Дефицит витамина В12 — распространенное состояние, которое может проявляться неврологическими, психиатрическими и гематологическими нарушениями. Этот витамин является одним из основных, и его дефицит, как правило, развивается при недостаточной абсорбции или нехватке витамина В12 в рационе. Тяжелый дефицит может вызывать постоянное неврологическое повреждение, при этом ранние проявления, как правило, слабо выражены или бессимптомны.
Вероятность развития дефицита витамина В12 определяют в соответствии с уровнем витамина В12 в сыворотке крови следующим образом: <148 пмоль/л (<200 пг/мл) указывает на вероятный дефицит, 148–258 пмоль/л (201–350 пг/мл) указывает на возможный дефицит, >258 пмоль/л (>350 пг/мл) указывает на то, что дефицит маловероятен.
Этиология
Витамин В12 — важнейший витамин, который поступает в организм только с продуктами питания или в виде добавок. Витамин содержится в продуктах животного происхождения и молочных продуктах (например, в мясе, птице, молоке и яйцах). Запасы витамина В12 в печени остаются в организме в течение долгих лет, поэтому дефицит витамина В12 зависит от его постоянного, долгосрочного недостатка.
Все, что уменьшает потребление или абсорбцию витамина В12, способствует появлению у пациента риска дефицита витамина В12. В целом этиологию дефицита витамина В12 можно категоризировать следующим образом:
- Уменьшение потребления с пищей
- Снижение расщепления витамина В12 из пищи в желудке
- Мальабсорбция из ЖКТ
К пациентам с высоким риском дефицита витамина В12 относятся:
- Веганы
- Лица с хирургическим вмешательством в области желудка или кишечника в анамнезе
- Лица с атрофическим гастритом в анамнезе
- Злокачественная анемия, состояние, при котором аутоиммунная деструкция париетальных клеток, которые вырабатывают внутренний фактор, приводит к уменьшению абсорбции витамина В12 из ЖКТ
- Мальабсорбция из ЖКТ.
Препараты, которые уменьшают расщепление витамина В12 из продуктов питания (кислотноблокирующие препараты и ингибиторы протонной помпы) или снижают абсорбцию витамина В12 (метформин) также могут вызывать дефицит витамина В12.
Любой синдром мальабсорбции также может способствовать появлению у пациента риска развития дефицита витамина В12, например:
- Болезнь Крона
- Целиакия
- Синдром избыточного роста бактерий.
Взаимосвязь с пациентами, инфицированными Helicobacter pylori, неизвестна, однако возможна связь с атрофическим гастритом, который снижает способность расщепления витамина В12 из пищи.
Патофизиология
Употребляют пищевые источники витамина В12 (мясо, птица, молочные продукты), который извлекается из пищи под действием желудочного сока. Затем свободный витамин В12 связывается с внутренним фактором (ВФ), который вырабатывают париетальные клетки дна желудка. Комплекс витамина В12-ВФ затем перемещается в тонкий кишечник, где в терминальном отделе подвздошной кишки происходит эндоцитоз, в процессе которого он связывается с транскобаламином. Комплекс транскобаламин-витамин В12 (холотранскобаламин) затем попадает в сыворотку для использования клетками. Любое воздействие на этот процесс может способствовать появлению у пациента риска дефицита витамина В12.
Витамин В12 — важнейший кофактор синтеза ДНК, тесно связанный с метаболизмом фолатов. В частности, витамин В12 выступает важным кофактором в 2-х специфических биомеханических процессах, в которых в качестве прекурсоров участвуют метилмалоновая кислота и гомоцистеин. Дефицит витамина В12 ухудшает преобразование метилмалоновой кислоты в сукцинил-коэнзим А. Дефицит витамина В12 или фолатов ухудшает преобразование гомоцистеина в метионин. Метионин необходим для выработки S-аденозилметионина, который играет важную роль в нейронной функции. Витамин В12 и фолаты считаются неотъемлемой частью нормального кроветворения и функции костного мозга.
Таким образом, длительный и выраженный дефицит витамина В12 может вызывать неврологические и гематологические нарушения. Также была отмечена взаимосвязь между психиатрическими заболеваниями (деменция, депрессия, когнитивные нарушения) и дефицитом витамина В12.
Диагностика
Традиционно диагноз дефицита витамина В12 основан на низких сывороточных уровнях витамина В12 (обычно <200 пг/мл) и клинических симптомах, которые указывают на дефицит витамина В12. К сожалению, неврологические заболевания, которые ассоциируются с дефицитом витамина В12, могут быть необратимыми, и раннее выявление может играть решающую роль в профилактике постоянных неврологических нарушений. Кроме того, нет единого мнения относительно нормального сывороточного уровня витамина В12 для оптимальной неврологической и гематологической функции.
