Дифтерия: симптомы, диагностика, профилактика, лечение

Дифтерию вызывают экзотоксин-продуцирующие штаммы Corynebacterium diphtheriae – грамположительной неподвижной не спорообразующей плеоморфной палочки. Изредка причиной могут быть другие коринебактерии, продуцирующие дифтерийный токсин, такие как C. ulcerans или C. pseudotuberculosis.

Токсин способны вырабатывать лишь бактерии, инфицированные бактериофагом-носителем TOX-гена, и лишь токсигенные штаммы могут вызывать тяжелое заболевание. Не токсигенные штаммы могут вызывать легкое заболевание. Единственный резервуар для C. diphtheriae – человек. Существуют четыре биотипа бактерий (mitis, intermedius, gravis и Belfanti), которые различают на основании морфологии колоний, реакции гемолиза и реакции ферментации.

Передача происходит путем непосредственного контакта с пациентами, включая контакт с капельками из дыхательных путей, содержащих палочки или с инфицированными поражениями кожи. Бессимптомные носители также могут переносить заболевание. Токсин поражает слизистые оболочки, миокард, клетки почечных канальцев и миелиновой оболочки периферических нервов.

Инфекция кожи, вызванная в основном не токсигенными штаммами, связанная с пролонгированным выделением бактерий, заражением окружающей среды и переносом на глотку и кожу при непосредственном контакте. Вспышки связаны с неудовлетворительной гигиеной, низким социально-экономическим положением, скоплением людей и дерматозами кожи.

Патофизиология

Организм обычно инфицирует эпителий кожи и слизистые оболочки верхних дыхательных путей, вызывая в них воспаление. Классически дифтерия поражает миндалины и глотку, хотя полость носа и гортань также являются распространенными фокусами инфекции. В среднем инкубационный период длится 2–7 дней (диапазон 1–10 дней), после чего развиваются признаки и симптомы воспаления. Лихорадка при этом обычно не высокая.

Патогенность C. diphtheriae обусловлена секрецией экзотоксина, который нарушает синтез клеточных белков, приводя к некрозу тканей. Экзотоксин состоит из двух цепей: цепь В отвечает за проникновение в клетки хозяина, а цепь А подавляет синтез белков и вызывает гибель клеток.

Локальное воспаление в верхних дыхательных путях приводит к накоплению воспалительных клеток, некротизированных эпителиальных клеток и остатков разрушенного организма, формирующих характерные сросшиеся серые псевдомембраны. Попытки удалить псевдомембраны приводят к кровотечению и обнажают воспаленную эритематозную слизистую оболочку. Из-за местных неврологических эффектов экзотоксина могут также возникнуть паралич мышц неба и гортаноглотки. Такой паралич в сочетании с воспалением и отеком верхних дыхательных путей может привести к обструкции дыхательных путей. К тому же, системное распространение токсина может привести к повреждению почек, сердца и нервной ткани.

Ключевые диагностические факторы

• Типичная возрастная группа (<15 лет или >25 лет): в эндемичных регионах, где вакцинация не является распространенной, дифтерия в основном поражает детей младше 15 лет. Там, где вакцинация детей является распространенной, эпидемиология изменилась в сторону взрослых (>25 лет), не имеющих естественного контакта с токсином и не получающих ревакцинацию.
• Контакт с инфицированным лицом: следует наблюдать за лицами, непосредственно контактировавшими с инфицированным лицом, относительно появления признаков заболевания в течение 7 дней.
• Боль в горле:
  • часто является связанной с субфебрильной лихорадкой; может прогрессировать до появления затруднения дыхания с формированием псевдомембран.
  • дисфагия, охриплость, одышка и крупозный кашель могут указывать на привлечение гортани и/или поражения глоточных/гортанных нервов.
• Формирование псевдомембран: формирование плотно сросшихся со слизистой оболочкой коричнево-серых мембран, покрывающих миндалины, глотку и гортань, с высокой вероятностью свидетельствует о дифтерии и помогает отличить дифтерию от гнойного фарингита, вызванного Streptococcus pyogenes или вирусом Эпштейна-Барр.
• Поражения кожи:
  • Открытые поражения кожи в результате ожогов или инфекции (например, импетиго) могут стать вторично инфицированными дифтерией; это является особенно распространенным механизмом инфекции в тропических регионах.
  • Боль, эритема и экссудат являются симптомами дифтерии кожи. Поражения часто покрываются язвами и коричневато-серыми мембранами.
• Отек шеи: этот признак связан с лимфаденопатией и является характеристикой тяжелой формы дифтерии. Она обычно сопровождается выраженным недомоганием, истощением и стридором.

