Тяжелый острый респираторный синдром: симптомы, диагностика, лечение

• Недавняя поездка в анамнезе, не позднее чем за 10 дней до начала симптомов, в зарубежные или местные регионы, где задокументирована или подозревается трансмиссия SARS: повышает подозрение на инфекцию.
• Наличие в анамнезе тесного, длительного контакта с человеком, у которого подозревается или подтверждено наличие инфицирования SARS-CoV.
• Наличие в анамнезе контакта с человеком с любым необъясненным респираторным заболеванием, который недавно путешествовал в страну с документированным SARS.
• Наличие в анамнезе контакта с зараженными материалами: особое внимание следует обратить на лабораторных работников.

Также важна хронология симптомов.

• Симптомы продромального периода такие же, как при других вирусных инфекциях, с миалгией, слабостью и головной болью.
• Они прогрессируют до появления ранних симптомов лихорадки и озноба (быстрое начало и персистенция), кашля (обычно непродуктивного, который развивается от 2 до 7 дней после начала симптомов) и боли в горле.
• Более поздние симптомы включают одышку (развивается через 8-12 дней после начала симптомов), водянистую диарею (возникает в 20%-25% случаев на второй неделе), боль в груди и плеврит.

Другими менее характерными симптомами являются тошнота и рвота, боль в животе, ринорея, артралгия, продукция мокроты, головокружение и судороги.

Типичный фебрильный ответ может отсутствовать у пожилых пациентов, у которых могут отмечаться неспецифические симптомы, такие как слабость, потеря аппетита, делирий или даже эпизоды падения и переломы. У младенцев и детей отмечаются более легкие симптомы и в 50% случаев ринорея.

Физикальное обследование

При обследовании у пациента может отмечаться повышение температуры тела ≥38°C (100.4°F) с дрожанием, затруднение дыхания, тахипноэ, тахикардия и цианоз. При аускультации легких могут отмечаться инспираторные влажные хрипы, крепитация и/или бронхиальное дыхание.

Менее типичными симптомами в атипичных случаях являются нарушение психического состояния, дезориентация и делирий.

Первоочередные тесты

Первоочередное обследование пациента с подозрением на SARS должно включать рутинные лабораторные тесты, бактериологическое иследование и рентгенографию органов грудной полости с пульсоксиметрией и оценкой газового состава крови, необходимых для пациентов с респираторным дистрессом и цианозом.

• Анализы крови
  • ОАК: характерна лейкопения, лимфопения, которые встречаются в 98% случаев у пациентов на ранних стадиях болезни. Лимфопения развивается вследствие снижения количества клеток CD4 и CD8. Тробоцитопения выявляется при наличии диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
  • Исследование печеночной функции: умеренное повышение АСТ и АЛТ отмечалось в 23% до 50% пациентов с SARS, хотя этот результат не имеет специфического значения для диагностики заболевания.
  • Лактатдегидрогеназа: повышена.
  • Креатинкиназа: повышена.
• Бактериологическое исследование крови и мокроты
  • Всем пациентам с признаками тяжелой инфекции нужно проводить бактериологическое исследование крови и мокроты, чтобы исключить другие причины инфекции нижних дыхательных путей, как например внебольничная пневмония, особенно в случаях отсутствия эпидемиологического анамнеза SARS.
  • Бактериологическое исследование крови будет негативным на бактериальную инфекцию и бактериологическое исследование мокроты не покажет роста Streptococcus pneumoniae или других инфицирующих бактерий при ТОРС.
• Исследования на наличие вируса гриппа
  • Вирусологическое исследование из носоглотки и метод прямой иммунофлуоресценции для определения антител будут негативны для вируса гриппа А и вируса гриппа В при SARS.
• Рентгенография органов грудной клетки
  • В более 20%-25% случаев рентгенография органов грудной полости в норме.
  • Обследование для определения односторонних и двусторонних инфильтратов в периферических областях нижних долей. Инфильтраты визуализируются в форме пятен, зон слияния, диффузного уплотнения или узловых теней.
  • Кавитация, прикорневая лимфаденопатия и плевральный выпот не характерны.
  • Пневмомедиастинум и пневмоторакс часто возникают при вспомогательной вентиляции.