Использование маркеров тканевого дефицита, например, гомоцистеина, метилмалоновой кислоты (ММК) и голотранскобаламина улучшает раннюю диагностику дефицита витамина В12. Оптимальное использование сывороточного уровня витамина В12 и тканевых маркеров не определено, однако представленные общие рекомендации помогут врачу определить, страдает ли пациент в действительности дефицитом витамина В12.
Группы риска
Врач должен учитывать некоторые факторы риска при назначении обследования на предмет дефицита витамина B12. Пожилой возраст связан с повышенным риском. Также в группе риска дефицита находятся пациенты, которые длительно применяют лекарственные препараты (в особенности метформин, ингибиторы протонной помпы и противосудорожные препараты). Кроме того, на предмет дефицита витамина В12 необходимо обследовать пациентов с хроническими заболеваниями ЖКТ, которые могут вызывать мальабсорбцию или недостаточную абсорбцию, в том числе болезнью Крона и целиакией, а также пациентов с хирургическим вмешательством на верхних отделах ЖКТ, в том числе гастрэктомией, шунтированием желудка или резекцией подвздошной кишки.
Симптомы и признаки
У пациентов с неврологическим заболеванием неясной этиологии (в особенности снижением виброчувствительности, нарушением походки и периферической нейропатией) следует проводить анализ на дефицит витамина В12. Нейропсихиатрические жалобы, такие как депрессия и деменция, также могут указывать врачу на скрытый дефицит витамина В12. К поздним признакам дефицита витамина В12 относят ангулярный стоматит, глоссит языка и признаки выраженной анемии и тромбоцитопении.
Первичные диагностические исследования
Уровень витамина В12 в сыворотке остается целесообразным начальным диагностическим исследованием на предмет дефицита витамина В12 по причине его широкой доступности и осведомленности относительно него. Впрочем, при интерпретации результатов следует соблюдать осторожность, так как общепризнанных граничных значений нет.
В целом сывороточный уровень витамина В12 можно разбить на 3 значения:
- Вероятный дефицит витамина В12: <148 пмоль/л (<200 пг/мл)
- Возможный дефицит витамина В12: 148–258 пмоль/л (201–350 пг/мл)
- Маловероятный дефицит витамина В12: >258 пмоль/л (>350 пг/мл)
ОАК с мазком периферической крови целесообразен для определения наличия макроцитоза и выраженной анемии, лейкопении или тромбоцитопении. Такой результат указывает на более тяжелый и длительный дефицит витамина В12. Впрочем, нормальные значения среднего объема эритроцитов, гемоглобина и гематокрита не помогают исключить дефицит витамина В12 в тканях, так как у многих пациентов с дефицитом витамина В12 гематологические параметры могут быть в норме.
Мазок периферической крови может выявить классические гиперсегментированные полиморфноядерные клетки и мегалоциты, которые выявляют при тяжелом дефиците витамина В12 с ассоциированной макроцитарной анемией, однако он нечувствителен в выявлении раннего дефицита витамина В12.
Оценка уровня фолатов в сыворотке ранее была рекомендована, так как низкие уровни фолатов в сыворотке могут ложно занижать уровни витамина В12 в сыворотке. Однако во времена обогащения пищи фолиевой кислотой сопутствующий дефицит фолатов отмечают редко. В различных старнах мира, где распространена недостаточность питания, анализ на сопутствующий дефицит фолиевой кислоты и его лечение могут помочь выявить действительный дефицит витамина В12.
Клиническая оценка тяжести дефицита
Тяжесть дефицита с клинической точки зрения можно классифицировать следующим образом:
- Неврологические проявления от легкой до умеренной степени: дизестезия/парестезия, полинейропатия и депрессия
- Гематологические проявления от легкой до умеренной степени: как правило, асимптоматичны при нормальном гематокрите и высоком нормальном или слегка повышенном значении среднего объема эритроцитов.
- Тяжелые неврологические проявления: подострая сочетанная дегенерация спинного мозга, деменция или когнитивные нарушения. Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга — это прогрессирующая неврологическая дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга. У пациентов наблюдают атаксию, снижение виброчувствительности, мышечную слабость и гипорефлексию.
- Тяжелые гематологические проявления: панцитопения и выраженная симптоматическая анемия.
Подтверждающие диагностические исследования
Сывороточный витамин В12 <148 пмоль/л (<200 пг/мл): подтверждающее лечение обычно не требуется, следует начинать эмпирическое лечение. Клинический и серологический ответ по результатам наблюдения подтверждает дефицит витамина В12.
