Поздняя кожная порфирия: симптомы, диагностика, лечение

• Тип 1 (спорадическая) ПКП
  • Мутация UROD отсутствует; наследственной предрасположенности к ПКП нет. Дефицит фермента ограничен гепатоцитами Множественные провоцирующие факторы способствуют снижению активности печеночной UROD приблизительно на <20% по сравнению с нормой. Тип 1 ПКП составляет около 80% от всего числа диагностируемых ПКП.
• Тип 2 (наследственная форма или семейная) ПКП
  • У гетерозиготных пациентов мутация гена UROD приводит к снижению активности фермента во всех тканях примерно на 50% с рождения. Пенетрантность наследования ограничена, поэтому часто заболевание проявляется спорадически, и только в присутствии дополнительных провоцирующих факторов активность печеночного фермента снижается приблизительно на < 20% от величины этого показателя в норме. Тип 2 ПКП может проявляться в более раннем возрасте, чем тип 1, и иногда встречается у нескольких членов семьи, однако клинически практически не отличается от типа 1. На семейную форму болезни приходится около 20% от всех диагностируемых случаев ПКП.
• Тип 3 (семейная) ПКП
  • Отсутствие мутации гена UROD; редко встречается. Заболевание проявляется более, чем у одного члена семьи, но в остальном по клиническим симптомам не отличался от типа 1. Могут быть обнаружены другие наследственные дефекты (например, мутация в гене гемохроматоза).
• Химически индуцированная ПКП
  • Редкая форма заболевания; в основном обусловлена воздействием галогенированных производных полициклических ароматических углеводородов.
• Гепато-эритропоэтическая порфирия
  • Гомозиготная форма ПКП типа 2, которая обычно проявляется в младенчестве или детстве. Как правило, ассоциируется с очень низкой активностью UROD — менее 10% во всех тканях по сравнению с величиной активности этого фермента в норме.

Диагностика

Подтверждение диагноза КП происходит следующим образом: анамнез и физикальный осмотр, определение повышения уровня порфиринов в мочи или плазме крови (что исключает псевдопорфирию) и дальнейшее обследование для постановки специфической диагностики ПКП и исключения других видов порфирий. Важно подтвердить диагноз ПКП с помощью биохимических анализов и исключить другие менее распространенные порфирии, которые также могут вызывать такие же болезненные поражения кожи.

Анамнез и физикальное обследование

Характерны пузыри и корковые повреждения на тыльной поверхности рук и других участках тела, подверженных воздействию солнца, и служат явным подтверждением диагноза. Тем не менее, они не являются специфичными. Другие кожные проявление, наподобие гиперпигментации и гипертрихоза, являются общими. Рубцовая аллопеция может рассматриваться как признак более тяжелой формы заболевания у пациентов. Также частым признаком является красная моча вследствие большой концентрации порфиринов. Наличие одного или нескольких факторов риска (а именно: злоупотребление алкоголя, курение, прием эстрогенов, гепатит С, ВИЧ, наследственный гемохроматоз, в результате мутации в гене [HFE] и другие причины избыточного содержания железа и наследственный нчастичный дефицит уропорфириноген декарбоксилазы [UROD], вследствие мутации гена этого фермента) могут дать почву для подозрений, но следует ставить диагноз, основываясь только лишь на этих факторах, они являются полезными для подтверждения диагноза, а не в постановке диагноза ПКП. У нескольких пациентов обнаружен дефицит витами С и других антиоксидантов.

Биохимические анализы

Если после изучения анамнеза и физикального осмотра предполагается диагноз ПКП, необходимо назначить биохимические анализы для подтверждения диагноза.