Дальнейшие обследования

• Пульсоксиметрия
  • Показана пациентам с респираторным дистрессом и цианозом.
  • Демонстрирует низкую сатурацию кислородом (SpO2 <90%). Определение газового состава артериальной крови
  • Проводится, когда SpO2 при пульсоксиметрии составляет <90%.
  • Демонстрирует низкое парциальное давление кислорода.
• Коагулограмма
  • Показана пациентам со спонтанными кровотечениями.
  • Демонстрирует удлинение активированного частичного тромбопластинового время (аЧТВ) и повышение уровня Д-димера.
• КТ с высоким разрешением
  • Визуализацию грудной клетки с помощью КТ следует применять при нормальной рентгенографии органов грудной полости и высоком подозрении на SARS для определения участков затемнения в легких.
  • Выявляет уплотнения по типу матового стекла с утолщением междолевой плевры и, в некоторых случаях, субплевральное уплотнение.
  • Патологические изменения в 67% пациентов с изначально нормальной рентгенографией ОГП.

Специфическое обследование на наличие вирусной инфекции

• Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)
  • Выявление SARS-CoV-специфической РНК с помощью ОТ-ПЦР является основным в лабораторной диагностике и его следует проводить во всех случаях подозрения заболевания.
  • Для положительного диагноза, основанного на ПЦР, у пациента должно быть 2 положительных результата из разных анатомических областей или положительные результаты из одной области, взятых в 2, разделенных во времени приема.
  • Следует взять несколько образцов из разных источников. В течение первой недели следует исследовать образцы из носоглотки, ротоглотки и образцы сыворотки/плазмы, а после этого следует собрать образцы из носоглотки, ротоглотки и образцы кала.
  • Предпочтительнее забирать образцы из дыхательных путей (аспират из носоглотки или мазок из глотки) с использованием сред для вирусов. Также подходят образцы кала или цельной крови, в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТУ).
  • Образцы из носоглотки, которые часто негативны в течение первой недели инфекции, высоко позитивны на второй неделе заболевания, достигая пика приблизительно на 10 день.
  • Положительные посевы образцов мочи, носоглоточного аспирата, образцов кала отмечались в 42%, 68% и 97%, соответственно на 14 день заболевания.
  • Чувствительность этих тестов, которая часто зависит от вида образца и повышается через некоторое время после начала симптомов, колеблется от 83,3% до 100%. Специфичность колеблется от 94% до 100%.
  • Образцы из дыхательных путей и кала имеют наивысший результат (между 80% и 90%) между 10 и 14 днем заболевания.
  • Усовершенствованные методы забора образцов и ОТ-ПЦР в реальном времени повысили чувствительность тестирования в течение первых нескольких дней заболевания.
  • Количественное измерение РНК SARS-CoV в крови с техникой ОТ-ПЦР в реальном времени имеет уровень определения 80% уже в 1 день заболевания, с дальнейшим снижением до 45% на 14 день.
• Серологическое исследование на SARS-CoV-специфические антитела
  • Исследование проводится с использованием иммунофлуоресцентного анализа для определения антител (ИФА) или ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA).
  • Используется для эпидемиологического контроля и ретроспективной диагностики.
  • Образцы крови следует забирать при первом подозрении на диагноз и в дальнейшем по назначению.
  • Серологическая конверсия обычно возникает от 1 до 4 недель (>90% после 28 дней) после начала симптомов с реакцией антител (4-кратное увеличение титра SARS-CoV антител), иногда регистрируется в течение первой недели заболевания, хотя может быть выявлена на конец второй недели заболевания, но обычно не выявляется после 28 дней заболевания.
• Вирусологическое исследование
  • Не рекомендовано для рутинного определения.
  • Низкая чувствительность ОТ-ПЦР.
  • Учитывая потенциальный риск трансмиссии, выращивание SARS-CoV следует проводить в лабораториях с ІІІ (или IV) уровнем биозащиты.
• Быстрый анализ иммунообразца для определения SARS-CoV
  • Диагностическое экспресс-исследование.
  • Ключевая особенность простого анализа иммунообразца заключается в его способности определять наличие SARS-CoV антигена (белок нуклеокапсида) в пределах 45 — 60 минут после забора образцов биологических жидкостей.
• Моноклональные антитела
  • Диагностическое экспресс-исследование.
  • Пять моноклональных антител против рекомбинантного протеина нуклеокапсида SARS-CoV были разработаны гибридомной технологией.
  • Потенциально идеальные кандидаты для разработки раннего и чувствительного диагностического исследования для выявления SARS-CoV

