Плоскоклеточная карцинома (ПКК) кожи — злокачественная опухоль, является результатом пролифирации атипичных, трансформированных кератиноцитов кожи. Она варьирует от опухоли местной локализации (также известной как Болезнь Боуэна) до инвазивных и метастазирующих опухолей. Предраковое заболевание для ПКК называется актиническим (или солнечным) кератозом.
Содержание страницы
Этиология
Также, как и для предраковых опухолей, таких как актинический кератоз, распространенность не меланомных опухолей кожи существенно отличается зависимо от фототипа кожи или наличия пигментации, в совокупности с воздействием солнечных лучей и влиянием географической широты. В дополнение к солнечному УФ-облучению, известны и другие факторы, способные увеличить риск заболевания ПКК, таких, как ионизирующее излучение, ожоги, прием псоралена и УФ-А световая терапия, наследственные кожные заболевания, воздействие экологических токсинов, таких как мышьяк и гудрон, папилломавирус человека, и некоторые состояния, характеризующиеся ослабленным иммунитетом.
Недавно был описан случай ПКК, которая была локализована только на участках расположения красной краски цветной татуировки, на основании этого было сделано предположение, что красная краска, проникшая в кожу, очень редко, но может стать фактором риска возникновения ПКК.
Патофизиология
ПКК развивается из кератиноцитов, которые подвержены бесконтрольной пролиферации вследствие мутации и злокачественной трансформации клеток. Ультрафиолетовое (УФ) излучение проникает в кожу и может приводить к быстрой эритеме и солнечному ожогу и, с течением времени, это вызовет фотостарение и опухоли кожи. Лабораторные исследования показали, что главным образом за эти последствия отвечает область ультрафиолета УФ-B (290–320 нм) солнечного спектра.
Хроническое воздействие УФ лучей может вызвать мутации в клетках ДНК. Накопление генетических отклонений приводит к злокачественной трансформации, бесконтрольному делению и росту клеток и образованию рака.
Всеобще принято, что ПКК развивается в результате многостадийного процесса, который включает активацию протоонкогенов и/или инактивации генов супрессоров опухолевого роста. В начале происходит повреждение ДНК, после чего ДНК способна восстанавливаться в ходе репарации, которая осуществляется сложной системой репарирующих генов и белков.
В результате фундаментальных научных исследований было предложено несколько ключевых идей относительно некоторых основных механизмов канцерогенеза. У мышей уровень тирозиновой фосфатазы PTEN (супрессора опухолевого роста, который функционирует как негативный регулятор AKT/p38 сигнального пути) снижается в условиях ПКК. Это также происходит в случаях актинического кератоза и ПКК человека, что свидетельствует в поддержку ключевой роли PTEN для предотвращения и прогрессии развития рака кожи человека . Нарушение работы сигнального пути PTEN приводит к снижению возможности геномной эксцизионной репарации нуклеотидов , которая имеет важное значение для удаления УФ-B-индуцированных мутагенных повреждений ДНК. Такое нарушение регуляции PTEN также подавляет экспрессию белков в случае пигментной ксеродермы C (КПC), белков, участвующих в репарации ДНК, опосредованно через AKT/p38 сигнальный путь, что подтверждает предположение о роли PTEN в качестве важного геномного защитника в коже, поскольку он осуществляет положительную регуляцию репарации УФ-Bиндуцированных повреждений ДНК.
Циклоспорин А (ЦсA) — это препарат, который ингибирует Т-клетки и предотвращает отторжения при трансплантации. Тем не менее, он повышает риск развития рака кожи, особенно заболевания ПКК. Считается, что ЦсА способствует развитию рака кожи в результате снижения иммунитета; однако исследования показывают, что механизм канцерогенеза в коже не зависит от снижение иммунитета. ЦсА провоцирует рост первичной опухоли кожи у иммунодефицитных мышей и рост кератиноцитов in vitro, а также увеличивает выживаемость кератиноцитов после удаления внеклеточного матрикса или после воздействия УФ-радиации. В частности, на молекулярном уровне ЦсА увеличивает активацию AKT после введения сыворотки и УФ-излучения, но снижает экспрессию PTEN, отрицательного регулятора AKT активации в культуре клеток и в коже мышей.
