Гепатит С : симптомы, диагностика, лечение

• В Японии, Северной Америке и Западной Европе большинство инфекционных агентов с генотипами 1, 2 и 3. Подтип 1 является наиболее преобладающим генотипом в США, в то время, как подтип 1b преобладает в Азии и Европе.
• Генотип 3 является преимущественным генотипом в Индии и Южной Азии.
• Генотип 4 более распространен на Среднем Востоке и в Северной и Центральной Африке.
• Генотип 5 и 6 был выявлен в Южной Африке и Южной Азии, соответственно

Для дифференциации генотипов и подтипов может используется тестирование генотипа. Отличия подтипов могут приводить к незначительным различиям в ответе на антивирусную терапию.

Диагностика

Диагностические тесты для вируса гепатита С используются для постановки клинического диагноза, предупреждения инфекции посредством скрининга доноров крови, принятия решения в отношении медикаментозного лечения пациентов. В США в некоторых других странах гепатит С является болезнью, подлежащей регистрации.

Клиническая картина

• Острая инфекция
  • После контакта с вирусом, большинство пациентов являются бессимптомными.
  • У примерно 30% пациентов наблюдается слабость, артралгия или желтуха, связанные с транзиторным повышением в сыворотке аминотрансфераз, особенно аланиаминотрансферазы (ALT).
  • Молниеносная печеночная недостаточность встречается крайне редко.
  • Некоторые пациенты, особенно молодые женщины, могут спонтанно очиститься от вируса. Однако, у большинства людей разовьется хроническая инфекция. У темнокожих людей, как представляется, меньше шансов спонтанно очиститься от ВГС.
• Хроническая инфекция
  • Хронический гепатит ы целом определяется, как персистирование РНК ВГС в крови в течение минимум 6 месяцев.
  • Пациенты, как правило, бессимптомны, но у них могут быть черты декомпенсированного цирроза (например, желтуха, асцит, признаки печеночной энцефалопатии) или гепатоцеллюлярной карцинома. Время от времени, у пациентов могут присутствовать внепеченочные проявления (например, васкулиты, почечные осложнения, кожно-печеночая порфирия).
  • Диагноз может быть поставлен после того, как рутинные лабораторные тесты показывают в сыворотке повышенный уровень аминотрансфераз, но некоторые пациенты имеют нормальные уровни.
  • Факторы, влияющие на развитие хронических болезней печени, включают старший возраст на момент инфекции и мужской пол. Сопутствующий хронический гепатит В, ВИЧ-инфекция или употребление алкоголя в высоких дозах также может повышать риск прогрессирования болезней печени. Ежедневное употребление каннабиса прочно ассоциировано с фиброзом от умеренной до тяжелой степени и стеатозом.

Методы исследования

Для диагностики рекомендован тест на антитела к ВГС. И в том случае, если результат позитивный, имеющаяся инфекция должна быть подтверждена тестом на чувствительность к РНК ВГС. У пациентов с подозрением на заболевание печени и негативным тестом на антитела к ВГС, рекомендован тест на РНК ВГС или дальнейшее тестирование на антитела к ВГС, если контакт с вирусом произошел в течение последних 6 месяцев. Проведение тестирования на РНК ВГС также может рассматриваться для пациентов с ослабленным иммунитетом. Положительный тест на антитела к ВГС и негативный тест на РНК ВГС показывают, что у пациента нет в наличии очевидных признаков (или активной фазы) инфекции. Также рекомендовано обследование на гепатит В и ВИЧ- инфекцию.

Острая инфекция

• Для выработки анти-ВГС антител может понадобиться несколько недель после контакта с вирусом. Пациенты также могут спонтанно очиститься от вируса в срок до 12 недель после острого заражения (например, зараженные через загрязненную иглу). Поэтому, такой скрининг-тест, как иммуноферментный анализ (ИФА), может быть отрицательным, и должен быть повторен через 3 месяца.
• Для диагностики острой инфекции необходимо тестирование на РНК ВГС. Тест на нуклеиновые кислоты включает обратную транскрипцию, за которой следует ПЦР, ДНК-анализ разветвленной цепи и реакция транскрипционно опосредованной амплификации (ТМА). Положительный результат указывает на наличие активной инфекции. Тест на нуклеиновую кислоту не является предпочтительным; однако, реакция ТМА наиболее чувствительная. Большинство медицинских организаций применяют ПЦР, потому что это самый доступный метод. Важно помнить, что в конечном счете, от 15% до 45% зараженных людей могут очиститься от вируса без лечения. У этих пациентов может оставаться положительным тест на наличие антител к ВГС , но, поскольку у них нет виремии, тест на нуклеиновую кислоту будет отрицательным.
• Сывороточные аминотрансферазы, особенно АЛТ, могу быть применены для оценки активности заболевания, несмотря на то, что чувствительность и специфичность их низкие.

