Кожная Т-клеточная лимфома: симптомы, диагностика, лечение

• Интенсивное поведение
  • Фунгоидный микоз (ФМ), подтипы и варианты
    • Фолликулотропный ФМ
    • Пагетоидный ретикулез
    • Гранулематозная слабая кожа
  • Первичное кожное CD30+ Т-клеточное лимфопролиферативное заболевания
    • Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома
    • Лимфоматоидный папулез
  • Т-клеточная лимфома типа подкожного панникулита
  • Первичное кожное CD4 + небольшое / среднее Т-клеточное лимфопролиферативное расстройство (предварительная)
  • Первичная кожная акральная CD8 + Т-клеточная лимфома (предварительная)
  • Лимфопролиферативный процесс, подобный световой оспе
• Агрессивное поведение
  • Синдром Сезари (лейкемический вариант ФМ)
  • Т-клеточный лейкоз/лимфома у взрослых
  • Экстранодальная ЕK/Т-клеточная лимфома, назального типа
  • Первичная кожная периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная
    • Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8 + Т-клеточная лимфома (предварительная)
  • Кожная гамма-дельта Т-клеточная лимфома

Диагностика

КТКЛ представляет собой гетерогенную группу злокачественных новообразований, и клиническая симптоматика может быть разнообразной. Поэтому установление правильного диагноза часто затруднено и требует экспертизы, находящейся в специализированных центрах. Диагноз основан на клинических данных, биопсии кожи (образцы следует отправлять на гистологию, иммунофенотипирование и молекулярные исследования) и лабораторных анализах крови.

Клиническая оценка

Большинство пациентов, как правило, среднего возраста или старше, а мужчины чаще страдают, чем женщины. Фунгоидные микозы (ФМ) в два раза чаще встречаются у черных американцев, как у белых американцев, а синдром Сезари (СС), по-видимому, более распространен среди белых американцев.

Зуд является распространенным симптомом, особенно при СС. У многих пациентов в течение ряда лет наблюдались поражения кожи, которые лечили как другие кожные заболевания, такие как псориаз, экзема или аллергическая реакция. Пациенты с эритродермической болезнью (включая интенсивное и широко распространенное покраснение кожи) могут испытывать недомогание, потерю веса или озноб. Агрессивные проявления КТКЛ могут проявляться с системными симптомами лихорадки, ночных потов и потерей веса.

Пациент должен быть осмотрен полностью. Проявления кожи включают пятна, бляшки и опухоли. Пятна обычно плоские и могут быть чешуйчатыми. Бляшки более толстые, приподнятые повреждения, в то время как опухоли — это приподнятые повреждения, которые могут или не могут изъязвляться. Возможно наличие 1 или всех 3 типов поражений. Классически начальные стадии ФМ обычно состоят из плоских эритематозных пятен. В конечном итоге пятна превращаются в более проникающие бляшки с дискретными границами. Пойкилодермия может развиваться и характеризуется атрофией, телеангиэктазией и пигментацией. Эти находки обычно распределяются асимметрично и включают области, которые мало подвергаются действию солнечного света. К типичным участкам относятся ягодицы, бедра, верхние отделы икр, бока и внутренние стороны рук при ранних этапах заболевания.

Вовлечение лица на ранних стадиях необычно, за исключением фолликулотропного варианта ФМ. Пациенты с ФМ, представленными на более поздних стадиях, могут иметь генерализованные поражения кожи (включая опухолевые поражения и эритродермию) и признаки повреждений лимфатического узла и/или висцеральных повреждений. Лимфатические узлы могут быть ощутимыми, когда они истощают пораженную кожу, например, в подмышечных и паховых областях.

Атипичные клинические проявления ФМ не редкость. К ним относятся гипопигментированные ФМ, особенно на более темной коже, в детстве и юности; фолликулярный ФМ, в котором инфильтрат преимущественно поражает волосистые единицы, что приводит к фолликулярному муцинозу и выпадению волос; и ФМ с одним повреждением (болезнь Worringer-Kollop), чаще всего на периферических участках. Редко, симптомы ФМ включают буллезные, гранулематозные, ихтиозные и пурпурные поражения.