Диагностика

Диагноз дифтерии устанавливают комплексно – на основании анамнеза, физикального обследования и положительных результатов бактериологического исследования на Corynebacterium diphtheriae. Если клиническая картина атипична или стерта, ПЦР может подтвердить диагноз, хотя она до сих пор не принята в качестве критерия лабораторного подтверждения.

Анамнез

В случае дифтерии дыхательных путей симптомы обычно начинаются с боли в горле и субфебрильной лихорадки. По ходу прогрессирования заболевания могут развиться дисфагия, дисфония, одышка и непреодолимый кашель, сигнализирующие о распространении псевдомембран на глотку и гортань и/или неврологическом поражении заднего глоточного и гортанного нервов. Когда это случается, то риск смерти от дыхательной недостаточности и аспирации значительно возрастает.

Сбор детального анамнеза предыдущих вакцинаций, включая вакцинацию против дифтерии, является жизненно важным. Если есть возможность, следует также собрать анамнез вакцинации от лиц, непосредственно контактирующих с пациентом. Также следует собрать анамнез путешествий и/или контакта с больными людьми.

При дифтерии кожи в анамнезе часто присутствуют кожные дерматозы, возникшие на фоне проживания среди большого скопления людей или в беспризорности. Сначала инфицированные поражения кожи поверхностные, болезненные, нежные и эритематозные; до момента поступления они часто трансформируются в язвы. Поражения кожи обычно образуются на конечностях, поскольку на этих частях тела высок риск порезов и ссадин, которые затем вторично инфицируются C. diphtheriae.

Физикальное обследование

В случае поражения верхних дыхательных путей типичны коричнево-серые псевдомембраны начинают формироваться на миндалинах и/или в горле через 2-5 дней после появления боли в горле. Без неотложного лечения такие псевдомембраны могут утолщаться и распространяться с поражением других частей ротоглотки, носоглотки, гортани и трахеи.

Отек шеи и лимфаденопатия приводят к появлению характерного вида бычьей шеи. В случае дифтерии кожи можно отметить четко очерченные, болезненные поражения, которые часто покрываются язвами, покрытые коричнево-серой мембраной.

Лабораторные исследования

Диагноз дифтерии требует подтверждения с помощью бактериологического исследования и микроскопии. Это требует применения селективных питательных сред, таких как теллуритовый кровяной агар, обогащенные среды Леффлера, Хойла, Мюллера или Тиндейла. Посевы получают из мазков из полости носа и горла у пациентов с подозрением на дифтерию и лиц, непосредственно контактирующих с ними. Если это возможно, то мазки следует взять из-под псевдомембраны.

Бактериологическое исследование позволяет отличить C. diphtheriae от прочих видов Corynebacterium, которые являются частью естественной флоры носоглотки и кожи (дифтероиды). Даже если бактериологическое исследование отрицательное, выделение C. diphtheriae от людей, тесно контактировавших с пациентом, может подтвердить диагноз.

Для определения токсигенности выделенных штаммов C. diphtheriae используют модифицированный тест Элека. Этот тест является технически сложным и недоступным во многих лабораториях.

Также можно определять уровень противодифтерийных антител. Если уровни высоки, то заболевание менее вероятно будет протекать в тяжелой форме. Однако если уровень антител является низким (непротективный титр противодифтерийных антител составляет <0,01 МЕ/мл), диагноз дифтерии исключить нельзя.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Успешное лечение дифтерии зависит от быстрой нейтрализации свободного токсина путем немедленного назначения анатоксина и эрадикации Corynebacterium diphtheriae с помощью антибиотиков. Кроме того, предотвращение и/или раннее распознавание осложнений является первостепенным в улучшении результатов лечения.

