дисфункция высокой степени или значимые нейропсихиатрические особенности (например, галлюцинации, колебания уровня психической активности), указывают на нетипичный паркинсонизм, а не идиопатическую БП. Кроме того, ранние падения, слабый ответ на леводопу, симметрия двигательных признаков, отсутствие тремора и ранняя дисфункция вегетативной нервной системы — это особенности, которые отличают другие синдромы паркинсонизма от БП.

Отклонения от нормы при неврологическом осмотре вне экстрапирамидной системы должны предупредить врача о возможном альтернативном диагнозе. Обычно при БП не предполагаются такие признаки, как паралич вертикального взора, афазия, деменция, слабость, гиперрефлексия, мозжечковая дисфункция, потеря чувствительности или выраженное нарушение равновесия.

Необходимо обращать внимание на наличие таких немоторных симптомов, как нейропсихиатрические симптомы (например, депрессия), деменцию, вегетативную дисфункцию, расстройство сна и боль. Существуют формы для скрининга при депрессии и деменции, но все еще необходимы более проверенные способы, которые являются чувствительными и специфичными для БП, а также практичными для врача. Примерами общепринятых рейтинговых шкал являются Шкала оценивания депрессии Бека (BDI), Гериатрическая шкала депрессии (GDS) и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA).

Методы исследования

У всех молодых пациентов (младше 40 лет) необходимо исключить диагноз болезни ВильсонаКоновалова. В пользу этого диагноза свидетельствует низкий уровень церулоплазмина в сыворотке, повышенная концентрация меди в 24-часовой (суточной) моче и наличие колец Кайзера-Флейшера при осмотре глаза с помощью щелевой лампы. Кроме того, должно вызывать подозрение наличие в семейном анамнезе БП с ранним началом. По возможности пациентам с ранним началом заболевания необходимо провести генетическое тестирование на специфические мутации.

Если результаты осмотра согласуются с идиопатической БП, в дальнейшем исследовании нет необходимости. Объективное улучшение симптомов в ответ на противопаркинсонические (дофаминергические) лекарственные средства подтвердит диагноз.

Для обоснования предварительного диагноза может быть проведен тест на распознавание запахов, несмотря на то, что он не проводится в общем порядке. Гипосмия или аносмия являются неспецифическими признаками, которые могут наблюдаться у 75–90% пациентов.

Если выявлены атипичные характерные признаки, такие как острое начало, быстрое прогрессирование заболевания, ранние когнитивные нарушения, симметричные признаки или симптомы поражения верхнего мотонейрона, рекомендуется проведение МРТ головного мозга с контрастом с гадолинием или без него. Если во время диагностики психического состояния отмечаются когнитивные нарушения, помимо МРТ необходимо провести формальное нейропсихометрическое тестирование, чтобы помочь определить, связана деменция с БП или другим нейродегенеративным расстройствам.

Если признаки имеют предположительно психогенную, сосудистую или вызванную действием лекарственного средства этиологию симптомов, необходимо учитывать переносчика дофамина при визуализации, когда таковая проводится.

Визуализация переносчика дофамина также является полезной для определения различия между случаями БП с тремором и эссенциальным тремором при паркинсонизме.

Недостаточно свидетельств в пользу использования провокационных тестов с леводопой или апоморфином при дифференциации БП с другими синдромами паркинсонизма.

Как и у более молодых пациентов, при наличии сильного семейного анамнеза считается оправданным проведение серологического генетического обследования. Однако часто он проводится в рамках протокола исследования для определения или изучения конкретного происхождения и редко используется в качестве основного инструмента для установления диагноза. Эти исследования нацелены на специфические мутации гена, которые, как известно, связаны с БП, и проводятся только в узкоспециализированных клиниках.

Сонография базальных ядер и исследования сердечной симпатической иннервации являются примерами новейших диагностических исследований, которые могут проводиться в случае наличия, а также часто в рамках протокола исследования.

