Хронический панкреатит у взрослых: симптомы, диагностика, лечение

• Рецидивирующий острый панкреатит: возможна идентификация причины острого панкреатита, которая не приводит к развитию хронического панкреатита (например, желчные камни, лекарственные препараты, гиперкальциемия и т.д.)
• Идиопатический панкреатит: исчерпывающее исследование не позволяет выявить причину. Наиболее часто это хронический рецидивирующий панкреатит или четко выраженный хронический панкреатит.
• Хронический рецидивирующий панкреатит: пациенты страдают от хронической боли, которая не распознается клинически как хронический панкреатит (нет отличительных особенностей), однако наблюдаются патологические изменения в образцах ткани.
• Установленный хронический панкреатит: присутствуют отличительные особенности хронического панкреатита, в частности уменьшенная экзокринная функция поджелудочной железы, нарушение всасывания, диабет, а также кальцификаты поджелудочной железы.

Этиология

Основными причинами хронического панкреатита в мире являются алкоголь (70–80%), идиопатический хронический панкреатит и другие причины. Подобным образом, около 70% случаев хронического панкреатита на западе связаны с алкоголем, однако последние одноцентровые и многоцентровые исследования в США зафиксировали частоту 51% и ниже. Патологоанатомические исследования показывают, что хронический панкреатит в 45–50 раз чаще встречается у людей с алкоголизмом.

Неизвестно, есть ли непрерывный спектр индивидуальных пороговых значений токсичности алкоголя или же абсолютное пороговое значение, поскольку имеющиеся данные неоднозначны. Наблюдения в ходе метаанализа подтверждают линейную взаимосвязь между дозой алкоголя и риском панкреатита у мужчин, в то же время нелинейную взаимосвязь у женщин, при этом последнее, вероятно, вызвано включением лиц, ранее страдавших алкоголизмом, в контрольную группу.

Публикуются данные небольших исследований о том, что логарифм среднего дневного потребления алкоголя линейно коррелирует с риском развития хронического панкреатита. Большинство пациентов сообщают, что употребляют от 150 г алкоголя в день на протяжении многих лет, однако риск развития хронического панкреатита увеличивается при употреблении всего лишь 25 г алкоголя или более в день (около 2-х порций спиртных напитков). В отличие от этого, в ходе большого многоцентрового исследования было установлено, что только тяжелое злоупотребление алкоголем (5 или более порций спиртных напитков в день) существенно увеличивает риск развития хронического панкреатита. Вместе с тем, лишь у немногих лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается хронический панкреатит (не более 10%, возможно <3%), а также общее потребление алкоголя лицами, которые им злоупотребляют, при хроническом панкреатите по сравнению с его отсутствием не увеличено. Это свидетельствует в пользу того, что для существенного уменьшения порогового количества алкоголя, необходимого для развития хронического панкреатита, требуется воздействие кофакторов.

К ним относятся:

• табакокурение,
• диета с высоким содержанием жиров/белков,
• генетическая предрасположенность (например, полиморфизм гена 5′-дифосфоглюкуронозилтрансферазы),
• возможно инфекции Коксаки.

В то же время, было показано, что употребление кофе снижает риск развития алкогольного хронического панкреатита у курящих лиц.

Патофизиология

Пусковые факторы, пороговые значения, иммунологический ответ, а также клеточные механизмы хронического панкреатита остаются до конца не исследованными. К традиционным концепциям, объясняющим патогенез хронического панкреатита, относят: окислительный стресс, токсикометаболические факторы, обструкцию проток, а также некроз и фиброз.

Согласно гипотезе первичного вовлечения протока предполагается, что первый приступ начинается в протоках поджелудочной железы как первичная аутоиммунная или воспалительная реакция, тогда как гипотеза сигнального острого панкреатита указывает на то, что первый приступ затрагивает ацинарные клетки, что запускает изолирование воспалительных клеток и секрецию цитокинов.