Пациенты с дифтерией дыхательных путей нуждаются в госпитализации, проведении тщательного мониторинга, оперативного лечения дифтерийным антитоксином, соответствующей антибиотикотерапии и поддерживающего лечения. Мониторинг ЭКГ, насыщение кислородом и тщательное поддержание проходимости дыхательных путей также являются важными. Нарушение проходимости дыхательных путей из-за дифтерийных мембран и отек глотки может привести к необходимости ранней интубации и искусственной вентиляции легких. Пациенты с дифтерией кожи обычно имеют легкую форму заболевания и их лечат амбулаторно.

Необходимо взять мазки, провести профилактическое лечение антибиотиками и, соответственно, наблюдать лиц, непосредственно контактировавших с пациентом.

Терапия антитоксином

Основа лечения дифтерии — дифтерийный анатоксин, который нужно ввести сразу же при серьезном клиническом подозрении на дифтерию. Для ввода анатоксина не нужно ждать лабораторного подтверждения диагноза, потому что состояние пациентов может быстро ухудшиться. Анатоксин может нейтрализовать только свободный токсин в сыворотке крови, и если имеются кожно-слизистые симптомы, свидетельствующие о том, что токсин проник в клетки, эффективность анатоксина резко снижается.

Необходимое количество антитоксина зависит от места и размера псевдомембран, длительности течения заболевания и общего клинического состояния пациента.

Антитоксин следует назначить как только возникнет клиническое подозрение на дифтерию дыхательных путей. Однако при применении конского антитоксина существует риск развития реакций гиперчувствительности и/или сывороточной болезни, составляющей примерно 10% из-за наличия лошадиной сыворотки в антитоксине, поэтому перед введением полной дозы антитоксина проводится проба на чувствительность.

Для проведения пробы на чувствительность 0,1 мл антитоксина, разведенного 1: 1000 в растворе натрия хлорида вводится внутрикожно или в конъюнктивальный мешок. Положительная кожная реакция (эритема> 10 мм в месте инъекции в течение 20 минут) или развитие конъюнктивита и слезотечения свидетельствуют о чувствительности и делают необходимым проведение десенсибилизации перед назначением полной дозы. Этого можно достичь с помощью серии инъекций малого количества разбавленной сыворотки, которые вводятся с интервалом 15 минут.

Десенсибилизацию должны проводить только лица, которые знают как лечить анафилактический шок и в условиях непосредственной доступности соответствующих лекарственных средств и реанимационного оборудования. Во время проведения десенсибилизации некоторые врачи пропагандируют одновременное применение оральных или парентеральных антигистаминных средств (таких как дифенгидрамин) с или без введения гидрокортизона или метилпреднизолона. Процедура десенсибилизации должна быть непрерывной, потому что когда введение прерывают, то защита, полученная с помощью десенсибилизации, будет потеряна. Если во время проведения десенсибилизации возникают признаки анафилактического шока, то введение антитоксина следует остановить и немедленно ввести эпинефрин (адреналин).

Пациенты, прошедшие десенсибилизацию, или те пациенты, которые не имеют чувствительности к антитоксину вообще, получают после этого все количество антитоксина в форме единой дозы для снижения риска дальнейшего повышения чувствительности вследствие введения повторных доз лошадиной сыворотки. Как и в предыдущем случае, это должен проводить персонал, знающий как лечить анафилактический шок и в условиях непосредственной доступности соответствующих лекарственных средств и реанимационного оборудования.

Дифтерия кожи обычно не является основанием для назначения антитоксина. Однако можно рассматривать его применение, поскольку были сообщения о системных остаточных явлениях после дифтерии кожи, хотя и редко.

Антибиотики

Антибиотики не заменяют анатоксина при лечении, однако предназначаются для предотвращения дальнейшей выработки токсина благодаря уничтожению микроорганизма C. diphtheriae. Ими также лечат местную кожную инфекцию. К тому же антибиотики предупреждают заражение контактных лиц.

Единственные препараты, которые были принципиально оценены в проспективных исследованиях и рекомендованы Американской академией педиатрии и ЦКЗ, – это эритромицин и пенициллин.

14-дневный курс эритромицина перорально или внутривенно или 14-дневный курс пенициллина внутривенно или внутримышечно является приемлемым лечением дифтерии дыхательных путей или кожи, в зависимости от любого анамнеза аллергии или непереносимости. Обычно пациенты получают парентеральную терапию, пока они не смогут удовлетворительно глотать, в этот момент соответствующее оральное лечение может стать заменой на весь рекомендованный период лечения продолжительностью 14 дней.