Содержание порфиринов в плазме крови или моче

• Необходимо определить концентрацию порфиринов в моче или плазме крови, при подозрении на ПКП и другие порфирии, сопровождающиеся везикулами. Нормальные показатели исключают все эти нарушения. Повышенные уровни чаще всего обусловлены ПКП; однако также следует учитывать другие порфирии, сопровождающиеся пузырями, которые имеют дополнительные методы диагностики. Содержание порфирина в плазме крови может оказаться более показательным для скрининга, поскольку порфирины в моче более подвержены неспецифическим повышениям под влиянием других условий.
• Установлено, что общее количество порфиринов в моче составляет от 6000 до 60 000 наномоль / л (5000 и 50000 мкг / л) (в диапазоне <3600 наномоль / л [<3000 мкг / л]), а общее количество порфиринов в плазме колеблется в диапазоне 6.015 и 36.09 наномоль / L (5 и 30 мкг / дл) (в диапазоне <0,9) у пациентов с ПКП. Общее количество порфиринов в плазме может быть значительно выше у пациентов с ПКП с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.
• Если общее количество порфиринов повышено, порфирины мочи и / или плазмы крови фракционируют с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, демонстрируя характерное преобладание уропорфирина и гептакарбоксил порфирина.
• Флуоресцентное сканирование плазмы, при котором выраженный пик обнаруживается приблизительно при 619 нм, отличает ПКП от мозаичной порфирии, но не от других порфирий с кожными поражениями.
• Общие содержание порфиринов в эритроцитах нормальное или умеренно повешенное при ПКП. Тем не менее, они заметно повышены при других, менее распространенных, порфириях, таких как врожденная эритропоэтическая порфирия, гепатоэритропоэтическая порфирия и гомозиготная формы острой перемежающейся порфирии, наследственная копропорфирия (включая вариант, который называется хадеропорфирия) и мозаичная порфирия; все из них могут сопровождаться поражениями кожи, которые имитируют ПКП у детей или взрослых. Существенное повышение данного показателя может указывать на одновременное нарушение костного мозга (например, миелофиброз).

Ферритин плазмы крови и биопсия печени

• После установления диагноза ПКП оценивают степень перегрузки железа путем определения ферритина в сыворотке крови и проведением биопсии печени, если есть клинические показания для этого, как и в других случаях, связанных с избыточным содержанием железа (например, гемохроматоз).
• Сывороточный ферритин может быть частично увеличен в результате воспаления печени (реакция острой фазы), однако ферритин остается основной целью при лечении флеботомией.
• Принято назначать биопсию пациентам с избыточным содержание железа (например, ферритин сыворотки > 2250 пикомоль/Л [> 1000 нг/мл]).
• Различные нарушения печени могут включать умеренное повышение печеночных трансаминаз, а гистопатология печени может показывать включения порфиринов в гепатоцитах, сидероз и неспецифические гистологические аномалии.

Биопсия кожи

• Биопсия кожи покажет особенности образования субэпидермального волдыря, но этот анализ не является специфическим для ПКП. Таким образом, диагноз основывается на характерном повышении концентрации порфирина.

Исследование ДНК

• После биохимического подтверждения важно провести исследования ДНК, чтобы поставить диагноз пациентам, которые являются гетерозиготными по мутации UROD, являющейся наследственным фактором предрасположенности к данному заболеванию.

Функциональные пробы печени

• В дополнение к кожным клиническим симптомам ПКП, могут добавиться нарушения печени, о которых свидетельствует аномальная LFT (проба функции печени). Следует измерить активности аланин-аминотрансферазы аспартат-аминотрансфераз в плазме крови, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтрансферазу и общий, прямой и непрямой билирубин.

Подтверждающие анализы

Для ПКП характерно значительное увеличение количества порфиринов с преобладанием уропорфирина и гептакарбоксил порфирина в моче или плазме. Повышенный фекальный изокопропорфирин также характерен, но технически это измерение является более сложным для выполнения и обычно не требуется для подтверждения диагноза. Дальнейшее подтверждение диагноза включает исключение других кожных порфирий, которые, в отличие от ПКП, способствуют заметному увеличению порфиринов в эритроцитах.

Исключение или выявление других сопутствующих факторов

Исследование ПКП включает идентификацию и регуляцию провоцирующих факторов, некоторые из которых могут оказать существенное влияние на процесс диагностики и лечения ПКП. Периоды лечения ВИЧ или гепатита С обязательно должны приниматься во внимание при исследовании ПКП; поэтому необходимо подтвердить диагноз этих патологий, если они предполагаются, но еще точно не установлены.

Следует провести анализы на наличие мутации гена гемохроматоза, вызывающие наследственный гемохроматоз, поскольку что такие мутации часто встречаются при ПКП, и их присутствие может частично объяснить избыточное накопление железа.