Удаление пускового фактора(-ов) приводит к заживлению, но при постоянной секреции цитокинов фиброгенные звездчатые клетки поджелудочной железы секретируют коллаген и запускают развитие фиброза и хронического панкреатита. Однако возможность влияния на естественное протекание хронического панкреатита не установлена, поскольку устранение основных факторов риска, таких как алкоголь, не приводит к обратному развитию заболевания.

Механизмы боли при хроническом панкреатите не определены, но, скорее всего, являются следствием многих причин, в частности, воспаления поджелудочной железы, связанных с фиброзом повышений давления внутри поджелудочной железы и ее ишемии, нервных источников боли (воспаление оболочки нерва, фиброзное обрастание чувствительных нервов, нейропатия), а также могут быть вызваны причинами, не связанными с поджелудочной железой (например, стеноз общего желчного протока, дуоденальный стеноз, псевдокисты поджелудочной железы). Основной акцент актуального исследования направлен на нейропатическое происхождение боли.

Классификация

Классификация Сальса

Сальс классифицировал хронический панкреатит на 3 основные группы:

• Обструктивный панкреатит
• Воспалительный панкреатит
• Литогенный или кальцифицирующийся хронический панкреатит.

Классификация TIGAR-O

Этиологическая классификация хронического панкреатита TIGAR-O объединяет сведения относительно генетических, экологических, иммунологических, патобиологических факторов риска, ассоциированных с хроническим панкреатитом. Этиологическая классификация TIGAR-O предусматривает 6 групп хронического панкреатита:

1. Токсико-метаболический

• Алкоголизм
• Табакокурение
• Гиперкальциемия
• Гиперлипидемия
• Хроническое заболевание почек
• Лекарства: злоупотребление фенацетином (слабая связь)
• Токсины: оловоорганические компоненты, например, ди-N-бутилтиндихлорид (ДБТХ)

2. Идиопатический

• С ранним началом
• С поздним началом
• Тропический

3. Генетический

• Наследственный панкреатит: мутации катионного трипсиногена
• Мутации муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR)
• Мутации ингибитора сериновой протеазы Kazal типа 1 (SPINK1)
• Мутации хемотрипсиногена С (CTRC)[
• Мутации кальций-чувствительного рецептора (CaSR, CSR)
• Мутации клаудина-2 (CLDN2)
• Карбоксипептидаза Aс1 (CPA1)
• Фукозилтрансфераза 2 (FUT2) несекреторного статуса
• Группа крови B (III) по системе ABO

4. Аутоиммунный

• Изолированный аутоиммунный хронический панкреатит
• Симптоматический аутоиммунный хронический панкреатит связан с синдромом Шегрена, воспалительным заболеванием кишечника, первичным билиарным циррозом печени

5. Рецидивирующий и тяжелый острый панкреатит

• Пост-некротический (тяжелый острый панкреатит)
• Рецидивирующий острый панкреатит
• Сосудистые заболевания/ишемия
• Возникающий после облучения

6. Обструктивный

• Разделённая поджелудочная железа (неоднозначно)
• Дисфункции сфинктера Одди (неоднозначно)
• Обструкция протока (например, солидной опухолью, внутрипротоковой папиллярномуцинозной опухолью)
• Периампулярные кисты стенки двенадцатиперстной кишки
• Посттравматические рубцы протоки поджелудочной железы.

Пошаговый диагностический подход

Установление диагноза может быть затруднено. Индивидуальные симптомы пациента, а также объективная диагностика сами по себе указывают на возможность хронического панкреатита, однако постановка диагноза, как правило, требует объединения всех признаков. Было предложено несколько диагностических критериев, но ни один из них не принят в качестве универсального. У пациентов с поздней манифестацией заболевания необходимо рассмотреть возможность развития аутоиммунного панкреатита и рака поджелудочной железы, которые необходимо исключить как дифференциальные диагнозы, что может составить трудность.