Два негативных результата бакпосева, взятые с минимальным интервалом в 24 часа, свидетельствуют об успешном лечении. Если один из результатов бакпосева является положительным, то начинают дальнейшее 10-дневное лечение эритромицином или пенициллином.

Бессимптомные контактные лица

Крайне важно быстро выявить и обследовать тесные контакты (то есть всех, кто имел бытовые контакты, а также тесные респираторные или обычные физические контакты с пациентом). Этих лиц следует наблюдать на предмет развития заболевания в течение инкубационного периода (до 10 дней) и посоветовать им обратиться за неотложной медицинской помощью в случае появления симптомов. Кроме того, следует провести бактериологическое исследование мазков из полости носа, горла и любых поражений кожи. Если вакцинация просрочена, то им необходимо ввести вакцину, соответствующую возрасту, содержащую дифтерийный анатоксин.

Лица, контактировавшие с пациентом, также проходят профилактический курс лечения антибиотиком, либо эритромицин или пенициллином. Обычно этих лиц лечат 7-10-дневным курсом эритромицина орально, кроме случаев непереносимости эритромицина в анамнезе или неудовлетворительного выполнения инструкций врача, в таких случаях используют одну дозу бензатин-бензилпенициллина внутримышечно.

Медицинские работники, непосредственно контактирующие с пациентами, должны пройти ревакцинацию против столбняка, дифтерии и коклюша одной дозой вакцины КДП.

Бессимптомные носители

Лиц, непосредственно контактирующих с пациентом и не имеющих симптомов, но у которых оказываются положительные результаты бакпосева (например, бессимптомные носители), изолируют и лечат антибиотиками. Те лица, у которых имеется колонизация дыхательных путей, требуют мер респираторной изоляции (маски и стандартные меры, такие как мытье рук), в то время как те, кто имеет колонизацию кожных покровов, потребует контактной изоляции (перчатки и халаты). При обычных условиях этих пациентов лечат дома. Изоляцию продолжают, пока два последовательных результата бакпосева после прекращения антибиотикотерапии, взятые с интервалом минимум в 24 часа, не будут отрицательными.

Если результаты бакпосева являются положительными, после начального курса антибиотиков продолжительностью 7-10 дней, то назначают дальнейший курс эритромицина орально продолжительностью 7-10 дней или еще одну дозу бензатин-бензилпенициллина внутримышечно. Затем повторяют бактериологическое исследование через 7-10 дней.

Бессимптомным носителям также назначают соответствующую возрасту дозу ревакцинации дифтерийным анатоксином, если они не получали ее в течение 5 прошлых лет.

Направления и консультации

Следует быстро направить пациента к отоларингологу в случаях дыхательной недостаточности или тяжелых неврологических осложнений, когда поражаются гортанные нервы. Следует быстро направить пациента к отоларингологу в случаях дыхательной недостаточности или тяжелых неврологических осложнений, когда поражаются гортанные нервы.

Прогноз

Механическая обструкция и миокардит является причиной большинства смертельных случаев, связанных с дифтерией.Общая летальность от дифтерии составляла 2,4% в 1940-х и оставалась на уровне 2-3% во время вспышки в России в 1990-х. Если развивается дифтерийная полинейропатия, то сообщается о смертности на уровне 16%.

До эры эффективного лечения процент летальности составлял приблизительно 50%; при широко доступном лечении и вакцинации процент летальности остается примерно 10%.

Восстановление функции сердца после миокардита обычно является полным. Однако у пациентов с тяжелыми аритмиями может оставаться постоянное поражение проводящей системы сердца.

Обычно неврологический дефицит проходит полностью. Изредка дисфункция вазомоторных центров может привести к гипотензии и сердечной недостаточности.

Возраст пациента и статус его вакцинации являются важными прогностическими факторами: очень старые и очень молодые люди обычно имеют прогноз хуже, в то время как проведение предварительной вакцинации связано с лучшим прогнозом. Регламентирование во времени терапии дифтерийным антитоксином является ключевым фактором относительно результатов; раннее назначение может предотвратить многие токсичные остаточные явления заболевания.Инфекции кожи редко вызывают системные симптомы