Хроническая инфекция

• Скрининг-тест по ИФА определяет наличие антител к вирусу. Такие же тесты на нуклеиновые кислоты, применимые для острой инфекции, подтверждают виремию у пациентов с положительной ИФА или оценивают эффективность антивирусной терапии. Положительный результат указывает на наличие активной инфекции. Иногда ложноотрицательная реакция ИФА возникает у пациентов с ослабленным иммунитетом или у тех, кто на диализе. Ложноположительная реакция может случиться при ряде аутоиммунных заболеваний. Сомнение в результате ложноположительной или ложноотрицательной реакциях также должно подтолкнуть к проведению тестирования на РНК ВГС.
• Рекомбинантный иммуноболтный анализ (РИА) более специфичен, чем ИФА и помогает исключить ложноположительные антитела, но редко применяется в качестве дополнительного теста. Он может применяться во внебольничных условиях или для пациентов с положительным тестом ИФА и негативным тестом на РНК ВГС.
• Количественное тестирование на РНК ВГС рекомендовано перед началом антивирусной терапии для документирования исходного уровня виремии. Каждому пациенту с ВГС необходимо определить вирусный генотип перед началом лечения для того, чтобы определить наиболее подходящую схему.

Неинвазивные тесты для определения фиброза печени

Неинвазивные тесты на определение степени фиброза печени (фибромаркеры в сыворотке и переходная эластография с применением ультразвуковых и низкочастотных волн для определения эластичности печени) способны предположить или исключить развернутый фиброз.

Определение стадии все еще важно в каждом новом случае антивирусной терапии и помогает определить оптимальную длительность лечения; впрочем, проведение неинвазивных тестов для прогнозирования фиброза становится стандартом медицинской помощи в сравнении с проведением биопсией печени. В Европе неинвазивные тесты такие, как эластография, были приняты, как замещающие биопсию печени; однако, эластография сама по себе может быть не достаточной для подтверждения или исключения значительного фиброза. В США эластография печени на сегодня одобрена и, наряду с сывороточными фибротестами, в основном, заменила необходимость проведения биопсии печени для определения стадии болезни.

Биопсия печени

Биопсия печени не применяется для диагностики инфекционного гепатита С, но является полезной в определении стадии фиброза и степени воспаления печени. Однако, учитывая, что направленная антивирусная терапия является очень эффективной, биопсия теперь применяется редко.

Другой потенциальной причиной применить биопсию является оценка возможности развития цирроза, и , таким образом, начать программу наблюдения за гепатоцеллюлярной карциномой. Только физикальный осмотр или лабораторная оценка могут не указывать на цирроз вплоть до развернутой стадии.

Проведение биопсии может рассматриваться, если пациент и медицинское учреждение хотят получить прогностическую информацию по оценке фиброза, или для того, чтобы принять решение относительно терапии. Риски ассоциированные с биопсией, включают кровотечение и прокол других органов; хотя, являются редкими.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Целью лечения является уменьшение смертности по всем причинам и побочных последствий, связанных со здоровьем печени, включая конечную стадию заболевания печени и гепатоцеллюлярную карциному, посредством осуществления вирусологического лечения (подтвержденного постоянным вирусологическим ответом).

Острая инфекция

Не существует специфического лечения после острого заражения, пока не установлена виремия. Если оба, и врач, и пациент приходят к выводу, что отсрочивание начала лечения является приемлемым, то пациента необходимо мониторить на случай спонтанного очищения от вируса, как минимум 6 месяцев. Если происходит спонтанное очищение, антивирусное лечение не показано.

Обычно, это период, как минимум, 12 недель от времени обнаружения в сыворотке РНК вируса гепатита С (ВГС). Даже если решено начать антивирусную терапию раньше 6 месяцев после инфицирования, РНК ВГС необходимо мониторить минимально 12-16 недель, чтобы позволить спонтанное очищение перед тем, как будет начато лечение. Если РНК ВГС не обнаружен в течение 12-16 недель после острого заражения, маловероятно, что пациент был инфицирован, или очистился от вируса спонтанно.

