Дерматомиозит: симптомы, диагнотиска, лечение

• Генетические и иммунологические: есть теория о наличии связи между некоторыми подтипами МНС и повышенным риском заболеть ДМ. В дополнение к этому, существует более сильная связь между генотипами МНС и специфическими миозит-связанными антителами.
• Факторы окружающей среды: попытки обнаружить триггеры принесли только очень слабые результаты. Наиболее убедительные доказательства существуют по поводу роли ультрафиолетового излучения и развития ДМ, связанного с антителами Mi2.
• Инфекции: несмотря на то, что ряд вирусных и бактериальных агентов способны напрямую вызывать миозит, связь между инфекциями и развитием состояния не ясна до конца. Существует ряд отчетов, в которых указывается, что ДМ/полимиозит развивался у пациентов с антителами к Borrelia burgdorferi и Toxoplasmosis gondii. Другие исследования описывают обнаружение антител к вирусам, а также нуклеиновых кислот вирусов у пациентов с воспалительными миопатиями. Несмотря на это, убедительные доказательства инфекционной этиологии еще предстоит обнаружить.
• Медикаментозный генез: многие лекарственные препараты и токсины способны вызывать развитие миопатии. Препараты, которые могут вызывать ДМ: D-пеницилламин, гидрокисмочевина, статины, фенилбуазон, а также тербинафин.

Патофизиология

Специалисты сходятся в том, что ДМ имеет аутоиммунную природу. Факторы, которые говорят в пользу этой гипотезы:

• Наличие ауто-антител
• Связь с другими аутоиммунными нарушениями
• Наличие мышечного поражения, опосредованного Т-клетками
• Комплемент-опосредованное поражение сосудов
• Наличие реакции на иммуносупрессию.

Несмотря на то, что у большинства пациентов обнаруживались антитела, они не являются специфическими для миозита, и их роль в возникновении патологии не ясна.

Многие аспекты, касающиеся патогенеза, остаются невыясненными, однако считается, что ДМ в основном гуморально опосредован, и что основной целью антигенов является эндотелий эндомизиальных капилляров.

Неизвестно, происходит ли комплемент-опосредованное поражение сосудов вследствие активации комплемента С3 или отложения белков комплемента и прочих иммунных комплексов. Это приводит к повреждению клеток эндотелия, капиллярному некрозу, периваскулярному воспалению, ишемии и разрушению мышечных волокон. Активация комплемента также приводит к выработке цитокинов и химокинов, которые усиливают движение активированных Т-клеток в перимизиальном и эндомизиальном пространстве. Главные признаки, которые обнаруживаются при биопсии мышц — перифасцикулярная атрофия, разрушение капилляров, а также клеточная инфильтрация В-клеток, а также CD4-положительных Т-клеток в сочетании с гуморальноопосредованным процессом.

Интерферон (ИФН) -альфа и -бета могут также играть роль в патогенезе. Известно, что ИФНальфа регулирует несколько генов, и ИФН-бета активируются в капиллярах и перифасцикулярных мышечных волокнах.

Исследования, рассматривающие результаты кожных биопсий при ювенильной и взрослой форме ДМ поддерживают гипотезу о роли васкулопатии в кожных поражениях, что также было продемонстрировано на мышечных примерах.

Классификация

1. Классический дерматомиозит (КДМ): кожные проявления, характерные для ДМ, проксимальная мышечная слабость, а также лабораторное подтверждения миозита.

• КДМ с дебютом во взрослом возрасте
• КДМ с дебютом в детском возрасте.

2. Клинический амиопатический дерматомиозит (КАДМ): кожные проявления, без симптомов со стороны мышц на момент постановки диагноза. Амиопатическим пациентам необходим более тщательный мониторинг для того, чтобы вовремя выявить наличие мышечного вовлечения.

• Амиопатический дерматомиозит (АДМ): поражение кожи, типичное для ДМ, подтвержденное при помощи биопсии (на протяжение ≥6 месяцев), однако отсутствует мышечная слабость, а лабораторные, радиологические или гистопатологические исследования не подтверждают наличие миозита.
• Гипомиопатический дерматомиозит (АДМ): поражение кожи, типичное для ДМ, подтвержденное при помощи биопсии (на протяжение ≥6 месяцев), однако отсутствует мышечная слабость, мышечные энзимы повышены или в норме, а лабораторные, радиологические или гистопатологические исследования подтверждают наличие миозита.

3. Премиопатический дерматомиозит (ПДМ): присутствие характерных кожных симптомов на протяжение <6 месяцев, мышечная слабость отсутствует.