Окончательный диагноз может быть поставлен посмертно после проведения медико-патологического исследования мозга.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Лечение является симптоматическим, поскольку отсутствуют доступные препараты, направленные на полное излечение или модифицирующие течение болезни. Лечение направлено на дополнение истощенных запасов дофамина в чёрной субстанции, которое сводит к минимуму или устраняет симптомы и улучшает качество жизни. Начало лечения основывается на тяжести симптомов. Фармакологическая терапия должна сопровождаться, когда это необходимо, физической и реабилитационной терапией для тренировки походки и равновесия, на растяжку и силовые упражнения. Пациентам с легкой степенью заболевания можно отложить начало терапии до наступления нетрудоспособности. В настоящее время ведутся исследования по разработке препаратов, которые замедляют прогрессирование заболевания, восстанавливают количество потерянных нейронов и предотвращают их потерю путем выявления групп пациентов с повышенным риском и введения нейропротективных препаратов.

Симптоматический паркинсонизм

В начале заболевания часто достаточно введения дофаминергических добавок для заметного уменьшения и даже устранения симптомов. Однако по мере прогрессирования заболевания развиваются осложнения. При лечении этих осложнений умеренно эффективным является вспомогательный медикаментозный режим. Однако в конечном счете болезнь прогрессирует и для большинства пациентов лекарственные средства становятся менее эффективными, а осложнения затрудняют лечение. Средняя степень паркинсонизма произвольно определяется по усилению симптомов, а также по развитию осложнений в лечении заболеваний.

Не моторные симптомы заболевания, такие как депрессия, патологическая усталость, когнитивные нарушения, вегетативная дисфункция и нарушение сна, могут развиваться в любой момент течения болезни, даже до диагностирования или развития общепризнанных моторных симптомов. Эти симптомы многочисленны, и лечение специфично для каждого симптома. Важно, чтобы лечащие врачи выявляли эти недавно признанные симптомы заболевания, поскольку они вызывают значительную психологическую и физическую инвалидность вследствие соматических нарушений. Депрессия, в частности, может возникать у 25–35% пациентов и, несмотря на проверенные формы для скрининга, может быть недостаточно учтена и не долечена в этой группе.

Принимая во внимание совокупность и разнообразный список симптомов, связанных с болезнью, оптимальные стратегии лечения подразумевают многопрофильный групповой подход, направленный на улучшение качества жизни. Было показано, что физические упражнения улучшают функциональную способность выполнения задач на движение при любой стадии заболевания и всегда должны рекомендоваться. В частности, было показано, что упражнения с сопротивлением по нарастающей уменьшают моторные симптомы и улучшают функциональное состояние. Другие виды деятельности, такие как тайцзи и занятия танцами также являются безопасными и эффективными при БП и могут улучшить качество жизни и уменьшить количество падений. Физиотерапия, реабилитационная терапия и лечение дефектов речи важны для лечения определенных симптомов, таких как гипофония и дисфагия.

Несмотря на существенные доклинические данные о благоприятном эффекте при БП пищевых антиоксидантов, таких как нейропротективные препараты, отсутствуют клинические доказательства того, что какой-нибудь витамин, пищевая добавка или дополнение могут улучшить моторную функцию или замедлить прогрессирование заболевания.

Когда пациенты получают четкий ответ на медикаментозное лечение и испытывают улучшение или регрессию симптомов, условно это называется «время работы». И наоборот, термин «время выключения» относится к времени до возникновения максимальных симптомов.