Лечение в течение первых 6 месяцев,если необходимо проводить, такое же в случае хронической инфекции.

Хроническая инфекция

В рекомендациях American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)/Infectious Diseases Society of America (IDSA) рекомендовано антивирусное лечение для всех пациентов с хронической ВГС инфекцией, за исключением тех пациентов, у кого ожидание короткой продолжительности жизни не может быть устранено анти-ВГС терапией, трансплантацией печени или другой прямой терапией. Исследование демонстрирует, что лечение на ранней стадии болезни связано с лучшим исходом по сравнению с ожиданием прогрессирования болезни. Пациенты с ожиданием короткой продолжительности жизни должны наблюдаться специалистом.

Недавнее быстрое развитие новых антивирусных веществ (известных, как антивирусные препараты прямого действия или DAA) привело к изменению в рекомендациях по лечению. При этом, рекомендации постоянно обновлялись AASLD, и читателям рекомендовано просматривать вебсайт с изменениями в рекомендациях. Различные рекомендации могут применяться в разных странах и фактор стоимости является основным решающим фактором управления принятия решений.

Рекомендации AASLD иногда считаются противоречивыми, так как для некоторых лекарственных препаратов они могут отличаться от утвержденных на этикетах указаний. Хотя следует проконсультировать перед выбором наиболее соответствующего режима лечения.

Компоненты лекарственного режима включают:

• Даклатасвир плюс софосбувир
• Элбасвир/гразопревир
• Глецапревир/пибрентасвир
• Ледипасвир/софосбувир
• Омбитасвир/паритапревир/ритонавир ± дасабувир
• Софосбувир плюс симепревир
• Cофосбувир/вельпатасвир
• Софосбувир/вельпатасвир/воксилапревир.

Такие схемы могут даваться без рибавирина. Специфические режимы изначально использовали в зависимости от генотипа и наличия или отсутствия цирроза. В настоящее время доступны пангенотипные вещества, которые показывают активность в отношении генотипов от 1 до 6, включая софосбувир/вельпатасвир, софосбувир/вельпатасвир/воксилапревир и глекапревир/ пибрентасвир. У ранее нелеченых пациентов с хронической инфекцией (генотип 1,2,4,5, или 6) и компенсированным циррозом, многоцентровое исследование фазы 3 обнаружило, что 99% пациентов, пролеченных глекапревир/пибоентасвир, достигли устойчивого вирусологического ответа (SVR) через 12 недель.

Схемы, базирующиеся на применении интерферона больше не рекомендованы для ГВС инфекции, так как антивирусные препараты прямого действия для орального приема в настоящее время считаются терапией первой линии. У приблизительно 30% инфицированных гепатитом С пациентов, получающих терапию интерферонами, развивается глубокая депрессия. 12-летнее когортное исследование обнаружило, что у пациентов, инфицированных вирусным гепатитом С с депрессией, вызванной альфа-интерфероном, в анамнезе, риск рецидива депрессии был значительно выше, даже если в дальнейшем они не подвергались воздействию альфа интерферонами. Применение антидепрессантов во время терапии интерферонами не уменьшало риск рецидива.

Кокрановский обзор 138 рандомизированных клинических исследований (25 232 пациентов), сравнивающих DAA без вмешательства или плацебо, самостоятельно или с совместными вмешательствами, обнаружил, что в основном DAA изучались в коротких временных периодах, с устойчивым вирусологическим ответом (SVR), как косвенным исходом. И мало или еще вообще нет данных о влиянии DAA на заболеваемость гепатитом С или смертность. AASLD/IDSA не согласилась с выводами обзора и выпустила ответ, побуждающий авторов обзора отказаться или пересмотреть свои выводы. European Association for the Study of the Liver также опубликовала ответ на заявление, выражая серьезную обеспокоенность выводами обзора. Выводы обзора были пересмотрены в сентябре 2017 года, и авторы пришли к выводу, что они были не способны определить эффект долгосрочного лечения при помощи DAA, и неуверенными в том, как терапия DAA, влияет на заболеваемость и смертность. И, хотя DAA могут уменьшать число людей с обнаруженным в крови вирусом, SVR (как исход) все еще нуждается в должном подтверждении.