4. Адермапатический дерматомиозит: характерная мышечная слабость, сопровождаемая характерной гистологией по итогам биопсии, однако, отсутствует кожная симптоматика.

Диагностика

Пошаговый диагностический подход Примерно у 60% пациентов мышечные и кожные симптомы развиваются одновременно, в то время как в 30% случаев кожная симптоматика опережает мышечную. В некоторых случаях разрыв между кожными поражениями и симптомами мышечной слабости может достигать нескольких месяцев. У 10-20% пациентов развиваются типичные для болезни кожные поражения, однако мышечные симптомы никогда так и не начинаются.

Анамнез

Основным скелетно-мышечным симптомом является подострая проксимальная мышечная слабость, затрагивающая руки и ноги. Пациенты сообщают, что им сложно вставать со стула, подниматься по ступенькам или расчесываться. Миалгия наблюдается менее чем у 30% пациентов. Дистальная моторная слабость является редким и поздним симптомом и включает возможность рассматривать миозит с включениями в качестве альтернативного диагноза. Внеглазные мышцы не затрагиваются.

У пациентов может наблюдаться ряд кожных проявлений (напр., гелиотропная сыпь, папулы Готтрона, пятнистая эритема фиолетового оттенка). Во многих случаях кожные поражения приводят к значительным сопутствующим заболеваниям и могут держаться несмотря на то, что мышечное заболевание хорошо контролируется. Пациенты могут сообщать о фоточувствительности; также может быть сильный зуд.

Другие, менее частые симптомы включают: усталость, лихорадку, артралгии, феномен Рейно, дыхательную недостаточность, дисфагию, дисфонию, носовую регургитацию жидкости, сильное сердцебиение, обмороки и симптомы сердечной недостаточности. При дерматомиозитах (ДМ) на фоне злокачественных опухолей пациенты также могут жаловаться на ряд симптомов, связанных с новообразованием.

Исследование

Клиническая черта, которая отличает ДМ от других воспалительных миопатий — наличие характерных поражений кожи. Описано несколько типов подобных кожных поражений.

• Папулы Готтрона (папулы с плоским верхом и бляшки фиолетового цвета, расположенные на внешней стороне суставов пальцев, запястий, локтей и коленей) являются патогномоничными.
• Гелиотропная сыпь (периорбитальные фиолетовые эритематозные пятна, часто связанные с отеком) и фиолетовые эритематозные пятна на характерных местах (зона вокруг шеи, верхней части спины и плечи, папулы Готтрона) встречаются часто и являются характерными кожным проявлениями. Атрофические области с гипопигментацией и гиперпигментацией, телеангиэктазией и шелушением (атрофический сетчатый дерматит) могут наблюдаться в местах хронических макулезных эритематозных высыпаний.
• Гиперкератоз, шелушение и трещины в коже ладоней и пальцев (с внутренней стороны) часто называют «ладонями рабочего».
• При осмотре пальцев можно увидеть околоногтевую эритему, увеличение капилляров ногтевого валика, а также частичное перекрытие кутикулой ногтевой пластины. Несмотря на то, что эти признаки могут присутствовать при других заболеваниях соединительной ткани, чаще всего они появляются при ДМ.
• Кожный кальциноз, который поражает от 30% до 70% пациентов при ювенильной форме, редко встречается у взрослых.[

Поражение мышц

• У пациентов, у которых болезнь затронула мышцы, при физическом осмотре наблюдается проксимальная мышечная слабость. Острота заболевания варьируется от пациента к пациенту.
• Мышечная чувствительность присутствует примерно у 50% пациентов.
• Мышечная атрофия может наблюдается при застарелом заболевании, однако острая мышечная атрофия встречается редко, и когда она есть, стоит рассматривать возможность альтернативного диагноза.
• Слабость мышц-сгибателей шеи может привести к тому, что человеку будет сложно поднять голову, а поражение мышц ротовой полости и глотки может привести к охриплости, дисфонии или назальной регургитации.
• Во время осмотра врач может отметить наличие одышки. На фоне слабости мышц грудной клетки может быть снижена способность грудной клетки к расширению, и как следствие пациенту может не хватать воздуха.

Системные проявления

• При наличии интерстициального заболевания легких во время прослушивания грудной клетки может быть слышна отчетливая двусторонняя крепитация.
• Признаки сердечной недостаточности (тахикардия, повышенное яремное венозное давление, галопирующий ритм сердца и отек) могут наблюдаться, если болезнь также затрагивает сердце. Эти симптомы возникают нечасто и являются поводом говорить о слабом прогнозе.
• Может наблюдаться воспалительный полиартрит, имея похожее распространение, как при ревматоидном артрите.Поражение суставов более характерно для ситуаций, когда ДМ возникает параллельно с другим заболеванием соединительной ткани. Острый деформирующий артрит с большей вероятностью будет наблюдаться при полимиозите.
• Может наблюдаться феномен Рейно — очень часто он накладывается на ДМ.