Диагностика хронического панкреатита на ранних стадиях также является затруднительной, если из признаков отмечается только боль, а результаты диагностических исследований с визуализацией являются неинформативными. В данном случае требуется проспективное наблюдение за пациентом.

Например, после первого приступа острого панкреатита у 8–10% пациентов может развиваться хронический панкреатит; прогрессирование независимо прогнозировано четырьмя переменными: курение в настоящее время, идиопатическая этиология, алкогольная этиология и некротизирующий панкреатит. Более того, в трех продолжительных исследованиях отмечается, что у 26–50% пациентов с идиопатическими приступами (рецидивирующие приступы неустановленной этиологии) признаки хронического панкреатита развиваются на протяжении 1,5–3 лет.

Клинические признаки

Отличительными клиническими признаками являются:

• Боль в животе: наблюдается более, чем у 80% пациентов на момент постановки диагноза. Боль локализуется в эпигастрии, притупленная, отдает в спину, ослабляется в положении сидя вперед, усиливается приблизительно через 30 минут после приема пищи.
• Желтуха: общая частота данного симптома составляет около 10%. Является следствием сдавления общего желчного протока и, как правило, характеризуется предварительным повышением уровня щелочной фосфатазы без желтухи или каких-либо других симптомов. Если присутствует данный симптом, необходимо исключить развитие злокачественного новообразования.
• Стеаторея: общая частота колеблется в пределах от 8 до 22% на момент постановки диагноза. Стеаторея возникает перед азотореей (нарушением всасывания пищевого белка). Это происходит вследствие повреждения, атрофии и потери экзокринной ткани поджелудочной железы в результате воспаления и фиброза железы. Если присутствует данный симптом, необходимо исключить употребление минеральных масел.
• Недоедание: как правило развивается в результате боязни употреблять еду (вследствие боли), мальабсорбции, уменьшения количества употребляемой еды, связанного со злоупотреблением алкоголем, а также увеличенного потребления энергии в состоянии покоя у 30–50% пациентов. Для 10-15% пациентов потребуется применение пищевых добавок.
• Сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе: нарушение толерантности к глюкозе возникает на раннем этапе вследствие инсулинорезистентности, а позже развивается сахарный диабет в результате инсулинопении. Общая распространенность гипергликемии составляет 47%. Частота сахарного диабета варьирует в пределах 0–22% на момент манифестации симптомов, а также более 80% после 25 лет. В проспективном когортном исследовании у 500 пациентов были выявлены два независимых фактора риска (кальцификаты поджелудочной железы и дистальная резекция поджелудочной железы), однако в значительно большем ретроспективном исследовании у свыше 2000 пациентов были выявлены 5 независимых факторов риска, среди которых не было кальцификатов (алкоголизм, мужской пол, стеаторея, стеноз желчного протока и дистальная панкреатэктомия).

Среди неспецифических клинических признаков выделяют:

• Потерю веса: как и при недоедании, это является следствием боязни употреблять еду (вследствие боли), мальабсорбции, уменьшения количества употребляемой еды, связанного со злоупотреблением алкоголем, а также увеличенного потребления энергии в состоянии покоя. Вместе с тем, необходимо исключить злокачественное новообразование.
• Дефицит питательных микроэлементов: как и при недоедании, это является следствием боязни употреблять еду (вследствие боли), мальабсорбции, уменьшения количества употребляемой еды, связанного со злоупотреблением алкоголем, а также увеличенного потребления энергии в состоянии покоя. Распространенность дефицита жирорастворимых витаминов отличается, для витамина А регистрируется на уровне 14,5%, для витамина Е – 24,2%, для витамина D – на уровне 53%. Эти дефициты могут потенциально в долгосрочной перспективе привести к проблемам со здоровьем, в частности, к расстройствам зрения, неврологическим нарушениям, а также ухудшению состояния костей.
• Переломы костей при незначительной травме и уменьшенная минеральная плотность костей: как и при недоедании, это связано с дефицитом питательных микроэлементов и увеличенным системным воспалением. Распространенность перелома костей при незначительной травме зафиксирована на уровне 4,8%, возможно вследствие высокой распространенности остеопении (39,8%) и остеопороза (23,4%). Риск перелома более высок, если алкоголь является основным фактором риска развития хронического панкреатита и у пациента наблюдается цирроз.
• Тошнота и рвота: происходит из-за краткосрочных и долгосрочных осложнений хронического панкреатита. Может быть результатом боли, обструкции желчных проток или двенадцатиперстной кишки, а также изменений миоэлектрической активности желудка после приема пищи и усугубляется в случае приема наркотических анальгетиков. Вместе с тем, нет единого мнения в отношении того, имеют пациенты с хроническим панкреатитом замедленное, нормальное или быстрое опорожнение желудка.
• Кожные узелки: липаза поджелудочной железы может попадать в кровоток и приводить к адипонекрозу в других тканях. Это приводит к появлению болезненных и безболезненных кожных узелков на конечностях, которые ассоциируются с лихорадкой и полиартритом. Около 5% пациентов с панкреатитом характеризуются развитием интрамедуллярного адипонекроза, но, как правило, это не проявляется какими-либо симптомами.
• Болезненные суставы: симптом возникает как минимум при 2-х состояниях, связанных с болезнью поджелудочной железы: метастатическом адипонекрозе и связанном с иммуноглобулином G4 (IgG4) аутоиммунном панкреатите, ассоциированном с ревматоидным артритом с или без вторичного амилоидоза.
• Вздутие живота: происходит вследствие появления увеличенных псевдокист, рака поджелудочной железы, панкреатического асцита в результате выхода жидкости из разрушенного протока или псевдокисты, а также дуоденального фиброза и обструкции, которые приводят к растяжению желудка.
• Одышка: вследствие плеврального выпота, вторично связанного сомвыхода жидкости из разрушенного протока или псевдокисты, и ее попаданием в плевральную полость.

Возраст на момент манифестации указывает на основную этиологию. Наследственный панкреатит наиболее часто проявляется в возрасте 10–14 лет, ювенильный идиопатический хронический панкреатит – 19–23 лет, алкогольный хронический панкреатит – 36–44 года, сенильный идиопатический хронический панкреатит – 56–62 года.

Диагностические исследования

Дифференциальная диагностика

Пошаговый подход к лечению

В целом лечение проводится, чтобы уменьшить боль и панкреатическую стеаторею, скорректировать потерю веса и дефицит питательных веществ, поддержать состояние костей, лечить диабет и другие осложнения, провести скрининг на рак поджелудочной железы в группах высокого риска, а также поддержать или улучшить качество жизни.

Изменение образа жизни

Благоприятно как прекращение употребления алкоголя, так и прекращение курения. Необходимо соблюдать такой подход с точки зрения здравого смысла. Остается спорным, снижает ли риск развития панкреатита воздержание от употребления алкоголя или это не имеет никакого влияния на выраженность заболевания. В большинстве исследований естественного анамнеза выявлено, что воздержание от употребления алкоголя не позволяет достоверно замедлить прогрессирование хронического панкреатита.

Курение является фактором риска развития острого и хронического панкреатита. Курение также повышает риск прогрессирования острого панкреатита в хроническую форму и развития осложнений (кальцификация поджелудочной железы, рак поджелудочной железы), а также ускоряет развитие и начало осложнений, включая рак поджелудочной железы.

Диета с низким содержанием жиров может способствовать развитию дефицита жирорастворимых витаминов, что является ненужным вмешательством при лечении стеатореи. Количество жира, входящего в рацион, должно быть уменьшено только в случае, если выражена стеаторея и симптомы сохраняются, несмотря на применение ферментных препаратов поджелудочной железы без кишечнорастворимой оболочки (или, если доступно, альтернативных препаратов, покрытых оболочкой) наряду с лекарственными препаратами, снижающими кислотность желудка. Количество потребляемых жиров необходимо сократить до 100–75 г в день. Кроме того, 100 г потребляемых в день жиров можно разделить на 4 отдельных приема пищи. Однако эффективность такой стратегии неизвестна в связи с недостаточностью данных.