ЦсА также способен нарушать геномную целостность кератиноцитов в ответ на УФ, подавляя, через активацию PI3K/AKT пути, транскрипцию XPC и апрегуляцию молекулярного белка шаперона протеина циклофилина А (ЦифА), тем самым способствуя повреждающему действию УФ.
Обнаружено увеличенное содержание сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF-A) в условиях заболевания ПКК, который играет ключевую роль в ангиогенезе кожи человека. Было показано уменьшение микро РНК, miR-361, которая регулирует продукцию VEGF-A, в ПКК, по сравнению с нормальной кожей , что может играть определенную роль в развитии рака кожи.
Другие пути, участвующие в патогенезе ПКК. Обнаружено, что рецепторы хемокины CXCR7 вовлечены в образование различных типов рака человека. В одном из исследований было показано его повышенная экспрессия при ПКК (около 70% случаев), и что уровень его экспрессии коррелирует с глубиной поражения и стадией опухоли. Связывание CXCR7 с лигандом, CXCL12, увеличивало выживаемость клеток в клеточной линии ПКК человека опосредовано через ERK путь.
Кроме того, было показано сверхрегуляцию CD109 в образцах ПКК, члена семейства альфа-2-макроглобулинов, который связывает и ингибирует TGF-бета сигнальный путь, что может быть связано со стадией опухоли. В образцах ПКК были отмечены точечные мутации в кинетохоре гена, KNSTRN, которые могут препятствовать соответствующему сцеплению хроматид и увеличивать риск анеуплоидии, что будет способствовать онкогенезу.
Классификация
Виды ПКК
- Актинический кератоз: предраковое заболевание, приводящее к ПКК
- ПКК местной локализации (болезнь Боуэна): ограничивается наружным слоем кожи
- Инвазивная ПКК: распространяется в более глубокие слои кожи
- Метастатическая ПКК: распространяется на другие части тела
Ниже приведены варианты ПКК
- Кератоакантома:
- Представляет собой быстро растущий куполообразный узел, центральная часть которого заполнена роговыми массами
- Обычно период роста составляет от недели до нескольких месяцев и регрессирует после 2–3 месяцев.
- Существует дискуссия о злокачественном потенциале кератоакантом, но большинство дерматологов предпочитают удалять эти опухоли, поскольку многие считают их высокодифференцированным вариантом ПКК.
- Бородавчатая карцинома
- Может быть локально злокачественной, но редко метастазирует.
- Поражения появляются в виде экзофитных, грибовидных, бородавчатых узелков или бляшек на коже или слизистой оболочке.
- Далее новообразование подразделяется в зависимости от месторасположения: ротовая полость (папиломатоз полости рта или опухоль Аккермана); аноурогенитальная область (опухоль Бушке-Левенштейна); кожа подошв (эпителиома cuniculatum).
- Язва Маржолена
- Агрессивная, изъязвляющая ПКК, которая возникает на месте хронических ран, ожогов, рубцов или язв.
- Имеет высокий коэффициент метастазирования, приблизительно 40%.
Диагностика
Предположительный диагноз плоскоклеточный рак (ПКК) кожи обычно основан на тщательном изучении истории болезни и клинических анализов; тем не менее, подтверждает диагноз биопсия кожи.
У больных ПКК кожи часто присутствуют множественные актинические кератозы (АК). Они представлены маленькими, чешуйчатыми макулами или бляшками цвета кожи, желтоватыми, или эритематозными, имеющими нечеткую, неправильную форму, локализованными на доступных для солнца открытых участках тела, которые имеют потенциал трансформироваться в ПКК. Бдительности и профилактический осмотр имеют важное значение в ранней диагностики и успешном лечении.
Анамнез
ПКК чаще всего обнаруживается на коже, которая подвергалась воздействию УФ-излучения, в основном у людей после 40 лет. Изменения формы или размера, увеличение покраснения, уплотнение, воспаление или кровотечение любого подобного поражения кожи требует исследований на потенциальную вероятность заболевания плоскоклеточным раком. Несмотря на то, что этот параметр для них не является диагностическим, АК имеют тенденцию быть множественными, тогда как ПКК, как правило, является одиночным образованием. Однако у пациентов с ослабленным иммунитетом множественные ПКК не являются редкостью. Чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и светлокожие люди подвержены более высокому риску заболевания.