Методы исследования

Порядок обследования будет зависеть от того, какие симптомы наблюдаются у пациента: кожные, мышечные или все вместе.

• Пациентам с клинически амиопатическим миозитом необходимо обследование на субклиническое течение мышечного заболевания. Это возможно сделать путем определения уровня креатин киназы, электромиограммы, биопсии мышечной ткани и МРТ.
• Пациентам с классическим дерматомиозитом (КДМ) или амиопатическим дерматомиозитом (АДМ) необходимо пройти обследование на наличие злокачественных новообразований и других проявлений, таких как инерстициальная болезнь легких.

Также рекомендуются (но не требуются в обязательном порядке) следующие исследования:

• Для диагностирования ДМ:
  • Креатин киназа и адолаза сыворотки крови
  • Электромиография
  • Биопсия мышц
  • Биопсия кожи
  • АНА и миозит-специфические антитела
  • МРТ мышц.
• Обследование на масштабное вовлечение органов для того, чтобы определить прогноз:
  • ЭКГ
  • Эхокардиография
  • Рентгенография органов грудной клетки
  • Тропонин I
• Исследование дыхательной функции
  • КТ грудной клетки с высоким разрешением
  • Глотание бария или видеофлюороскопическое обследование зондом, который вводится в пищевод.
• 3. Для оценки на предмет скрытой опухоли:
  • ОАК, ферритин в сыворотке крови, биохимический состав крови
  • Исследование мочи
  • Анализ на скрытую кровь в кале
  • Рентгенография органов грудной клетки
  • Женщины: маммография, CA-125, УЗИ органов малого таза
  • Мужчины: анализ на определение специфического простатического антигена
  • КТ грудной клетки/живота/малого таза
  • Другие типы обследования (напр., эндоскопическое исследование ЖКТ), выбор которых основывается на симптомах и возможных аномалиях результатов.

Факторы риска

• Генетическая предрасположенность
  • Гипотеза была выдвинута по итогам изучения ситуаций однояйцевых близнецов, семейных случаев при других аутоиммунных заболеваниях.
  • Сообщается о связи между возникновением дерматомиозита (ДМ)/полимиозита (ПМ) и HLADRB1*03 у европеоидной расы и HLA-DRB1*14 у корейцев.
  • Изучение генотипов 65 человек с ДМ/ПМ определило, что наследственный гаплотип HLA-A1;B8;DRB1*03, наряду с аллелью TNF2 являются важным фактором уязвимости, потенциально ведущим к развитию ДМ/ПМ.
  • Сообщается, что HLA-DQA1 0501 связан с ювенильным ДМ и полиморфизмом генотипа 308А с фоточувствительностью при ДМ.
• Бимодальная возрастная распространенность: дети и взрослые старше 40 лет.
  • У ДМ есть два возрастных пика заболеваемости: первый в возрасте между 40 и 60 годами, и второй — в детстве, около 10 лет.
• Инфекционные агенты
  • Широко признано, что бактерии и вирусы могут напрямую проникать в мышцы, вызывая миозит. Несмотря на то, что в настоящий момент нет информации о том, что инфекционные агенты могут выступать в качестве триггеров окружающей среды, результаты некоторых исследований могут поддерживать эту гипотезу.
  • На ранних этапах идиопатических воспалительных миопатий обнаруживались высокие титры антител к вирусам Коксаки. В материале, взятом во время мышечных биопсий у пациентов с миозитом, также обнаруживались частицы, похожие на пикорнавирусы. Пикорнавирусы, которые способны вызывать острый миозит, взаимодействуют с аминоацил-тРНК синтетазами, которые являются мишенями для некоторых миозит-специфических антител. Нуклеиновая кислота, выделенная из материала мышечных биопсий пациентов с миозитом, кросс-гибридизируется с РНК комплементарной к РНК вирусов Коксаки.
  • ВИЧ и Т-лимфотропный вирус человека первого типа (HTLV-1) способны вызывать миозит у человека и животных.
  • Существует ряд отчетов, в которых указывается, что ДМ/полимиозит развивался у пациентов с антителами к Borrelia burgdorferi и Toxoplasmosis gondii.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Целью первичного лечения пациентов с мышечной слабостью и поражением кожи, или же только с кожными проявлениями (подтвержденными биопсией кожи) и субклинической формой мышечного заболевания является подавление воспалительных процессов в мышцах, увеличение мышечной силы, а также предотвращение развития системных осложнений (напр., интерстициальной болезни легких (ИБЛ), сердечных заболеваний). В конечном итоге, цели лечения сводятся к достижению ремиссии заболевания или как минимум контроля над болезнью, что подразумевает восстановление нормальных мышечных функций и ослабление процессов, связанных с кожными покровами. Если заболевание является амиопатическим, то лечение будет направлено на контроль кожного заболевания.