Пациенты с СС имеют симптомы эритродермии, поражающей> 90% поверхности кожи. У них могут быть и другие результаты клинического обследования, в том числе ониходистрофия (пороки развития ногтей), лиониновое лицо, эктропион (выведение нижних век из-за эритродермии и отека), алопеция, ладонно-подошвенная кератодермия (диффузное утолщение и скручивание ладоней и подошв) и гепатомегалия.

Лабораторные исследования

Образцы периферической крови должны быть взяты у всех пациентов для полного подсчета крови, а экран для клеток Сезари должен выполняться на толстых или тонких мазках крови.

Тесты функции печени в сыворотке крови и базовая метаболическая панель необходимы для оценки исходной функции печени и почек до начала лечения. Можно рассмотреть уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови; хотя обычно он нормальный, он может быть повышен при системном заболевании и является сильным предиктором плохого прогноза при эритродермической болезни. Потоковая цитометрия должна проводиться на крови, костном мозге, суспензии лимфатических узлов и/или других жидкостях организма для определения подмножеств лимфоцитов и отношения CD4 / CD8. Полимеразная цепная реакция для Тклеточного рецептора необходима для выявления клонального злокачественного расширения (это помогает идентифицировать пациентов с клонами Т-клеток в периферической крови, как маркер опухолевой нагрузки и прогноза).

Серологию ВИЧ следует тестировать у всех пациентов с подозрением на лимфому, включая ФМ и СС. Серологию человеческого T-клеточного лимфотропного вируса (HTLV) -I следует проводить у всех пациентов с ФМ или СС, чтобы отличать тех, у которых HTLV-I-ассоциированный лейкоз/лимфома Т-клеток взрослого человека у других пациентов с другими лейкозами T-клеток, такими как Т-пролимфоцитарный лейкоз.

Биопсия

Даже когда подозревается КТКЛ, диагноз может быть трудно поставить окончательно. Наиболее полезным диагностическим тестом является биопсия кожи, и она должна выполняться для всех пациентов. Образцы следует направлять на гистологию, иммунофенотипирование и молекулярные исследования. Молекулярные исследования рекомендуются даже пациентам с изолированной стадией IA-болезни (только пятна или бляшки, при <10% площади поверхности тела), поскольку исследования показали, что пациенты с детектируемым Т-клеточным клоном имеют более короткую продолжительность реакции и более высокий уровень неспособности реагировать на лечение. Для постановки диагноза может потребоваться многократная биопсия кожи, и часто требуются мнения других экспертов в этой области.

Гистопатологические особенности ФМ

• Ранние очаговые поражения: поверхностные, полосовые или лихеноидные инфильтраты, в основном состоящие из лимфоцитов и гистиоцитов. Атипичные клетки — с небольшими и средними, сильно смятыми (мозжечковидными), а иногда и гиперхроматическими ядрами — мало и в основном ограничены эпидермисом (эпидермотропизмом). Они характерно колонизируют базальный слой эпидермиса либо как одиночные, часто галоидные клетки, либо в линейной конфигурации.
• Типичные бляшки: эпидермотропизм обычно более выражен в общем, чем в повреждениях. Наличие микро-абсцессов Pautrier (нетипичные CD4 + T-лимфоциты в эпидермисе) весьма характерно, но наблюдается в меньшем числе случаев.
• Опухолевые поражения: инфильтраты кожи становятся более диффузными, и эпидермотропность может быть утрачена. Опухолевые клетки увеличиваются по количеству и размеру, демонстрируя переменные пропорции малых, средних и крупных мозжечковидных клеток, бластов с явными ядрами и промежуточных форм. Трансформация в диффузную крупноклеточную лимфому, которая может быть либо CD30-, либо CD30 +, может возникать и часто связана с плохим прогнозом.