Применение обезболивающих средств

Самой сложной проблемой в лечении является успешное устранение боли. В техническом обзоре лечения боли при хроническом панкреатите, составленном Американской ассоциацией гастроэнтерологов, размещено заключение о том, что нет удовлетворительной базы данных исследований, на основе которой можно давать рекомендации и принимать обоснованные клинические решения. Это проблематично по разным причинам. Одной из важных причин является то, что кажущаяся эффективность отдельных методов лечения может быть связана с эффектом плацебо, который достигает 40% в лечении боли поджелудочной железы, с суммарной оценкой в 20% (95% доверительный интервал [ДИ] 9– 36%).

Острые, интермиттирующие эпизоды боли требуют консервативного лечения наряду с соответствующим применением анальгетиков в составе парацетамола, а также ибупрофена в сочетании с трамадолом. Трамадол является наилучшим пероральным анальгетиком, как было показано в одном из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) во время обезболивания по сравнению с морфином у пациентов с хроническим панкреатитом. Кроме того, было установлено, что трамадол вызывал меньшее количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Когда впервые появляется постоянная боль или меняется характер существующей боли, необходимо выполнить соответствующие анализы, чтобы исключить анатомические причины: например, псевдокисты, новообразование, обструкцию, пептические язвы. Пациентам рекомендуют отказаться от употребления алкоголя и табакокурения. Если боль не утихает, рекомендуется использовать поэтапный подход к обезболиванию (например, простые анальгетики, трамадол, низкие дозы трициклических антидепрессантов, а также габапентоиды [габапентин и прегабалин]).

Несмотря на то, что опиоидные анальгетики могут потребоваться при разработке программы купирования боли, основной задачей является облегчение боли с помощью дополнительных средств без задействования опиодных анальгетиков, чтобы избежать двух основных опиоидных осложнений: зависимости и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Ферменты поджелудочной железы также помогают облегчить симптомы боли и стеатореи и должны назначаться в первую очередь пациентам с хроническим панкреатитом неалкогольной этиологии. Ферменты значительно снижают экскрецию жиров и частоту стула, а также улучшают абсорбцию жира. Ингибирование кислоты увеличивает активность ферментов, уменьшая «просветную» инактивацию, потому обычно с ними прописывают ингибиторы протонной помпы (например, омепразол). Если эти меры являются недостаточными, можно рассмотреть возможность проведения пробного лечения октреотидом или антиоксидантами, однако в обоих случаях данные неоднозначны.

Снижение восприятия центральной боли является важной мишенью для проведения лечения, поскольку боль может стать автономной. Прегабалин (габапентоид, который эффективен при лечении централизованно генерируемой нейропатической боли по другим причинам) способствует значительному уменьшению боли при болезненном хроническом панкреатите, хотя до сих пор не лицензирован для такого применения. Ограничения касаются как минимум 3-х позиций: ослабление боли зафиксировано на уровне выше только на 12%, чем во время применения плацебо; неизвестно, уменьшают ли боль габапентоиды на период более 3-х недель; нежелательные явления со стороны центральной нервной системы (в частности, чувство опьянения, головокружение) наблюдались у 30% реципиентов.

Октреотид является синтетическим аналогом соматостатина, который может облегчить боль посредством антиноцицептивной активности в дорсальном роге спинного мозга, ингибирования нейрогенного воспаления и/или ингибирования освобождения холецистокинина и секреции поджелудочной железы. Исследования как поддерживают, так и препятствуют утверждению, что октреотид уменьшает боль. Отрицательные результаты исследований незначительны или кратковременные. Во время проведения исследований, подтверждающих эффективность препарата, пациентов распределяли на группы по типу боли и сообщалось о значительно большем облегчении боли в группе с постоянными болями (тип В по Ammann) по сравнению с группой с интермитирующими болями (тип A по Ammann), в которой пациенты принимали плацебо. Октреотид можно назначать в случае постоянной боли после исключения анатомических причин и в случае отсутствия облегчения боли при соблюдении других мер, включающих воздержание от употребления алкоголя и курения, добавление ферментов, анальгетиков и габапентоидов.