Считается, что среди идиопатических воспалительных миопатий дерматомиозит (ДМ) легче других реагирует на медикаментозное лечение. Однако, несмотря на хороший контроль над мышечными проявлениями, кожные поражения могут быть устойчивыми к лечению; также не стоит упускать из виду возможные сопутствующие заболевания, связанные с неконтролируемыми дерматологическими процессами, в частности, когда наблюдаются исключительно кожные признаки.

Тяжелое заболевание или острая вспышка

При тяжелых формах мышечного или кожного заболевания или острых вспышках может быть показано кратковременное применение внутривенных кортикостероидов до момента, пока не начнут действовать другие препараты. После этого пациентов переводят на пероральный прием кортикостероидов. Для минимизации токсического влияния всегда рекомендуется назначать минимально возможную дозу и постепенно уменьшать ее по мере достижения реакции со стороны организма.

Терапия при помощи внутримышечного введения иммуноглобулина (ВИГ) в сочетании с внутривенным введением кортикостероидов на начальном этапе применяется чаще, чем только кортикостероиды, в зависимости от опыта лечащего врача.

Миозит

Пациентам с миозитом большие дозировки пероральных кортикостероидов рекомендуются в качестве начального лечения.

Применение препаратов из второй линии наряду с иммуносупрессивными медикаментами необходимо рассматривать в основном для пациентов с устойчивостью к кортикостероидам, или же для того, чтобы снизить потребность в приеме кортикостероидов.

• Метотрексат является эффективным препаратом, который позволяет снизить потребность в кортикостероидах, а также может быть эффективен при миозитах, устойчивых к кортикостероидам. Метотрексат зачастую предпочитают азатиоприну, поскольку считается, что эффект от него наступает быстрее. Метотрексат в низких дозировках для перорального приема оказывает эффект как при кожных, так и при мышечных поражениях.
• Азатиоприн является следующим препаратом, который можно применять в подобных случаях. Он может быть столь же эффективен и хорошо переноситься, как и метотрексат, однако, эффект достигается не так быстро (≥6 месяцев).

Препараты второй линии можно использовать сами по себе или в сочетании с пероральными кортикостероидами.

Препараты третьей линии применяют в случаях устойчивости к кортикостероидам и препаратам второй линии. Эти препараты используются как в рамках монотерапии, так и в сочетании с кортикостероидами или прочими иммуносупрессантами.

• Циклоспорин позволял снизить потребность в кортикостероидах некоторым пациентам.
• Такролимус и микофелонат также продемонстрировали свою эффективность в нескольких случаях. Микофенолат демонстрирует многообещающие результаты при устойчивых формах болезни, однако контролируемых исследований не хватает.
• Циклофосфамид используется при лечении устойчивых форм болезни, в частности, связанных с васкулитом, ИБЛ или вовлеченностью дыхательных мышц.
• В нескольких исследованиях также описано, что в нескольких случаях устойчивых форм заболевания определенных результатов удавалось добиться при помощи хлорамбуцила.
• В некоторых случаях болезнь продолжает быть активной несмотря на оптимальный выбор иммуносупрессивной терапии, и в этом случае необходимо рассматривать другие способы лечения. Несколько небольших исследований и описаний случаев отметили положительный результат при дополнительном назначении внутривенного иммуноглобулина.