Гистопатологические особенности СС могут быть неспецифическими или могут быть похожими на ФМ. Биопсия лимфатических узлов должна выполняться при наличии ощутимых периферических лимфатических узлов диаметром 15 мм и более. Эксцизионная биопсия предпочтительнее биопсии толстой или тонкой иглой.

Аспирационная биопсия костного мозга или трепанобиопсия должны быть рассмотрены на стадии IIB ФМ (наличие опухолей кожи, отсутствие гистологического поражения или эритродермия), этапе III (присутствующий эритродермия, отсутствие гистологического поражения) или этапе IV (лимфатический узел и/или висцеральное плюс гистологическое участие) , и у пациентов с вовлечением периферической крови (количество клеток Сезари составляет 5% или более от общего количества лимфоцитов).

Визуализационные методы

Проведение компьютерных томографических сканирований грудной клетки, брюшной полости и таза должно проводиться у всех пациентов, у которых есть проблемы со стадией IA/IB (только пятна или бляшки, с участием 10% или более площади поверхности тела).

Использование томографии с позитронно-эмиссионным излучением 2-фтордезокси-D-глюкозы в обычной практике не установлено; однако она может иметь большой потенциал для улучшения постановки и мониторинга реакции на терапию кожной, узловой и висцеральной форм заболевания.

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии

Оригинальная клиническая система стадирования для КТКЛ[

• Стадия IA: пятна и/или бляшки; <10% площади поверхности тела
• Стадия IB: пятна и/или бляшки; 10% или более площади поверхности тела
• Стадия IIA: увеличенные лимфатические узлы, отсутствие гистологического вмешательства
• Стадия IIB: присутствуют опухоли кожи, отсутствие гистологического поражения или эритродермии
• Стадия III: присутствует эритродермия, нет гистологического вмешательства
• Стадия IVA: вовлечение лимфатических узлов и гистологическое вовлечение
• Стадия IVB: висцеральное и гистологическое вовлечение

Лечение

Цель лечения — улучшить симптомы и косметический внешний вид, а также уменьшить частоту рецидивов. Полное излечение редко достигается, если вообще достигается.

Стратегии лечения включают терапию, направленную на кожу (основное средство терапии для ранней болезни, некоторые варианты могут использоваться при распространенном заболевании) и системное лечение (обычно для более обширного или рефрактерного заболевания). Выбор направленной на кожу терапии или системного лечения обычно зависит как от предпочтения врача, так и от пациента, поскольку ни один вариант лечения не превосходит другого.

Клинические исследования могут быть рассмотрены как в раннем, так и в позднем возрасте, если пациент является подходящим кандидатом.

Кожная терапия

Эта форма терапии остается основой лечения пациентов с ранней стадией болезни (хотя некоторые варианты могут использоваться при распространенном заболевании). Терапии включают смягчающие средства, топические кортикостероиды, ультрафиолетовое В излучение (УФВ), фотохимиотерапию псораленом (PUVA), местную химиотерапию, топические ретиноиды, локальную лучевую терапию внешнего луча и кожную терапию электронного лучевого курса (TSEBT). Обоснование последовательной терапии кожи было подтверждено в ключевом исследовании, в котором агрессивное системное лечение ранней стадии заболевания с использованием системной химиотерапии не меняло общей выживаемости.