Терминальная стадия почечной недостаточности является противопоказанием к лечению гидроксихлорохином в низкой дозе или хлорохином.

Мониторинг в течении проведения регулярной флеботомии

Мониторинг гематокрита или гемоглобина в течении проведения регулярной флеботомии. Анемия является противопоказанием для флеботомии, поэтому ее необходимо откорректировать перед назначением или повторным проведением флеботомии, если это возможно. Необходимо контролировать содержание ферритина в плазме крови, пока оно не упадет до значений 15 до 20 нг/мл.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Лечение начинается после окончательной постановки диагноза ПКП и исключения других видов порфирий. Целью лечения является снижение уровня порфиринов до нормального значения и достижение ремиссии кожных проявлений и симптомов. Выбор метода лечения зависит от противопоказаний и наличия сопутствующих заболеваний. Варианты терапевтических методов включают флеботомию и прием гидроксихлорохина или хлорохина в низких дозах. При назначении лечения всем пациентам следует учитывать наличие дополнительных провоцирующих факторов риска для ПКП (т. е. злоупотребление алкоголя, курение, прием эстрогенов, гепатит С, ВИЧ, наследственные мутации гена гемохроматоза и другие причины перегрузки железом организма и наследственный частичный дефицит фермента уропорфириноген декарбоксилазы [UROD] вследствие мутации гена этого фермента). Если возможно, подобные дополнительные провоцирующие факторы должны быть исключены.

Прекращение злоупотребления алкоголя, курения, приема эстрогенов может ускорить ремиссию, однако в качестве самостоятельного метода лечения этих приемов не достаточно. Терапия эстрогеном может быть возобновлена после наступления ремиссии ПКП, если для этого имеются клинические показания.

Пациенты без противопоказаний к флеботомии

• Регулярная флеботомия
  • В случае ПКП активность UROD в печени снижается (< 20% от значения в норме). Это происходит, когда уропорфириноген частично окисляется с образованием уропорфеметена, который является конкурентным ингибитором печеночного фермента UROD. Это, в свою очередь, приводит к накоплению урофопфирина и других высококарбоксилированных порфиринов, окисленных субстратов UROD, в печени. Они циркулируют в плазме и экскретируются почками. Поскольку ПКП является железозависимым заболеванием, снижение содержания железа путем регулярной флеботомии является эффективным и стандартным методом лечением в большинстве медицинских центров.
  • Некоторые пациенты предпочитают флеботомию, поскольку она не связана с потенциальными побочными эффектами, которые возникают при приеме лекарственных препаратов. Однако флеботомия является дорогостоящим, неудобным и иногда плохо переносимым методом лечения. Данный метод противопоказан пациентам с анемией, вследствие совпадающих медицинских условий, при сердечно-легочных заболеваниях, которые могут создавать дополнительные риски для пациента в результате незначительного снижения уровня гемоглобина, для пациентов с плохим венозным оттоком или у пациентов с частыми предобморочными состояниями (мышечная слабость и ощущение слабости) после флеботомии.
  • Степень перегрузки железом оценивается путем определения уровня ферритина в сыворотке крови, а биопсия печени часто проводится в случаях, если для этого есть клинически показания и также является частью способа оценки перегрузки железом и / или хронической болезни печени. Сывороточный ферритин может быть увеличен у пациентов с заболеванием печени (ответ острой фазы), но ферритин также является основной целевой мишенью в процессе лечения флеботомией.
  • Флеботомию проводят следующим образом: делают кровопускание — приблизительно 450 мл каждые 2 недели, обычно это длиться до тех пор, пока не будет достигнута необходимая концентрация ферритина в сыворотке крови — от 34 до 45 пикомолей / л (15-20 наногр/ мл), затем флеботомия прекращается. Порфирины в плазме (и моче) снижаются медленнее. Таким образом, как правило, лечение прекращается до того, как порфирины достигнут своего нормального значения и поражения кожи полностью заживут.
  • Необходимо контролировать концентрацию ферритина, общее количество порфиринов в плазме крови и величину гематокрита или гемоглобина, пока пациент проходит регулярную флеботомию. Если уровни гематокрита или гемоглобина слишком низкие, а нужная концентрация ферритина так и не достигнута, флеботомия прекращается на небольшой период — примерно 2 недели, для того, чтобы гематокрит или гемоглобин постепенно увеличивались по мере того как в организме проходит эритропоэз.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью / терминальной стадией почечной недостаточности при гемодиализе снижение железа осуществляется путем введения эритропоэтина (это корректирует дефицит эритропоэтина и восстанавливает продукцию эритроцитов костным мозгом). Это лечение поддерживается небольшими объемами флеботомии (приблизительно 100 мл), и регулируют, если это возможно, на каждом сеансе гемодиализа. Такое лечение направлено на достижение нужной концентрации ферритина в сыворотке крови. Поддерживающее лечение включает в себя удаление провоцирующих факторов риска.