При изучении анамнеза болезни следует учитывать фототип кожи и кумулятивного воздействие УФ излучения (например, воздействие солнца, солярий, прием псоралена и фототерапию при лечении псориаза). Наличие в прошлом таких факторов, как воздействие ионизирующей радиации, мышьяка или смолы, папилломавируса человека, иммуносупрессии, предыдущего рака кожи и наследственных заболеваний кожи также могут увеличить риск развития ПКК. Хотя эти факторы являются редкими, рекомендуется спросить о них.
Поскольку АК и ПКК клинически трудно различимы. В общем, ПКК имеют тенденцию быть симптоматичными и более плотными и утолщенными, большими по размеру, чем АК. Процент трансформации актинического кератоза в инвазивную ПКК не полностью изучен, хотя оценка варьируются от 0,025 до 16% поражения в год.
Однако подавляющее большинство ПКК трансформируется из актинического кератоза или тесно с ним связаны. Болезнь Боуэна (ПКК in situ) может быть ошибочно диагностирована как дерматит, который не реагирует на лечение.
Обычно у пациентов наблюдается появление новых или увеличение существующих поражений, которые их беспокоят, или незаживающие раны, первоначально вызванные травмами.
Физикальное обследование
Необходимо провести тщательное обследование кожи, включая дерматоскопию. Обязательным условием является хорошее освещение и исследование с использованием увеличительных линз. Распознавание конкретного типа ПКК имеет важное значение, так как терапия и последующие действия будут различаться.
- ПКК:
- Типы включают ПКК местной локализации (болезнь Боуэна), инвазивную ПКК и метастатическую (или агрессивную) ПКК.
- Наиболее часто обнаруживаются на голове и шее (84%) и руках (13%).
- Опухоли in situ (болезнь Боуэна) представляют собой тонкие, телесные или эритематозные бляшки, которые часто имеют чешуйчатую или геморрагическую корку.
- Может быть рыхлым и легко кровоточить и расположено в основном на участке кожи, подверженной воздействию солнца.
- Инвазивный плоскоклеточный рак может представлять собой экзофитные и иногда изъязвленные опухоли.
- При метастатическом заболевании поражаются периферические лимфатические узлы примерно в 85% случаев, а около 15% случаев поражений включают легкие, печень, мозг, кожу и кости. Лимфаденопатия, боль в костях или гепатомегалия могут наблюдаться при метастатическом заболевании. Такие симтомы, как лимфаденопатия, боль в костях или гепатомегалия, могут наблюдаться при метастатическом заболевании.
- У пациентов с периневральным поражением могут проявляться неврологические нарушения. Опухоли с периневральным поражением, в случаях образования на лице, могут поражать придаточные пазухи через отверстия.
- Кератоакантома представляет собой быстро растущий куполообразный узел, центральная часть которого заполнена роговыми массами
- Язва Маржолена появляется на участках ранее травмированных, хронически воспаленных или на месте рубцов и шрамов.
- Веррукозная карцинома представляет собой поражения в виде экзофитных, грибовидных, бородавчатых узелков и бляшек на коже или слизистой оболочке.
Биопсия
Для подтверждения диагноза должна быть выполнена биопсия. Может использоваться скарификационная биопсия, биопсия пуансона, пункционная биопсия или эксцизионная биопсия, в зависимости от размера и расположения опухоли. Гистологический анализ образцов кожи обычно выполняется с применением красителей гематоксилина и эозина. С помощью гистологии можно диагностировать вид ПКК, но чаще всего с помощью таких исследований можно выявить атипию кератиноцитов. Образец биопсии должен включать слой дермы, чтобы подтвердить или исключить инвазию опухоли.
- Актинический кератоз:
- Представлен атипичнми кератиноцитами, которые, по-видимому, вытесняют базальный слой и более глубокие слои эпидермиса, но не распространяются на всю толщину слоя.
- ПКК in situ (болезнь Боуэна):
- Представлена атипией по всей толщине эпидермиса с неповрежденной базальной мембраной. Поражается вся толщина эпидермиса, а без повреждения зернистого и рогового слоев.