Паркинсонизм легкой степени

Леводопа считается основным эффективным методом лечения и исследования показывают, что она, по-видимому, не ускоряет прогрессирование заболевания. Однако по причине повышенного риска развития дискинезий при назначении лечения необходимо учитывать другие дофаминергические средства, в частности для молодых пациентов. Терапия первой линии для симптомов легкой степени в любой возрастной группе может варьироваться, но разумной отправной точкой при симптомах легкой степени является исследование ингибитора моноаминоксидазы-В (MAO-B). Эти препараты обладают умеренной симптоматической пользой, и первоначально считалось, что разагилин имеет возможные эффекты, модифицирующие течение болезни, при меньшем повышении оценки по МОДР (UPDRS) у пациентов, которым лечение этим препаратом было начато ранее. Но, как было показано, лечение не является окончательно нейропротективным, а последующие данные исследования разагилина показали отсутствие пользы при раннем начале лечения по сравнению с группами с отложенным началом лечения данным препаратом. Агонисты дофамина также не показали никаких нейропротективных свойств.

Если ингибиторы МАО-В являются неэффективными, дополнительно могут быть назначены агонист дофамина или карбидопа/леводопа. Необходимо контролировать побочные эффекты и может быть ограничено применение, особенно у пожилых людей. И карбидопа/леводопа, и агонисты дофамина являются также эффективными вариантами терапии первой линии. Пациенты, у которых отсутствует ответ на дофаминергические препараты, вряд ли имеют идиопатическую БП. Однако в некоторых случаях, как в случаях заболевания, вызывающего тремор, может понадобится повышение дозы до 1200 мг леводопы, прежде чем будет подтверждено отсутствие эффективности.

Антихолинергические препараты (например, тригексифенидил) и амантадин также могут быть эффективными при лечении симптомов легкой степени, особенно тремора, но побочные эффекты антихолинергических препаратов часто ограничивают их применение для пожилых пациентов.

Паркинсонизм средней степени

Лечение этой стадии заболевания происходит аналогично началу лечения при паркинсонизме легкой степени. Однако этот этап характеризуется развитием осложнений при лечении. Прежде всего симптомы могут приобрести более тяжелую форму, и могут быть необходимы более высокие дозы лекарственных средств. Применение карбидопы/леводопы и агониста дофамина вместе является более распространенным явлением.

Прекращение действия (моторные флуктуации)

• Среди осложнений заболевания чаще всего встречается прекращение действия с моторными флуктуациями. Это определяется колебанием ответа и продолжительности ответа на лекарственную терапию. Пациенты начинают испытывать усиление и ослабление симптомов с учетом времени приема лекарственных средств, то есть колебания симптомов.
• Стратегия лечения направлена на продление продолжительности приема дофаминергических добавок.
• Если пациенты принимают агонист дофамина и начинают испытывать прекращение действия (моторную флуктуацию), улучшить симптомы может более частый прием препарата (до 4 раз в сутки). Однако если интервал между приёмами лекарственного средства увеличен до максимума, следующей адекватной мерой станет назначение карбидопы/леводопы.
• Если применяется карбидопа/леводопа, для расширения терапевтического эффекта часто оказывается успешным добавление ингибитора катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ). С каждой дозой леводопы обычно принимают энтакапон. Опикапон является новым селективным ингибитором КОМТ, который, как было показано, не уступает энтакапону в сокращении времени выключения со средним показателем чуть более 1-го часа в день с отсутствием беспокоящих дискинезий.
• Ингибиторы MAO-B и агонисты дофамина могут быть введены дополнительно к приему карбидопы/леводопы для уменьшения времени выключения со снижением необходимой дозы леводопы или без него. Сафинамид представляет собой новый пероральный селективный обратимый ингибитор МАО-В. В отличие от других ингибиторов МАО-В, он также блокирует потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы и понижает высвобождение глутамата. Фаза III плацебо-контролируемого исследования сафинамида в качестве дополнительной терапии для пациентов, принимающих леводопу, с моторными флуктуациями показала улучшение ежедневного времени работы терапии с отсутствием беспокоящих дискинезий от 1 до 2 часов в день.
• Хотя свидетельства не подтверждают продлённое высвобождение активного вещества карбидопы/леводопы или бромокриптина для сокращения времени выключения, продлённое высвобождение активного вещества карбидопы/леводопы может быть проверено на практике. Фармакокинетика существующих лекарственных форм с продлённым высвобождением активного вещества часто непредсказуема. Было показано, что новая капсула с продленным высвобождением активного вещества карбидопы/леводопы, которая объединяет гранулы немедленного и пролонгированного высвобождения, уменьшает ежедневное время выключения по сравнению с препаратами немедленного высвобождения и комбинацией карбидопы/леводопы и энтакапона.
• Дополнительные стратегии включают сокращение временного интервала между дозами лекарственных средств для лечения БП, эффективно увеличивая количество доз в день.