Мониторинг

Перед началом лечения рекомендовано следующее оценивание:

• Стадия печеночного фиброза
• Развернутый анализ крови
• МНО (международное нормализованное отношение)
• Печеночная панель
• Функция почек
• Генотип и подтип ВГС
• Количественное выражение РНК ВГС (ВГС нагрузка)
• Декомпенсированные заболевания печени в анамнезе и степень тяжести печеночных заболеваний по шкале Child-Turcotte-Pugh (у пациентов запланировано получить ингибитор протеазы NS3).
• Наличие NS5A- ассоциированных замещений [AASLD/IDSA: HCV resistance primer]
• Серологический тест на беременность (у женщин детородного возраста, которые начинают лечение по схеме с рибавирином).

Введение в схемы лечения ВГС антивирусных препаратов прямого действия означает, что существует риск лекарственного взаимодействия с другими препаратами у пациентов, принимающих сопутствующие медикаменты (например, антиретровирусные, антиконвульсанты, противогрибковые, кортикостероиды, статины, антибиотики, лекарственные травы). Потенциальное взаимодействие необходимо оценить перед началом антивирусной схемы, особенно у пациентов с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией, которые находятся на антиретровирусной терапии, так как определенные препараты могут быть противопоказаны по отношению к данной группе препаратов, или может быть необходимость в регулировании дозы.

Американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выпустило предупреждение о риске возобновления гепатита Б у пациентов, которые были пролечены антивирусными препаратами прямого действия, и у тех, кто с текущим или предварительным инфекционным гепатитом В. Хотя, риск является низким, возобновление гепатита Б привело к тяжелым проблемам с печенью (требующих трансплантации печени) или смерти. Все пациенты должны быть обследованы на признаки текущего или предшествующего инфекционного гепатита Б (например, тестирование на HBs антиген, антитела к гепатиту В, антитела к поверхностному антигену гепатита В [aнти-HBc]) перед началом лечения антивирусными препаратами прямого действия. Пациентов также должны быть под наблюдением во время и после лечения. Комитет по оценке риска фармаконадзора Европейского агентства по лекарственным средствам (PRAC) поддерживает эти рекомендации. Вакцинация от гепатита В рекомендована для всех чувствительных лиц.

Ответ на лечение

SVR определяется, как не обнаружение РНК ВГС в сыворотке через 12 или больше недель после завершения лечения, которое хорошо коррелирует с отсутствием вируса в долгосрочном периоде.

Систематические обзоры обнаружили высокие уровни SVR всех показателей, одобренных FDA. Показатели SVR были у >95% пациентов с инфекцией генотипа 1 для большинства комбинаций препаратов и у большинства пациентов из группы. В целом, общие показатели серьезных побочных эффектов и прекращения лечения были низкими (<10%) у всех пациентов.

У пациентов, не достигших SVR (например, из-за отказа от лечения для санации инфекции или при поддержании санации инфекции с рецидивом после завершения лечения) продолжается повреждение печени и сохраняется возможность распространения инфекции. Таких пациентов необходимо наблюдать на предмет прогрессирования заболевания печени и обсуждать с ними повторное лечение, если альтернативные методы лечения доступны. Что до пациентов, не получавших лекарственной терапии, рекомендованы варианты, как и для получавших терапию пациентов, в зависимости от генотипа и наличия или отсутствия цирроза. Однако, рекомендованная схемы также зависит от предыдущей схемы пациента, приведшей в результате к неудаче.

Особенные группы пациентов

Регулирование схем приема препаратов и доз могут быть необходимы в некоторых группах пациентов: например, беременных женщин, детей, пациентов с почечной недостаточностью (или пациентов с трансплантацией почек), при смешанной ВГС/ВИЧ инфекции, с декомпенсированным циррозом, и тем, у кого рецидив ВГС инфекции после трансплантации печени. Лечение таких пациентов находится за пределами этого предмета обсуждения, и рекомендации должны быть уточнены.

Декомпенсированный цирроз

Включает пациентов с умеренными или тяжелыми повреждениями печени (В или С класс по шкале Child Turcotte Pugh), которые являются или не являются кандидатами на трансплантацию печени, включая тех, у кого гепатоцеллюлярная карцинома Такие пациенты должны быть направлены к врачу, имеющему опыт в лечении таких больных, идеально, в центр по трансплантации печени. Схемы лечения будут зависеть от генотипа пациента и соответствия критериям для получения рибавирина. Медикаменты могут применяться не по показаниям. Пациенты, у которых развивается рецидивирующая инфекция гепатита С после трансплантации печени, также должны быть направлены для лечения к специалисту.