- Инвазивные опухоли:
- Выходят за пределы базальной мембраны, проникают в дерму и могут поражать более глубокие структуры. Атипичные кератиноциты имеют следующие признаки: большой размер, который может варьировать, гиперхромное ядрышко и митотические фигуры. Для ПКК характерна разная степень дифференциации и более агрессивные, недифференцированные ПКК могут представлять собой веретенообразные клетки опухоли. Солнечный эластоз обычно отмечается в поверхностной дерме, что отражает степень хронического воздействия ультрафиолетового излучения.
- Кератоакантома
- Образуется в виде эндофитных узелков с центральной инвагинацией, заполненной кератином. Атипия минимальна, а митозы редки. Лимфоцитарный инфильтрат присутствует в пределах поражения.
- Язва Маржолена
- Содержит аналогичные гистопатологические признаки как инвазивные ПКК, но может быть более агрессивной.
- Бородавчатая карцинома
- Появляется как хорошо дифференцированное новообразование с признаками бородавок, такими как акантоз, гиперкератоз и гипергранулез.
Другие обследования
В случае ПКК высокого риска (например, более крупные и более инвазивные поражения с риском периневральной инвазии или лимфаденопатии), периневральной инвазии или лимфаденопатии, КТ, МРТ или ПЭТ-сканирование могут быть назначены для оценки стадии заболевания крупных опухолей и/или для исключения метастатического заболевания. Показано, что фтор-18-фтордезоксиглюкоза (FDG)-PET/CT имеет высокую чувствительность для обнаружения поражения паховых лимфатических узлов у пациентов с ПКК, хотя это не подходит для повседневного использования. У пациентов с риском развития метастазов, FBC с дифференциальными LFT и рентгенограммой грудной клетки может использоваться для раннего выявления периферических или отдаленных метастазов.
В настоящее время доступны различные неинвазивные технологии визуализации, такие как высокочастотное УЗИ, оптическая когерентная томография и конфокальная микроскопия, что может помочь клиницисту в диагностике немеланомного рака кожи in vivo. Хотя эти новые технологии продемонстрировали значительные перспективы, они не заменили биопсию кожи и гистологическое исследование в качестве эталонного стандарта.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Диагностические критерии
Гистопатологические классификации
- Болезнь Боуэна (ПКК in situ):
- Представлена атипией по всей толщине эпидермиса с неповрежденной базальной мембраной.
- Инвазивная ПКК:
- Опухоль выходит за пределы базальной мембраны, проникает в дерму и может поражать более глубокие структуры.
Клинико-патологическая классификация
- Высокодифференцированный
- Умеренно дифференцированный
- Низкодифференцированный
- Веретеноклеточный подтип
Классификация Бродера
- Степень 1: 75% кератиноцитов хорошо дифференцированы
- Степень 2: >50% кератиноцитов хорошо дифференцированы
- Степень 3: >25% кератиноцитов хорошо дифференцированы
- Степень 4: <25% кератиноцитов хорошо дифференцированы
Классификация Американского объединенного комитета по изучению рака
- Tx: Первичная опухоль не может быть оценена
- T0: нет признаков первичной опухоли
- Tis: преинвазивная карцинома (carcinoma in situ)
- T1: Опухоль 2 см в наибольшее измерение и менее 2 см с признаками повышенного риска*
- T2: Опухоль 2 см в наибольшее измерение с или без признаков повышенного риска* или любого размера >2 см с признаками повышенного риска*
- T3: опухоль глубоко инфильтрирует в челюсть, нижнюю челюсть, глазницу или височную кость
- T4: Опухоль прорастает в скелет (осевой или аппендикулярной) либо же имеет место периневральная инвазия основания черепа
* Высокие показатели риска включают глубину (> 2 мм толщины, уровень Кларка> IV), периневральную инвазию, локализацию и дифференциацию (слабо дифференцированные или недифференцированные).
Лечение
Методы, используемые для лечения ПКК, варьируются в зависимости от типа опухоли, ее размера и локализации, анамнеза и лечащего врача. Лечение может быть хирургическим, локально разрушительным (криотерапия, электрокоагуляция, фотодинамическая терапия) или фармакологическим. Кроме того, рекомендуется использовать солнцезащитные средства, защищающие от действия UV-A и UV-B спектров, или солнцезащитные очки в качестве вторичной профилактики.