Постоянный тремор

• Если у пациентов наблюдается тремор, который трудно поддается лечению дофаминергическими препаратами, можно рассмотреть вопрос о дополнительном введении антихолинергического средства (например, тригексифенидила) или амантадина. Однако антихолинергические средства могут вызывать или ухудшать когнитивные нарушения, а пациентов необходимо ознакамливать с потенциальными побочными эффектами и их контролем. Эти средства необходимо применять с осторожностью у пациентов с любыми когнитивными нарушениями.
• Варианты терапии второй линии включают лекарственные средства, используемые для лечения эссенциального тремора, такие как пропранолол и примидон. В некоторых случаях невосприимчивости к лекарственным средствам также может быть рассмотрена глубокая стимуляция головного мозга.

Дискинезии

• Является еще одним распространенным осложнением заболевания средней степени.
• Эти чрезмерные движения отражают повышенную стимуляцию дофаминовых рецепторов. Поэтому первый метод должен состоять в рассмотрении сокращения дофаминергических добавок без потери терапевтической эффективности. Если этого достигнуть нельзя, можно применить амантадин. Лекарственная форма с продлённым высвобождением активного вещества амантадина была одобрена Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения дискинезий у людей с БП, получавших терапию на основе леводопы, с сопутствующими дофаминергическими препаратами или без таковых.

Паркинсонизм прогрессирующей стадии

Эта стадия заболевания часто осложняется внезапными и непредсказуемыми периодами прекращения действия препарата, моторными флуктуациями, заторможенностью действий и дисфагией. Такие периоды времени можно вести с помощью инъекционной формы дофамина, апоморфина. Применение данного препарата подкожно часто помогает пациентам с утрудненным глотанием в состоянии отключения действия препарата или, в первую очередь, утром, когда симптомы тяжелые. Аналогичным образом, если глотание становится невозможным, можно использовать карбидопу/леводопу и/или селегилин в растворимой форме. Они считаются методами спасательной терапии.

В случаях, когда осложнения, такие как моторные флуктуации и дискинезии, не поддаются вышеупомянутым стратегиям, глубокая стимуляция головного мозга (ГСМ) (DBS) послужила доказательством эффективной терапии. Также были оценены применение и польза на ранних стадиях болезни Паркинсона. ГСМ является стереотаксической хирургической процедурой, в которой применяется имплантированный электрод, соединенный с имплантируемым импульсным генератором, который подает электрический ток в целевое ядро головного мозга. Две основные цели ГСМ при БП – это внутренний сегмент бледного шара (GPi) и субталамическое ядро (СТЯ) (STN), хотя также может быть произведено воздействие на вентролатеральные ядра (VIM) таламуса при трудно поддающемся лечению треморе. Устройство, как правило, остается включенным, но пациенты могут выключить устройство по желанию.

Постоянная инфузия энтеральной суспензии леводопы/карбидопы ректальным способом обеспечивает менее вариативную концентрацию препарата в плазме. Двойное слепое контролируемое исследование продемонстрировало снижение времени выключения и улучшение во время действия препарата с отсутствием беспокоящих дискинезий по сравнению с плацебо.

В итоге у многих пациентов экзогенные дофаминергические препараты являются неэффективными при лечении болезни. Степень тяжести потери нейронов препятствует улучшению симптомов. Лечение становится поддерживающим и, в конечном счете, паллиативным.