Сывороточный витамин В12 148–258 пмоль/л (201–350 пг/мл): ММК может быть чрезвычайно чувствительной к дефициту витамина В12, однако при заболеваниях почек могут наблюдать ложно высокие уровни. Кроме того, уровень ММК, который не соответствует норме, не установлен. Пациентов с сывороточным уровнем витамина В12 в этом диапазоне, наряду с повышенным уровнем ММК, можно рассматривать как пациентов с вероятным дефицитом витамина В12. Диагноз подтверждают, если уровни витамина нормализуются, и сывороточный уровень витамина В12 повышается при надлежащем лечении с применением витамина В12.
Гомоцистеин: уровень может быть повышен при дефиците фолатов, гипотиреозе и дефиците витамина В12. У пациентов с повышенным уровнем гомоцистеина, связанным с дефицитом витамина В12 (когда дефицит фолатов и гипотиреоз исключены), следует проводить нормализацию с эмпирическим лечением витамином В12.
Голотранскобаламин (гТК): этот маркер исследуют как более специфичный маркер способности абсорбции витамина В12. гТК — это транскобаламин, связанный с витамином В12, который можить служить мерой фактических функциональных уровней витамина В12 в сыворотке. гТК может быть первым маркером, определяемым при дефиците витамина В12. Уровни гТК <35 пг/л могут соответствовать дефициту витамина В12, и их можно учитывать, однако это исследование не характеризуется повсеместной доступностью.
Антитела к париетальным клеткам (АПК): после подтверждения дефицита витамина B12 можно определить АПК, если причиной дефицита является пернициозная анемия (ПА). Этот анализ характеризуется высокой чувствительностью (85%), однако он неспецифичен, так как уровень АПК может быть повышен при атрофическом гастрите.
Уровни сывороточного гастрина натощак: уровни гастрина повышаются при желудочной ахлоргидрии и могут указывать на ПА.
Определение первопричины развития дефицита витамина В12
После обнаружения дефицита витамина B12 следует подумать об этиологии. Хотя лечение остается прежним, дефицит витамина В12 может натолкнуть внимательного клинициста на поиск мальабсорбции как основного заболевания, например при целиакии или болезни Крона.
Диагностика пернициозной анемии:
- Антитела к внутреннему фактору обладают только 50% чувствительностью, но высокоспецифичны при пернициозной анемии.
- Антитела к париетальным клеткам очень чувствительны (85%), но не специфичны, так как могут повышаться при пернициозной анемии.
- Уровень гастрина в сыворотке (определенный натощак) резко возрастает при желудочной ахлоргидрии и может указывать на пернициозную анемию.
Проба Шиллинга — это классический тест для определения абсорбции витамина B12, но он широко не используется из-за сложности проведения и получения радиоизотопов витамина B12.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лечение
Пациентам с тяжелыми гематологическими или неврологическими симптомами дефицита витамина B12 требуется немедленное лечение цианокобаламином или гидроксикобаламином в интенсивном режиме более 1-го месяца, после чего назначают поддерживающие дозы препарата. Пациентам с легкими и умеренными симптомами дефицита витамина B12 следует начинать и продолжать лечение на уровне поддерживающих доз цианокобаламина. Бессимптомным пациентам с высоким риском дефицита витамина B12 (например, веганам и вегетарианцам, пожилым пациентам, лицам с хроническими заболеваниями ЖКТ) также требуется лечение, поскольку гематологические и неврологические осложнения дефицита витамина B12 могут быть необратимыми. Если причина дефицита витамина B12 еще не установлена, лечение все равно следует начать, пока проводятся дальнейшие исследования.
Варианты терапии витамином B12
Можно вводить парентерально (внутримышечно [в/м] или подкожно [п/к]), перорально, сублингвально или интраназально. На сегодняшний день самым надежным и чаще всего применяемым для лечения дефицита витамина B12 является парентеральный метод введения (в/ м или п/к). Пациентам с тяжелой анемией и/или неврологическим заболеванием (подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, слабоумие или когнитивные нарушения) следует назначить в/м инъекции ежедневно или через день в течение первых 2–4 недель. Обычно последующая поддерживающая доза вводится ежемесячно.
Исследования, проведенные с 1960 года, показали, что пероральный витамин В12 в виде цианокобаламина в высоких дозах может абсорбироваться даже у пациентов с пернициозной анемией или массивной резекцией терминального отдела подвздошной кишки. Небольшой процент перорального витамина В12 усваивается путем пассивной диффузии независимо от наличия внутреннего фактора или интактного отдела терминальной подвздошной кишки. Вновь возник интерес к пероральным добавкам при дефиците витамина B12, что дает клиницистам более широкий выбор терапии.