Точно так же следует подчеркнуть важность физической защиты от солнца посредством одежды и шляп, а также следует избегать солнечных лучей. Следует отметить, что системное лечение, использующее химиотерапию (перорально, внутривенно и внутриартериально), приводит к существенным ответам в локально прогрессирующих ПКК, которые не поддаются местному лечению.
ПКК in situ (болезнь Боуэна)
Обычно применяется местное разрушение жидким азотом (криотерапия) . Это часто тормозит формирование пузырьков или булл. У темнокожих больных криотерапия может вызвать долговременную гипопигментацию.
Электрокоагуляция и выскабливание (кюретаж) — еще один распространенный метод, но он несет риск диспигментации и рубцевания. Дерматолог выскабливает клинически видимую опухоль острым круглым инструментом (кюреткой), затем электрокоагулирует раневую полость электрическим током до засыхания. Ткань, подвергшуюся коагуляции, затем вновь удаляют кюреткой два и более раз с последующей электродиссекцией.
Фотодинамическая терапия, при которой местный фотосенсибилизатор, такой как 5- аминолевулиновая кислота (ALA) или метиламинолевулиновая кислота (MAL), индуцирует накопление протопорфирина, что приводит к гибели клеток при воздействии видимого света, в настоящее время широко используется и хорошо сопоставима с другими методами.
ALA или MAL наносят на пораженную область и оставляют для инкубации в течение нескольких часов или в течение ночи. Затем этот участок подвергается воздействию синего света (ALA) или красного света (MAL) в течение нескольких минут. Его можно повторить 2–3 раза в 4 недели. Исследования показали, что эффективность фотодинамической терапии аналогична эффективности лечения другими традиционными методами, такими как криотерапия, электрокоагуляция и выскабливание (кюретаж), с превосходными косметическими результатами.
Фотохимические реакции вызывает смерть активно делящихся клеток. У темнокожих больных лечение может привести к шелушению, образованию корки или пузырей и гиперпигментации. Локальная химиотерапия флюороурацилом нацелена на аномальные клетки, обеспечивая высокую локальную концентрацию этого химиотерапевтического средства без побочных системных эффектов.
Преимущество такого подхода заключается в том, что лечению подвергаются множественные поражения в патологически измененной области. Кроме того, лечение может производиться на дому. Легко поддающиеся лечению поражения будут эрозивным от нескольких дней до нескольких недель, в зависимости от концентрации лекарств и частоты применения. После стадии образования корки, эрозии эпителизируются, и на этом месте остается нормальная кожа. Другим вариантом является актуальный крем имикимод, который был первоначально одобрен для лечения генитальных кондилом. Рекомендуется строгое избегание солнца.
Лучевая терапия — это вариант лечения болезни Боуэна, особенно в тех случаях, которые считаются неоперабельными или у пациентов, которым противопоказано хирургическое вмешательство. В литературе отмечена высокая степень контроля опухолевого роста, минимальная болезненность и сохранение нормальной ткани.
Обзор лечения ПКК in situ показал, что при сравнении таких методов лечения, как хирургическое удаление, кюретаж, электродиссекция, криотерапия, применение 5-фторурацила, имиквимода, радиация, фотодинамическая терапия и терапия лазерами, ни одно лечение не было эффективнее; поэтому при выборе адекватного метода необходимо учитывать конкретную ситуацию каждого отдельного пациента.
Последующий обзор и метаанализ не смогли сформировать убедительных выводов относительно сравнительной эффективности лечения ПКК in situ из-за отсутствия достаточного количества достоверных данных. Пациентам следует регулярно проходить обследование, а опухоли, которые рецидивируют или не реагируют на лечение, должны быть вырезаны.
Инвазивная ПКК
Обычное хирургическое удаление используется для опухолей <2 см в диаметре и в не косметически чувствительных участках тела. Опухоли <2 см в диаметре, не распространяющиеся в подкожно-жировую клетчатку, требуют запаса, по крайней мере в 4-мм. Считается стандартным излечение в течение 5 лет при хирургическом удалении первичной ПКК, которое составляет 92%, хотя для рецидивирующей ПКК показатель излечения составляет 77%.