• Топические препараты
  • На ранних стадиях заболевания лечение не требуется в течение многих лет, или могут быть необходимы только топические смягчающие средства.
  • Было показано, что топические кортикостероиды достигают хороших ответов и симптоматического облегчения при ранней стадии заболевания. Одно исследование продемонстрировало полный ответ у 63% пациентов с Т1-заболеванием (ограниченные пятна, папулы и / или бляшки, покрывающие <10% поверхности кожи) и 25% у пациентов с Т2-заболеванием (пятна, папулы или бляшки, покрывающие 10 % или более поверхности кожи), после медианного наблюдения в течение 9 месяцев.
  • Было показано, что современные химиотерапевтические агенты, такие как хлорметин (мехлорэтамин, азотная горчица) или кармустин (BCNU), оба из которых являются мощными алкилирующими препаратами ДНК, успешно справляются с поверхностным кожным заболеванием. Было показано, что новый гельпрепарат хлорметина является таким же эффективным и безопасным, как традиционные составленные препараты мази с частотой ответа 58% у пациентов с IA-IIA.
  • Топический ретиноидный бексаротин может рассматриваться для лечения кожных поражений у пациентов с ранней стадией КТКЛ, которые не поддаются воздействию других местных методов лечения или которые не переносят другие методы лечения. В одном испытании бексаротен гель показал многообещающие результаты в качестве лечения, направленного на поражение, на ранней стадии КТКЛ (общая частота ответа 63% и клиническая полная частота ответа 21% при средней длительности ответа 99 недель).
• Фототерапия
  • Комбинация фототерапии с помощью УФ-луча может быть использована для лечения болезни на стадии пятен; однако из-за ограниченного проникновения через кожу он не считается эффективным для лечения болезни на стадии бляшек. В одном исследовании сообщалось о полной частоте ответа 83%, при средней продолжительности ремиссии 22 месяца.
  • PUVA-терапия (состоящая из перорально введенного псоралена [8-метоксипсоралена], активированного при воздействии длинноволнового ультрафиолетового излучения) считается методом лечения пациентов с болезнью на стадии бляшек, из-за увеличения проникновения в дерму и остается одним из наиболее эффективных терапий для пациентов с ранним заболеванием. Тем не менее, имеется несколько данных о влиянии терапии PUVA на общую выживаемость. Терапевтическое лечение может продлить период ремиссии. Использование PUVA в качестве единственной терапии обычно ограничивается ранней стадией КТКЛ, поскольку пациенты с прогрессирующим заболеванием вряд ли достигнут полного ответа только с PUVA. Насколько это возможно, общая доза PUVA должна быть ограничена <200 сеансами лечения, из-за риска вторичных раковых заболеваний кожи, связанных с высокой суммарной общей дозой UVA. Чтобы улучшить частоту ответа и минимизировать воздействие ультрафиолета, PUVA сочетается с системными методами лечения, такими как интерферон альфа.
• Лучевая терапия
  • КТКЛ представляют собой чрезвычайно радиочувствительные опухоли, а внешняя лучевая терапия играет важную роль в лечении изолированного локализованного кожного заболевания, а также при временном облегчении толстых пятен и громоздких опухолевых узелков. Относительно низкие дозы низкоэнергетической лучевой терапии — все, что требуется, и поверхностное кожное заболевание можно эффективно лечить с помощью доз от 4 Гр и 40 Гр.
  • Широко используется электронная лучевая терапия; соответствующая доза определяется глубиной кожного заболевания. При необходимости эта обработка может быть повторена, поскольку применяемые дозы редко превышают допустимую дозу для кожи. TSEBT используется почти исключительно для лечения фунгоидных микозов (ФМ). В Европе она чаще всего используется у пациентов с диффузным вовлечением бляшек, которые не поддаются воздействию других методов, направленных на кожу, или при ФМ опухолевой стадии. Тем не менее, в США TSEBT может использоваться на ранних стадиях болезни с целью достижения продолжительной безрецидивной выживаемости. Обычно электроны с энергией от 4 Мэв до 9 Мэв доставляются на кожу с использованием 6 или 8 полевых методов. Это позволяет сохранить структуры ниже дермы, так как 80% приходится на первые 1 см и <5% за глубину 2 см. Было показано, что высокие дозы обеспечивают более длительные ремиссии, чем более низкие дозы. Полные показатели ответа ранних заболеваний варьируются от 56% до 96%. Частота ответов при распространенном заболевании, как правило, ниже, тем не менее достигается хорошее временное облегчение. При распространенном заболевании после TSEBT можно рассмотреть поддерживающее лечение другими способами. Например, было показано, что лечение адъювантом PUVA после TSEBT значительно улучшает выживаемость без болезни.

