Содержимое
Роль кальция
Кальций – ключевой катион, который участвует в клеточном транспорте, функции мембран и метаболизме костной ткани. Гиперкальциемия, или системный избыток кальция, пагубна для функциональной способности мембран к возбуждению, и приводит к слабости скелетных мышц и гладких мышц желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Со стороны сердечной мышцы наблюдается уменьшение интервала QT и повышенный риск остановки сердца при чрезвычайно высоком уровне кальция. Со стороны нервной системы наблюдаются такие нарушения, как депрессия, раздражительность и, при высоких уровнях, кома.
При гиперкальциемии быстро исчерпываются функциональные резервы почек для реабсорбции кальция, за чем следует его выделение в мочу, где происходит образование комплексов кальция с фосфатами, что приводит к возникновению мочекаменной болезни.
При высоких уровнях кальция в крови может наблюдаться его оседание в мягких тканях, например почках, что может приводить к серьезному нарушению их функции. Гиперкальциемия также вызывает дегидратацию, индуцируя резистентность почек к вазопрессину, что приводит к нефрогенному несахарному диабету. Дегидратация, в свою очередь, вызывает дальнейшее повышение уровня кальция в сыворотке.
Патофизиология
Растворимость фосфатов тесно связана с уровнем кальция. Любая причина, которая вызывает повышение уровня фосфатов, например, почечная недостаточность, приводит к снижению уровня ионизированного кальция. Биодоступность кальция составляет примерно 10 % и зависит от витамина D. Витамин D₃ может поступать с пищей, а также синтезироваться в коже из предшественников холестерина под воздействием солнечного света.
Витамин D₃ синтезируется в коже путем реакции предшественников холестерина с ультрафиолетовыми лучами спектра В; реакция происходит при контакте кожи с солнечным светом. Поступление витамина с пищей обычно несущественно, исключение составляют жители Арктики, которые потребляют большое количество витамина D₃ из жирных сортов рыбы и млекопитающих.
Витамин D₃ превращается в 25-гидрокси-метаболит в печени, а второе гидроксилирование, при котором он превращается в кальцитриол или 1,25-дигидроксивитамин D₃, происходит в паренхиме почек. Лишь около 1% от общего содержания кальция в организме находится во внеклеточной жидкости, тогда как все остальное количество сосредоточено в костях и внутриклеточном пространстве.
Примерно половина циркулирующего кальция связана с белками, а остальная часть находится в ионизированном виде и составляет физиологически активную фракцию. Уровень кальция строго контролирован паратиреоидным гормоном (ПТГ), который при снижении уровня ионизированного кальция высвобождается из паращитовидных желез. Когда уровень кальция повышается, паращитовидные железы перестают вырабатывать ПТГ.
Тиреокальцитонин из «с» клеток щитовидной железы может снижать уровень кальция, но это не играет главную роль в регуляции содержания кальция. ПТГ повышает уровень кальция путем ускорения метаболизма витамина в почках, стимуляции резорбции костной ткани, а также увеличения экскреции фосфатов почками.
Симптомы и признаки
Гиперкальциемия может протекать легко, и в таком случае быть бессимптомной. При сборе анамнеза можно также выявить симптомы гиперкальциемии, такие как наличие камней в почках, что характерно для гиперпаратиреоза, или летаргию, повышенную утомляемость, спутанность сознания, депрессию, раздражительность, запоры, а также полиурию и полидипсию.
Хронический характер симптомов обычно свидетельствует о гиперпаратиреозе, тогда как острота жалоб более характерна для злокачественных процессов. В случае легкой гиперкальциемии может отсутствовать потребность в проведении какихлибо вмешательств, за исключением мониторинга за осложнениями.
Повышенный уровень кальция может требовать проведения мер по предупреждению осложнений, таких как остеопороз. Симптомы или последствия тяжелой гиперкальциемии могут приводить к катастрофическому неотложному состоянию, связанному с дисбалансом электролитов, и требовать быстрой диагностики и немедленного лечения с целью предотвращения смерти.
Этиология
Гиперкальциемия развивается либо вследствие первичного гиперпаратиреоза, либо опухолевого процесса в 90% случаев. Остальные случаи являются казуистическими и редкостью.
Первичный гиперпаратиреоз – состояние, характеризующееся патологическим и нерегулируемым повышением продукции ПТГ, что приводит к повышению уровня кальция. Наиболее частой причиной гиперкальциемии, которая требует госпитализации, является злокачественный процесс.
Другие, более редкие, причины – заболевания костей, гранулематозные состояния, а также погрешности в диете. При злокачественном новообразовании либо гранулематозном заболевании определение причины такого состояния может быть даже важнее чем само электролитное расстройство.
Первичный гиперпаратиреоз
Наиболее частой причиной гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз, который встречается с частотой 1:2000 среди пожилых женщин. В 85% случаев причиной такого состояния является аденома одной из паращитовидных желез, в остальных 15% случаев патологический процесс затрагивает все четыре железы. Всего 1% случаев вызван раком паращитовидной железы. Первичный гиперпаратиреоз может протекать по-разному – от легкой и асимптоматичной до тяжелой формы, которые осложняются утратой костной ткани, включая переломы костей и паратиреоидную остеодистрофию (болезнь Реклингхаузена).