Кожные проявления

Первая линия (первичная терапия)

• Несмотря на то, что далеко не все пациенты жалуются на фоточувствительность, существуют доказательства, что солнечный свет усугубляет поражения на коже. Все пациенты должны круглый год использовать местные средства, защищающие от ультрафиолета А и В.
• Для контроля эритемы и зуда должны применяться местные кортикостероидные препараты I класса (очень высокой степени активности) или II класса (высокой активности). Местное лечение назначается, если пациент уже не проходит терапию системными кортикостероидами в связи с миозитом. Эти препараты позволяют контролировать кожные высыпания и зуд, однако очень редко дают необходимый эффект, если применяются самостоятельно. Поражения на коже головы можно лечить препаратами, имеющими пенистую текстуру. Пациенты должны знать о том, что кортикостероиды нежелательно наносить на лицо. Применяя исключительно топические кортикостероиды, крайне редко можно добиться адекватного контроля над заболеванием.
• В сочетании с местными кортикостероидами возможно также применять местные препараты, уменьшающие зуд. К ним относятся простые увлажняющие средства, смягчающие средства, противозудные формулы для местного применения (содержащие ментол, фенол или камфору), а также топические антигистаминные средства.
• Пациентам, которых беспокоит сильный зуд, не проходящий под воздействием местного лечения, можно попробовать назначить пероральные антигистаминные препараты. Зуд часто является ночным симптомом; таким образом, антигистамины длительного действия с седативным эффектом являются полезными. Для использования в дневное время предпочтительны препараты, не оказывающие седативного эффекта.

Вторая линия (отсутствие реакции на терапию топическими препаратами)

• При ДМ, устойчивом к местным препаратам, могут применяться антималярийные препараты. Гидроксихлорохин продемонстрировал эффективность для уменьшения кожных поражений и зуда на коже головы, однако не оказывал воздействия на миозит. Также в список полезных препаратов входит хлорохин, однако, риск ретинопатии в этом случае выше, чем при применении гидроксихлорохина; таким образом, предпочтительно назначать второй препарат. Квинакрин, в отличие от других противомалярийных препаратов, не связан с ретинопатией. Однако, этот препарат доступен не во всех странах и редко используется в первой линии. Для пациентов, которые не реагируют на монотерапию антималярийными препаратами, выходом может быть назначение квинакрина в сочетании с гидроксихлорокихом или хлорохином.
• Существуют единичные сообщения об ослаблении зуда, экзематозных симптомов, а также пойкилодермии при применении местно такролимуса в дозировке 0,1% при устойчивых кожных симптомах ДМ. В отношении этого препарата необходимы контролируемые исследования, однако, отличный профиль безопасности делает его привлекательным выбором для лечения как взрослого, так и ювенильного ДМ.
• Кожные поражения зачастую хорошо уменьшаются под воздействием пероральных кортикостероидов, однако возвращаются как только дозировка снижается. В этой ситуации для контроля кожных проявлений необходимо добавить другие препараты, а не увеличивать дозировку кортикостероидов. Системные кортикостероиды редко назначаются при амиопатическом ДМ.

Третья линия (болезнь устойчива к местным и противомалярийным препаратам)

• Метотрексат назначается пациентам, у которых болезнь продолжает прогрессировать несмотря на назначение местных и противомалярийных препаратов, и может использоваться в качестве дополнения к данной схеме лечения. Метотрексат в низких дозировках для перорального приема оказывает эффект как при кожных, так и при мышечных поражениях. Сообщалось, что эффект присутствовал даже при устойчивых формах заболевания. Существует риск возникновения гематологических, печеночных и легочных побочных эффектов, однако, следование рекомендациям, касающимся мониторинга, позволяет его уменьшить его.
• Иммуносупрессанты, позволяющие снизить потребность в кортикостероидах: существуют единичные сообщения о том, что азатиоприн был эффективен для лечения пациентов с кожными проявлениями, устойчивыми к метотрексату. Признаки токсических побочных эффектов, связанных с дозировкой (гематологические, признаки со стороны печени и желудочно-кишечного тракта) являются частой причиной отмены препарата.
• Микофенолат продемонстрировал эффективность в отношении пациентов с устойчивыми кожными проявлениями, а циклоспорин — для пациентов с устойчивыми кожными формами и ранней стадией ИБЛ. Наиболее часто побочные эффекты от приема микофенолата наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта, однако, также в редкие случаях могут возникать инфекционные поражения. Циклоспорин противопоказан пациентам с нарушениями функций почек и гипертензией.
• Противовоспалительные агенты, такие как талидомид и дапсон являются альтернативами иммуносупрессантам. Публиковались описания случаев, в которых сообщалось, что устойчивый кожный ДМ быстро реагировал на терапию дапсоном. Существуют единичные доказательства эффективности лечения талидомидом. Талидомид имеет сильное тератогенное действие. Рекомендуется постоянный мониторинг на предмет периферических невропатий. Гематологическая токсичность дапсона повышалась у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
• Несколько небольших исследований и описаний случаев отметили положительный результат при дополнительном назначении внутривенного иммуноглобулина при устойчивых кожных и мышечных проявлениях болезни. Основные факторы, которые ограничивают данное лечение — высокая цена и ограниченная доступность.