Системная терапия

Для пациентов с более обширным заболеванием системные методы лечения включают системную химиотерапию, фотоферез, интерферон, ретиноиды и другие модификаторы биологического ответа на исследование. Системную химиотерапию обычно проводят для пациентов с передовыми или рецидивирующими заболеваниями, или с рефрактерными по отношению к кожной терапии. Она считается паллиативной, а не лечебной терапией. Хотя хорошие ответы видны, общие результаты разочаровывают по сравнению с другими лимфомами. Используются режимы одноразовой химиотерапии, а также комбинированные схемы.

• Одно исследование показало, что пероральный метотрексат с низкой дозой в качестве единственного агента эффективен, с частотой ответа 76% и выживаемостью в течение 5 лет 71%. Он, как правило, хорошо переносится и до сих пор считается популярным среди некоторых групп. Было показано, что также эффективны внутривенные пуриновые аналоги, такие как пентостатин, кладрибин и флударабин. Кроме того, гемцитабин, новый пиримидиновый антиметаболит, показал хорошие показатели ответа и хорошо переносится. Из-за профиля неблагоприятного эффекта использование доксорубицина в качестве паллиативного агента при сложной КТКЛ довольно ограничено. Однако липосомальные препараты этого антрациклинового агента все чаще изучаются при этом заболевании и, как представляется, демонстрируют высокие частоты откликов и снижение сердечной токсичности.
• Комбинированная химиотерапия также использовалась с успехом (частота ответа 80%). Обычные схемы включают CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), VICOP-B (идарубицин, этопозид, циклофосфамид, винкристин, блеомицин, преднизолон) и EPOCH (этопозид, винкристин, доксорубицин, циклофосфамид, преднизолон). Однако, поскольку общие показатели выживаемости остаются неизменными и токсичность может быть значительной, эти схемы обычно зарезервированы для лечения передовых лимфатических узлов и висцеральных заболеваний.

Экстракорпоральный фотоферез (EКФ) представляет собой системную форму терапии PUVA, которая применялась при лечении КТКЛ в течение 35 лет. На протяжении многих лет отчеты, как представляется, подтверждают эффективность в отдельных подгруппах, особенно пациентов с синдромом Сезара, рефракторных к предыдущим методам лечения. Кроме того, EКФ кажется хорошо переносимым, с чрезвычайно низким профилем побочных эффектов и токсичности. В Великобритании было опубликовано консенсусное заявление, в котором утверждается использование EКФ для КТКЛ в специализированных центрах. Этот процесс включает выделение мононуклеарных клеток лейкофорезом. Эти клетки затем подвергаются воздействию псоралена либо путем предварительного перорального введения 8-метоксипсоралена, либо путем прямого введения в машину фотофереза. После этого клетки подвергаются воздействию UVA и повторно вводятся пациенту. Обычный курс лечения проводится в течение 2 последовательных дней, повторяется с интервалами от 2 до 4 недель. UVA непосредственно токсичен для облучаемых клеток. Кроме того, клетки, которые переливают, по-видимому, стимулируют селективный иммунный ответ против злокачественных клеток.