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии

Определение ВООЗ для определения SARS в период после вспышки инфекции

• Определение клинического случая требует наличия всего следующего:
  • Лихорадка (≥38°C [100.4°F])
  • Один или больше симптомов заболевания нижних дыхательных путей: кашель, затруднение дыхания, одышка
  • Рентгенологическое подтверждение инфильтратов в легких, которые наблюдаются при пневмонии или респираторном дистресс-синдроме
  • Отсутствует альтернативный диагноз, который может полностью объяснить симптомы заболевания.
• Лабораторное подтверждение случая заболевания:
  • Положительные лабораторные признаки SARS коронавирусной (CoV) инфекции основаны на следующих диагностических критериях:
    • Положительные результаты ПЦР как минимум с 2 разных образцов или одного образца собранного в разные периоды времени в течение заболевания
    • Серологическая конверсия в период между острой фазой заболевания и фазой выздоровления, а также изоляция вирусов.

CDC обновило промежуточные критерии установления случая SARS

• Клинические критерии
  • Респираторное заболевание с ранним началом
    • Два или более из следующих признаков: лихорадка, озноб, дрожание, миалгия, головная боль, диарея, боль в горле, ринорея.
  • Респираторное заболевание легкой или умеренной степени тяжести
    • Лихорадка (≥38°C [100.4°F]) плюс 1 или более симптомов поражения нижних дыхательных путей: кашель, одышка, затруднение дыхания.
  • Тяжелое респираторное заболевание
    • Респираторное заболевание легкой или умеренной степени тяжести плюс рентгенологическое подтверждение инфильтратов в легких в следствии пневмонии или ОРДС.
• Эпидемиологические критерии
  • Недавняя поездка, не позднее чем за 10 дней до начала симптомов, в зарубежные или местные регионы, где задокументирована или подозревается трансмиссия SARS; или
  • Тесный контакт с подтвержденным или с подозреваемым SARS.
• Лабораторные критерии
  • Определение сывороточных антител к SARS-CoV; или
  • Выделение культуры клеток SARS-CoV из клинического образца; или
  • Определение РНК SARS-CoV методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с дальнейшим подтверждением в контрольной лаборатории.
• Возможен случай SARS-CoV
  • У пациентов отмечаются клинические критерии тяжелого респираторного заболевания и эпидемиологические критерии возможного контакта с SARS-CoV.
• Подтвержденный случай SARS-CoV
  • У пациента наблюдаются клинические симптомы заболевания (ранние, от легкой степени до умеренных или тяжелые), которые подтверждаются лабораторно.

Лечение

На данный момент не существует специфического эффективного лечения SARS. Использовались разные фармакологические подходы , но их эффективность остается неоднозначной. Поэтому лечение фокусируется на облегчении симптомов, профилактике и лечении осложнений, а также поддержке витальных функций, если они нарушены.

Изоляционные мероприятия

После подтверждения SARS, необходимо предпринять соответственных мер, чтобы свести к минимуму риск передачи с немедленным ограничением контакта и воздушно-капельной передачи. Эти мероприятия следует дополнительно усилить при диагностических или терапевтических процедурах, если возможен контакт со слюной.

Оценка клинической тяжести позволяет решить место для проведения лечения. CDC рекомендует, что пациентов с SARS коронавирусной (CoV) инфекцией, которые не требуют госпитализации с медицинских причин, можно изолировать дома. Стабильных пациентов следует изолировать, а лечение проводить в помещении с негативным давлением. У более тяжелых случаях ( например в случае наличия или развития острой дыхательной недостаточности) пациентов следует госпитализировать в ОИТ или блок интенсивного ухода за больными, учитывая возможность передачи инфекции воздушно-капельным путем.

Симптоматическая терапия

Поддерживающая терапия является основой лечения. Она предполагает адекватное снабжение кислородом с целью коррекции гипоксемии, восполнение водного дефицита, вызванного диареей или лихорадкой, коррекция дисбаланса электролитов и антипиретики и анальгетики для контроля лихорадки и боли.