Лечение экзокринной и эндокринной недостаточности поджелудочной железы

Количество доступных на сегодня ферментных добавок ограничено. Панкреатин является рекомендованной добавкой первой линии. Как временные рамки, так и дозировка панкреатических ферментов влияют на эффективность лечения. Для пациентов, у которых симптомы не исчезают, предложены варианты увеличения дозы, добавления ингибиторов секреции кислоты, переход от ферментов немедленного освобождения (не покрытых кишечнорастворимой оболочкой) к микросферам с кишечнорастворимой оболочкой, а также снижение употребления жиров до 75 г в день или разделение 100 г жиров на 4 приема пищи. Если эти меры оказываются неэффективными, диагноз недостаточности поджелудочной железы подтверждается выполнением функциональных тестов поджелудочной железы и/ или исключением непанкреатических причин стеатореи: например, целиакия, заболевание терминального отдела подвздошной кишки, бактериальный рост, дефицит желчных кислот (например, обструкция желчевыводящих путей), короткий кишечник, операция по шунтированию желудка, синдром Золлингера–Эллисона, спру, лямблиоз и ингибиторы липазы, предписанные для потери веса.

Контроль диабета у пациентов с хроническим панкреатитом осложнен. Пациенты подвергаются риску гипергликемии без лечения, но инсулинотерапия может вызвать инсулин-индуцированную гипогликемию вследствие дефицита глюкагона. Эксперты рекомендуют принимать пищу часто, маленькими порциями, получать соответствующую терапию панкреатическими ферментами, следить за уровнем глюкозы в крови, избегать употребления алкоголя, уменьшать количество еды и питья, содержащих много сахара, а также проконсультироваться с диетологом.

Хирургическое лечение

Исторические основы хирургического лечения боли и других осложнений хронического панкреатита включают 3 общие стратегии: декомпрессия (дренаж), денервация и резекция. Существует целый ряд различных хирургических вмешательств в лечении хронического панкреатита.

Основными задачами операции являются:

• Устранить или уменьшить неразрешимую боль
• Повлиять на ассоциированные осложнения: например, обструкцию желчевыводящих путей, обструкцию двенадцатиперстной кишки и сдавление псевдокистой
• Исключить карциному поджелудочной железы
• Сохранить функциональные ткани.

Историческими прогностическими факторами успеха хирургического вмешательства являются:

• Сегментарный фиброз (дистальный или проксимальный)
• Диффузная дилатация протока (длина >10 см и диаметр 5–7 мм)
• Ассоциированные осложнения или осложнения прилегающего органа: например, обструкция желчевыводящих путей, обструкция двенадцатиперстной кишки и сдавление псевдокистой.

Новыми прогностическими факторами облегчения боли хирургическим путем на основе многофакторного анализа являются:

• Появления симптомов менее 3-х лет назад
• Отсутствие предоперационного использования опиоидов
• 5 или менее предоперационных эндоскопических процедур.

Дистанционная ударно волновая литотрипсия

Этот метод предлагается пациентам с кальцификатами протока поджелудочной железы, когда другие меры не могут обеспечить облегчение боли. Эффект процедуры в отношении облегчения боли неизвестен из-за отсутствия соответствующих контролируемых исследований. Кажущаяся эффективность отдельных методов лечения может быть связана с эффектом плацебо, который достигает 40% в лечении боли поджелудочной железы, с суммарной оценкой в 20% (95% ДИ 9–36%). Наличие или отсутствие камней не позволяет спрогнозировать облегчение боли или ее персистирование.