У пациентов с дефицитом витамина B12 (по результатам метаанализа) пероральный цианокобаламин был так же эффективен, если не более эффективен. Хотя всасывание происходит при дозировании <1000 мкг/сут., вероятно, интенсивность всасывания колеблется, а клинический и лабораторный ответ меньше максимального. Всасывание увеличивается при назначении натощак.
Пациентам после бариатрической хирургии для поддержания в сыворотке уровня витамина B12 может быть недостаточно поливитаминов, поэтому им следует назначить цианокобаламин — перорально, парентерально или интраназально.
В исследованиях, в которых сравнивали сублингвальный цианокобаламин с пероральным цианокобаламином и интраназальным цианокобаламином, была выявлена их эффективность. Однако сублингвальный или интраназальный цианокобаламин в целом не следует использовать для лечения дефицита витамина B12 ввиду ограниченных доказательств и знаний относительно его оптимальной дозировки.
Наличие симптомов
Тяжелые симптомы
- Пациенты с тяжелыми гематологическими (панцитопения и выраженная симптоматическая анемия) или неврологическими (подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, деменция или слабоумие) симптомами дефицита витамина B12 требуют неотложного лечения.
- Пациентов с пернициозной анемией и панцитопенией необходимо госпитализировать и проконсультировать у гематолога, редко может потребоваться переливание эритроцитарной массы. При возникновении признаков застойной сердечной недостаточности следует перелить эритроцитарную массу вместе с низкой дозой диуретиков. При интенсивном режиме лечения цианокобаламин назначается парентерально в дозе 1000 мкг ежедневно в течение 1–2 недель, а затем — по 1000 мкг парентерально раз в неделю до 1-го месяца до тех пор, пока в костном мозге не возникнет выраженный ретикулоцитоз. Добавление фолиевой кислоты помогает устранить гематологические нарушения.
- В начале интенсивной парентеральной схемы лечения пациентам с тяжелой неврологической симптоматикой может потребоваться консультация и оценка невролога и психогериатра. В некоторых случаях, несмотря на нормализацию в сыворотке витамина B12, неврологические симптомы могут быть необратимыми.
- Поддерживающая терапия продолжается пероральным цианокобаламином (один раз в день) или парентеральным цианокобаламином (один раз в месяц).
Легкие и умеренно выраженные симптомы
- Интенсивная и поддерживающая терапия пациентов с легкими и умеренными симптомами дефицита витамина B12 (гематологические: легкая анемия; неврологические: дизэстезии/ парестезии, полинейропатия, депрессия) осуществляется пероральным цианокобаламином (один раз в день) или парентеральным цианокобаламином (один раз в месяц).
- У пациентов, которые лечатся пероральным цианокобаламином, ответ должен возникнуть в течение 2-х месяцев. Если уровень витамина B12 в сыворотке значительно не поднимется через 2 месяца ежедневного приема перорального цианокобаламина, врач меняет терапию на внутримышечное введение витамина B12 или ищет другие причины.
Бессимптомный или пограничный дефицит
Пациентов из групп высокого риска дефицита витамина B12 следует контролировать, и даже при отсутствии симптомов лечить цианокобаламином (перорально или парентерально). Это объясняется тем, что гематологические и неврологические осложнения дефицита витамина B12 могут быть необратимыми. В Великобритании больным с пограничным значением кобаламина в сыворотке (субклинические значения) в рекомендациях указано назначение эмпирического пробного лечения низкими дозами цианокобаламина в течение 1-го месяца в двух случаях.
Лечение пожилых пациентов включает диетические рекомендации о важности употребления продуктов животного происхождения, таких как мясо, рыба, яйца и молоко, а также назначение поливитаминных добавок. Те, кто находится на ограничительной диете, как веганы и вегетарианцы, должны знать, что им до конца жизни может потребоваться мониторинг и диетические добавки. Грудным детям матерей-веганок требуются добавки с рождения.
Парентеральный цианокобаламин следует назначать пациентам с хроническими заболеваниями ЖКТ, которые могут вызывать мальабсорбцию или неадекватную абсорбцию, такими как пернициозная анемия, хирургическое вмешательство на желудке, наложение обходного желудочного анастомоза, болезнь Крона, терминальная илиоэктомия и целиакия.
Мониторинг и ответ на лечение
У пациентов с тяжелой анемией, вызванной дефицитом витамина B12, в ответ на лечение возникает ретикулоцитарный всплеск в костном мозге, который можно измерить через 1–2 недели. Другие признаки дефицита, включая метилмалоновую кислоту, гомоцистеин и MCV, должны нормализоваться через 8 недель адекватного лечения. Сывороточный витамин B12 (кобаламин сыворотки) должен нормализоваться до начала поддерживающей терапии.