Нарастающая или явная дыхательная недостаточность

Пациенты с нарастающей или явной дыхательной недостаточностью должны быть госпитализированы в ОИТ или палату интенсивного ухода. Около 14%-26% всех случаев SARS и от 50% до 855 пациентов, госпитализированных в ОИТ будут требовать или инвазивной (предпочтительнее) или неинвазивной искусственной вентиляции. Интубация и искусственная вентиляция лёгких показаны, если у пациента отмечается клиническое ухудшение и невозможность поддержания SaO2 более 90% на спонтанном дыхании, несмотря на максимальную кислородотерапию.

Неинвазивная искусственная вентиляция лёгких

• Роль неинвазивной вентиляции с положительным давлением (NIPPV) неоднозначна.
• Несмотря на то, что с помощью этого удалось снизить смертность и необходимость интубации, существуют опасения возможности вирусной передачи.
• Высокая частота пневмоторакса, так же как и подкожной эмфиземы или эмфиземы средостения могут быть при NIPPV.

Для уменьшения риска передачи инфекции во время искусственной вентиляции лёгких следует проводить следующие мероприятия.

• Избегать влажности, распыленной небулайзером, взамен использовать маску Вентури без увлажнения.
• Избегать использование вентиляционных мешковидных масок, использовать маски, которые позволяют проводить фильтрацию выдыхаемого газа.
• Адекватная седация во время интубации.
• Использовать аспирационные системы закрытого типа, а также субмикронные фильтры в области выхода механических вентиляторов.
• Использование принципа седации или контролированного паралича для минимизации кашля.
• Переключение аппарата в режим ожидания и выключение режима PEEP при отключении системы.
• Избегание бронхоскопии при возможности.

Эмпирическая терапия негоспитальной пневмонии±гриппа

Из-за неопределенности начального диагноза, терапией первой линии есть эмпирическая антибиотикотерапия против как типичных (включая антибиотикорезистентные штаммы), так и атипичных возбудителей негоспитальных респираторных заболеваний.

Целесообразным есть назначение бета-лактамных антибиотиков в комбинации с хинолонами или макролидами. Возможна комбинация внутривенных антибиотиков у госпитализированных пациентов, включая цефтриаксон и азитромицин или эртапенем и азитромицин. Альтернативой есть монотерапия левофлоксацином или моксифлоксацином. Антибиотикотерапию следует отменить как только подтвержден диагноз SARS.

При эпидемиологическом подтверждении (например в сезон эпидемии гриппа), следует также проводить лечение гриппа 5-дневным курсом занамивира или озельтамивира.

Противирусная терапия в случае подтверждения диагноза

Данные рандомизированного контролируемого исследования эффективности противовирусных препаратов в лечении SARS ограничены, хотя все соглашаются, что противовирусная терапия должна назначаться как можно раньше во всех подтвержденных случаях. Комбинацию антипротеаз следует давать в течение 14 дней.

Будучи неэффективным в качестве монотерапии, рибавирин может применяться в комбинации с антипротеазами лопинавиром/ритонавиром.

Тяжелая инфекция

В дополнение к вышеизложенным мероприятиям, пациентам с тяжело инфекцией (ухудшение рентгенологической картины, повышение потребности в кислороде [PaO2 <10 кПа/SpO2 <90%/ индекс оксигенации <300 мм рт. ст.] и частота дыхания ≥30 в минуту) следует назначить кортикостероиды и, возможно, иммуноглобулин, интерферон и плазму.

Сообщалось об эффективности кортикостероидов в некоторых тяжелых случаях (критический SARS). Хотя были апробированы разные режимы, наиболее часто применяемой является 3 — 6 дневная пульс-терапия метилпреднизолоном. Кортикостероиды дополнительно к лопинавиру/ритонавиру и/или рибавирину на ранних стадиях инфекции показали уменьшение прогрессирования ОРДС, также, как и снижение уровня смертности.

Следует использовать в лечении иммуноглобулин, интерферон или плазму у пациентов, у которых нет ответа на лечение пульс-терапией метилпреднизолоном и рибавирином.

• Будучи недоступным в некоторых странах, 5-дневный курс IgM-обогащенным иммуноглобулином (пентаглобин®) может быть эффективным в лечении SARS.
• Интерферон показал обнадеживающие результаты in vitro и на моделях животных. Одно неконтролируемое клиническое исследование показало, что 10-дневный курс синтетическим интерфероном альфакон-1 в комбинации с кортикостероидами приводит к улучшению оксигенации и более быстрому улучшению рентгенологической картины.
• Эффективность плазмы реконвалесцентов в качестве лечения SARS документально не подтверждена.