Опухоль
Гиперкальциемия может сопровождать злокачественные опухоли в двух случаях:
- Вовлечение кости в онкологический процесс может приводить к массивной активизации остеокластов (вызывать остеолиз), и в таком случае темпы высвобождения кальция просто превышают возможности механизмов, направленных на поддержание гомеостаза.
- Некоторые опухоли высвобождают ПТГ-подобные пептиды, которые активируют рецепторы к ПТГ.
За весь период заболевания у 25–30% больных раком пациентов возникают эпизоды гиперкальциемии. Обычно к злокачественным новообразованиям, которые приводят к гиперкальциемии, относят множественную миелому, лейкемию, рак легких и молочной железы. Если опухоль приводит к гиперкальциемии, в большинстве случаев можно говорить о поздних стадиях заболевания.
Злокачественные заболевания, вызывающие гиперкальциемию, – это множественная эндокринная неоплазия (МЭН) типа 1 (Вермера) и МЭН типа 2а (Сиппла), либо изолированный семейный гиперпаратиреоз. Также существует связь гиперпаратиреоза с нейрофиброматозом и болезнью Гиппеля–Ландау. В редких случаях причиной такого состояния может быть карцинома паращитовидной железы.
Более редкие причины
- Метаболические
- Витамин D – жирорастворимый витамин, который при длительном употреблении в больших количествах может быть токсичен. Обычно это возникает при самостоятельном назначении витамина. Передозировка 1,альфа-гидроксилированными метаболитами витамина D (альфакальцидолом или кальцитриолом) может легко вызывать гиперкальциемию, поэтому необходимо либо избегать хронического применения препарата, либо он должен проводиться под тщательным контролем.
- Гипертиреоз может приводить к гиперкальциемии, и, почти всегда, к гиперкальцийурии как следствию быстрой резорбции костной ткани.
- При синдроме пищевой гиперкальциемии, то-есть при значительном увеличении потребления кальция с пищей, может наблюдаться аномальное всасывание кальция. Синдром пищевой гиперкальциемии возникает при избыточном потреблении в пищу молока или щелочей (например, при диспепсии) или излишнем приеме кальция в качестве пищевой добавки (например, у женщин в постменопаузе). Избыточное поступление кальция с пищей или пищевыми добавками также может легко и часто приводить к гиперкальциемии.
- Уровень витамина D также повышается при гранулематозе, например, при саркоидозе. Это происходит за счет усиленной конверсии витамина D макрофагами.
- При иммобилизации подростков и молодых может иметь место массивная деминерализация костей с последующей гиперкальциемией. Подобные проблемы могут встречаться и у пациентов старшего возраста, но высокая степень минерализации костей у молодых значит намного больший пул мобильного кальция, который может поддерживать гиперкальциемию. Повышение метаболизма костной ткани любой этиологии может вызывать гиперкальциемию.
- Болезнь Педжета.
- Излишняя деминерализация костей с гиперкальциемией и угнетением синтеза ПТГ может также наблюдаться при излишнем употреблении витамина А.
- Ятрогения
- На биодоступность кальция влияет литий, а тиазидные диуретики влияют на почечные механизмы и метаболизм костной ткани; таким образом, оба механизма могут вызывать гиперкальциемию, которая минует при отмене подобных препаратов.
- Врожденные
- Клиническая картина семейной гипокальциурической гиперкальциемии может напоминать гиперкальциемию вследствие гиперпаратиреоза, поскольку при этом заболевании нарушается сенсорная функция паращитовидных желез и почек, что приводит к незначительному повышению уровня ПТГ и снижению экскреции кальция.
Срочные меры
В неотложных состояниях уровень кальция в сыворотке крови можно использовать как маркер, указывающий на необходимость коррекции гиперкальциемии. Уровень кальция ниже 3,0 ммоль/ л (12 мг/дл) обычно не проявляется симптомами и редко требует срочной коррекции. Пациенты с уровнем кальция 3,0–3,5 ммоль/л (12 и 14 мг/дл) могут хорошо переносить повышение кальция, если он поднимался медленно, но обычно это сопровождается симптомами и требует коррекции. При уровне кальция выше 3,5 ммоль/л (14 мг/дл) повышен риск аритмии и комы. При уровне кальция менее 3,25 ммоль/л (13 мг/дл) выраженные симптомы и кома маловероятны.
Гиперкальциемия может проявляться агрессивными нарушениями метаболизма костной ткани с переломами и болью в костях. Необходимо измерить уровень кальция и ПТГ с целью постановки предварительного диагноза.