Микрографическая хирургия по Мохсу применяется в случаях опухолей на косметически чувствительных участках (например, лицо), опухолей >2 см в диаметре и всех рецидивирующих опухолей. Это метод, при котором хирург удаляет видимое новообразование с немедленным препарированием замороженных срезов для гистологического исследования во время посещения пациента. Секции разрезаются горизонтально вдоль свободного края вырезанного образца, а не типичными сериями вертикальных разрезов, как в случае стандартных разрезов.
Картируя образец, подвергшейся хирургической эксцизии и оценивая всю поверхность образца, хирург может точно определить и удалить оставшуюся опухоль. Любую область с остаточной опухолью вырезают у пациента до тех пор, пока участки не будут свободны от микроскопической карциномы Опухоли >2 см в диаметре, которые проникают в подкожный жир или находятся в областях высокого риска, таких как лицо, требуют запаса минимум 6-мм. Операция Мохса обеспечивает максимальную скорость излечения для ПКК, приблизительно >97% для первичных опухолей. Кроме того, он обеспечивает оптимальное сохранение ткани, поскольку удаляются только дополнительные области, на которые распространяется опухоль.
В 2012 году Американская академия дерматологии, Американский колледж хирургии Мохса, Американское общество хирургической дерматологии и Американское общество хирургии Мохса опубликовали критерии соответствующего применения микрографической хирургии Мохса, в которых подробно описаны показания для проведения операции Мохса.
Обычное хирургическое удаление используется для опухолей <2 см в диаметре и в не косметически чувствительных участках тела. Опухоли <2 см в диаметре, не распространяющиеся в подкожно-жировую клетчатку, требуют запаса, по крайней мере в 4-мм. Направление радиационным онкологом на адъювантную лучевую терапию может быть показано для агрессивных подтипов опухолей, опухолей >2 см в диаметре и 4 мм в глубину, и у пациентов с обнаруженной патологической периневральной инвазией.
Хотя радикальная хирургия давно является стандартным лечением для пациентов с ранними вульварными ПКК, систематический обзор Кокрейна сообщил о том, что радикальное локальное иссечение является безопасной альтернативой радикальной вульвэктомии у пациентов с вульварными ПКК на ранних стадиях, также снижается рецидив опухоли при диссекции бедренного лимфатического узла.
Метастатические ПКК
В случае ПКК высокого риска (например, более крупные и более инвазивные поражения) периневральной инвазии или периферических метастазов в лимфатические узлы необходимо направление к онкологу. Лечение включает операцию (удаление опухоли и вовлеченных лимфатических узлов), лучевую терапию и часто химиотерапию.
Обычная хирургия может быть использована для опухолей диаметром <2 см и в не косметически чувствительных областях, и операция Мохса может быть использована для опухолей на косметически чувствительных участках (например, на лице) или >2 см в диаметре. Лучевую терапию вовлеченных лимфатических узлов обычно используют в качестве дополнения к хирургическому лечению метастатической ПКК и, как было показано, улучшает результаты.
Для лечения метастатической ПКК использовалось несколько системных химиотерапевтических препаратов. Многие из существующих протоколов были адаптированы к тем, которые использовались для лечения метастатического ПКК головы и шеи. Может потребоваться пластическая операция лица. Исследования показали эффективность ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGF-R) для лечения ПКК, которые не поддаются хирургическому вмешательству, особенно в случае головы и шеи.
Было оценено количество EGF-R, которое экспрессирует ПКК, чтобы обеспечить эффективность этого нового подхода. Цетуксимаб, гибридное человеческое и мышиное моноклональное антитело против EGF-R, является методом лечения для рецидивирующей или увеличивающейся метастатической ПКК, особенно в сочетании с лучевой терапией.
Поддерживающая терапия
Было показано, что пероральные ретиноиды предотвращают рецидивирование и прогрессирование опухоли, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, СПИД, пациентов, перенесших трансплантацию), а также у пациентов с агрессивными на ранних стадиях опухолями, подвергшихся активному воздействию солнца и слегка пигментированной кожей.