• В некоторых исследованиях было показано, что EКФ, возможно, является наиболее эффективным методом лечения пациентов с эритродермической болезнью.
• Следовательно, это может рассматриваться как вариант первой линии для этих пациентов. Кроме того, у пациентов с КТКЛ выявлен ряд признаков, которые указывают на высокую вероятность ответа на EКФ. Они включают следующее:
  • Короткая продолжительность болезни, предпочтительно < 2 лет
  • Отсутствие объемной лимфаденопатии или крупного участия внутренних органов
  • Лейкоцитоз/лейкемия <200 × 10^9/л (<20000/мкл)
  • Наличие дискретного числа клеток Сезари (от 10% до 20% мононуклеарных клеток)
  • Нормальная или близкая к нормальной активности естественных киллеров
  • Близко к нормальному количеству цитотоксических Т-лимфоцитов, при этом супрессорные CD8 + Т-клетки должны быть выше 15%
  • Без предварительной интенсивной химиотерапии
  • Болезнь на стадии бляшек не должна покрывать более 10% до 15% площади поверхности кожи.
• Различные комбинированные терапии были предложены из-за отсутствия ответа на ЭКФ у значительного числа пациентов с прогрессирующим заболеванием, а также у пациентов с рефрактерным синдромом Сезари. Например, имеются данные, поддерживающие интерферон альфа, которые используются в комбинации с EКФ. Совместное использование EКФ и TSEBT также было изучено и представляется многообещающим, хотя в этом направлении по-прежнему требуются дальнейшие исследования. PUVA, химиотерапия, другие цитокины и ретиноиды также были исследованы как возможные комбинации с EКФ.
• Биологическая и иммунологическая терапии
  • Интерферон альфа — это хорошо зарекомендовавший себя метод лечения КТКЛ на разных стадиях (обычно за пределами ограниченной болезни на стадии бляшек). Его можно рассматривать для использования до или после, или в сочетании с другими системными терапиями. Сообщалось о хороших ответах, при этом некоторые ремиссии продолжались> 2 года. Ряд исследований, изучающих использование комбинации интерферона альфа с другими видами терапии, такими как EКФ, пентостатин и флударабин, не продемонстрировал значительных улучшений в частоте ответа.
  • Бексаротин, новый ретиноид, был одобрен для лечения КТКЛ в 1999 году, а острый бексаротин стал хорошо зарекомендовавшим себя как одна из системных методов лечения стойких или рефрактерных ранних и поздних заболеваний. Бексаротин действует путем селективного связывания с семейством ядерных рецепторов ретиноидного х рецептора (РХР). Гипертриглицеридемия и гипотиреоз являются распространенными, но обратимыми побочными эффектами, и обычно их можно лечить с начала приема препаратов, снижающих уровень липидов, и левотироксина непосредственно перед началом применения бексаротина.
  • Вориностат и ромидепсин относятся к классу препаратов, известных как ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC). Они работают путем индуцирования ацетилирования гистонов и ацетилирования белка, что приводит к последующим событиям остановки клеточного цикла и апоптозу. Различные испытания фазы II продемонстрировали улучшение поражения кожи и других симптомов (например, зуд) с помощью вориностата.
  • Алемтузумаб, моноклональное антитело против CD52, также показал обнадеживающие результаты у пациентов с прогрессирующим заболеванием. Одно исследование продемонстрировало общую частоту ответа 55% у пациентов с развитым ФМ (32% достигли полного ответа, 23% — частичного ответа).
  • Брентуксимаб ведотин представляет собой антитело — лекарственный конъюгат, который позволяет миометилин-ауристатину E (MMAE) цитотоксического препарата быть нацеленным на раковые клетки CD30 +. Испытания фазы II продемонстрировали, что брентуксимаб-ведотин очень активен в CD30 + CTCL. Общий коэффициент ответа составляет 54% при ФМ, независимо от статуса CD30. Вспышки можно увидеть при ФМ при запуске терапии, а среднее время ответа ФМ составляет около 12 недель, при этом у некоторых пациентов наблюдаются длительные ремиссии, а средняя продолжительность ответа составляет около 32 недель. Общие побочные эффекты включают невропатию, усталость и лекарственную сыпь. В одно исследование III фазы были включены взрослые пациенты с CD30, которые ранее лечились + фунгоидными микозами или первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомой. Он обнаружил значительное улучшение объективного глобального ответа продолжительностью не менее 4 месяцев с брантуксимабом ведотина (56%) по сравнению с выбором врача метотрексата или бексаротина (13%).