Тяжелая гиперкальциемия
Может проявляться в виде глубокой летаргии или комы в отделении неотложной помощи. Измерение уровня кальция и проведение ЭКГ должна быть частью исследования каждого пациента с нарушениями сознания. В случае выраженного повышения уровня кальция, а также при укорочении интервала QT необходимо проводить экстренные лечебные меры, после чего можно дальше проводить диагностику электролитных нарушений. У пациентов со злокачественными опухолями, скорее всего, при стационарном лечении будет диагностирована гиперкальциемия.
- В случае комы, необходимо измерить уровень электролитов, включая кальций, глюкозу, мочевину, гематокрит, а также провести ЭКГ. Кальций может быть причиной комы только при уровне, намного превышающем 3,25 ммоль/л (13мг/дл). Гиперкальциемия может быть следствием дегидратации, а не прямой и непосредственной причиной понижения уровня сознания.
Стартовая терапия включает:
- Регидратация с целью снижения уровня кальция.
- Петлевые диуретики с параллельным введением натрия хлорида с целью увеличения экскреции кальция.
- Бисфосфонаты с целью ингибирования деятельности остеокластов.
- Кальцитонин с целью ингибирования деятельности остеокластов и улучшения экскреции кальция с мочой.
Диагностика
Обычно, оценка пациента с гиперкальциемией начинается с первоначального результата анализа крови, с последующей диагностикой возможных причин такого нарушения.
Клиническая картина
Во-первых, врач должен собрать анамнез, расспросить о любых болях в костях, что может указывать на злокачественный процесс в костях или на метастазирование в длинные кости. Если пациент упоминает о снижении веса, это скорее говорит о злокачественном процессе, а не о гиперпаратиреозе.
В ходе сбора анамнеза можно выявить симптомы, которые свидетельствуют о высоком уровне кальция, например, камни в почках, которые характерны при гиперпаратиреозе, сонливость, легкая утомляемость, спутанность сознания, депрессия, раздражительность, запор и полиурия/полидипсия.
Могут наблюдаться классические симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, боль в животе, язвенная болезнь, панкреатит). Собирают подробный анамнез применения лекарственных препаратов, включая добавки и патентованные лекарства, если таковые имеются. Хронический характер симптомов обычно свидетельствует о гиперпаратиреозе, тогда как острота жалоб более характерна для злокачественных процессов. Физический осмотр обычно не дает возможности подтвердить диагноз.
Методы исследования
Наиболее распространенными причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования, которые вместе составляют до 90% причин случаев заболевания.
Их можно дифференцировать, измерив уровень ПТГ, и одновременно повторно определить уровень кальция. Общий уровень кальция в сыворотке обычно достаточен для диагностики, однако если у пациента увеличена либо снижена концентрация белков плазмы, необходимо определить физиологически важную ионизированную фракцию кальция. Референтные значения общего кальция сыворотки: 2,13–2,63 ммоль/л (8,5 –10,5 мг/дл), ионизированного: 1,15– 1,27 ммоль/л (4,6–5,1 мг/дл).
При первичном гиперпаратиреозе повышен уровень ПТГ, несмотря на повышенный уровень кальция, свидетельствующий о нарушении обратной связи между уровнем электролита и гормоном, регулирующим его. При злокачественных процессах уровень кальция повышается вследствие нарушения эндокринной регуляции ПТГ-подобными пептидами, либо вследствие деструкции кости метастазами. При опухолевом процессе уровень ПТГ может быть очень низким или вообще не определяться, поскольку повышение уровня кальция ингибирует синтез ПТГ.
Пошаговая инструкция
- Случайно обнаруженная гиперкальциемия
- Необходимо собрать анамнез, а также провести анализ крови на уровень кальция и ПТГ. Если повышены оба, причиной такого состояния является первичный гиперпаратиреоз, а если уровень ПТГ нормальный или низкий, то, скорее всего, причиной является злокачественное новообразование.
- Симптоматические нарушения метаболизма костной ткани
- Исследования костей (включая сбор опрос по опорно-двигательной системе и рентгеновские исследования болезненных мест).
- При проведении исследования на уровень кальция необходимо одновременно проверить уровень ПТГ.
- Остеоденситометрия.
- Кома
- Необходимо измерить уровень электролитов, включая кальций, глюкозу, мочевину, гематокрит, а также провести ЭКГ. Кальций может быть причиной комы только при уровне, намного превышающем 3,25 ммоль/л (13мг/дл). Гиперкальциемия может быть следствием дегидратации, а не прямой и непосредственной причиной понижения уровня сознания.
Другие исследования, которые можно назначить в зависимости от вероятного диагноза: измерение суточной экскреции кальция с мочой при первичном гиперпаратиреозе, это может помочь дифференцировать семейную гипокальциурическую гиперкальциемию и первичный гиперпаратиреоз. Дополнительные исследования: уровень витамина D при подозрении на интоксикацию витамином D, измерение уровня креатинина и ультразвуковое исследование почек при подозрении на хроническую почечную недостаточность и вторичный гиперпаратиреоз, а также рентген органов грудной клетки для исключения саркоидоза (при наличии симптомов со стороны легких, например, кашля и одышки).