Пациенты, которым противопоказана или которыми плохо переноситься флеботомия

• Гидроксихлорохин и хлорохин в низких дозах
  • Эти препараты рекомендуются пациентам, которым противопоказана или которыми тяжело или плохо переноситься флеботомия. Гидроксихлорохин считается более безопасным, чем хлорохин.
  • При этом способе лечения, порфирины мобилизуются из печени путем плохо изученного механизма и экскретируются с мочой.
  • Обычные дозы этих препаратов не используются, поскольку они могут вызывать кратковременное, но иногда тяжелое повреждение печени и ухудшение реакции светочувствительности кожи у пациентов с ПКП.
  • Этот вариант лечения противопоказан пациентам с очень высокой концентрацией ферритина в сыворотке крови (> 1100 пикомоль / л [500 наногр / мл]), прогрессирующим заболеванием печени, при алкоголизме, терминальной стадии почечной недостаточности, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) , или непереносимости данных лекарственных препаратов. Офтальмологическое обследование рекомендуется провести перед началом лечения и по истечению 12 месяцев лечения.
  • Режим низких доз продолжается до тех пор, пока порфирины в плазме крови не достигнут своего нормального значения, приблизительно около 3 месяцев, после чего их прием можно прекратить.
  • Гидроксихлорохин в низких дозах, как правило, также эффективен, как и флеботомия для лечения ПКП, но необходимы более длительные исследования, чтобы сравнить скорость возникновения рецидивов. Поддерживающее лечение включает в себя удаление провоцирующих факторов риска.

Пациенты с сопутствующим гепатитом С

Исторически сложилось, что лечение гепатита С откладывалось до того момента, когда ПКП находилась в стадии ремиссии после лечения. Частично это было связано с тем, что ПКП, как правило, лечится более эффективно, чем гепатит С ; для ПКП также характерно наличие большего числа симптомов, чем при гепатит С, поэтому его немедленное лечение вызывает много неудобств.

Однако противовирусные препараты прямого действия более эффективны, чем это было в прошлом, и есть много исследований, которые показывают, что они могут быть эффективными методами лечения как гепатита С самого, так и в случае сопутствующего заболевания ПКП. В настоящее время ведутся исследования, чтобы сравнить время ремиссии и продолжительность этого лечения по отношению к проведению флеботомии или приема низких доз гидроксихлорохина.

Полная информация о лечении гепатита подробно описана в обзоре «Гепатит С».

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией

ВИЧ-инфекция представляет угрозу для жизни, особенно в случае, если лечение прерывается. Поэтому важно продолжать лечение ВИЧ одновременно с лечением ПКП. Однако, если у пациентов впервые диагностируется как ПКП, так и ВИЧ, следует обратиться к специалистам по инфекционным заболеваниям для рекомендаций по поводу принятия решения об особенностях проведения и назначения сроков начала антиретровирусной терапии.

Подробности о лечении можно найти в обзоре ВИЧ-инфекция

Пациенты, у которых наблюдается рецидив после ремиссии

Лечение включает идентификацию и, по возможности, устранение провоцирующих факторов риска для ПКП (чрезмерное употребление алкоголя, курение и прием эстрогенов). Основываясь на эффективность предыдущего лечения, рецидивы ПКП следует лечить либо флеботомией, либо гидроксихлорохином в низких дозах.