Содержание страницы
Печеночная энцефалопатия
Печеночная энцефалопатия (ПЭ) объединяет ряд нейропсихиатрических нарушений у пациентов с тяжелой дисфункцией печени. Мировым конгрессом гастроэнтерологов предложены следующие определения:
Хроническая ПЭ предусматривает когнитивные нарушения, которые негативно влияют на социальную и профессиональную сферу человека, а также хронические нарушения не когнитивных функций (в частности, экстрапирамидные изменения или расстройства сна).
В классификационной системе МКБ-5 эпизодическая ПЭ характеризуется как «делирий вследствие общего заболевания». Делирий определяется как «нарушение сознания, которое сопровождается изменением когнитивной функции, которое скорее всего не связано с обнаруженной ранее или впервые деменцией», развивается в течение короткого периода времени и меняется по форме тяжести.
В группу с минимальной ПЭ относятся пациенты, которые не имеют клинических симптомов дисфункции мозга, которые можно распознать. Таким образом, предпосылкой установления диагноза минимальной ПЭ является осторожное исключение клинических симптомов.
Этиология
Вероятно, ПЭ в большей степени отражает совокупность следующих патологических состояний: метаболическая энцефалопатия, атрофия мозга и/или отек головного мозга, чем отдельной клинической единицы. Точные механизмы, вызывающие дисфункцию мозга у пациентов с печеночной недостаточностью сегодня изучены мало. Аммиак рассматривается в качестве нейротоксина, который играет роль в патогенезе этого заболевания, поскольку концентрация аммиака существенно повышается у пациентов с острой и хронической печеночной недостаточностью.
Вместе с тем, отсутствие выраженной корреляции между концентрацией аммиака в сыворотке и степенью энцефалопатии указывает на то, что, вероятно, другие факторы играют роль в развитии этого заболевания. У пациентов с хронической болезнью печени к провоцирующим факторам относятся желудочнокишечное кровотечение, инфекция, применение седативных/транквилизаторов, гипокалиемия, алкалоз, повышенное употребление белка в пищу, запоры.
Желудочно-кишечное кровотечение и повышенное употребление белка в пищу приводят к увеличенному образованию аммиака. Гипокалиемия часто сопровождается движением внеклеточных ионов водорода в клетку для поддержания электрической стабильности. Считается, что дальнейший метаболический алкалоз стимулирует превращение ионов аммония (NH4 +), которые являются заряженными частицами, не способными пересекать гематоэнцефалический барьер, в не ионизированный аммиак (NH3), который может проходить через гематоэнцефалический барьер, способствуя развитию заболевания. У этих пациентов провоцирующие факторы следует быстро выявить и устранить.
Патофизиология
Пищеварительная система является первичным источником аммиака, который абсорбируется в кровоток через систему портальной вены. Аммиак является побочным продуктом катаболизма азотсодержащих соединений колонизирующими бактериями, в частности, потребленных белков и азота образованной мочевины. Аммоний также образуется энтероцитами из глутамина. Нарушение функции печени приводит к нарушению клиренса аммиака. Кроме того, цирроз печени приводит к портосистемному шунтированию, которое в дальнейшем уменьшает клиренс аммиака. Гипераммониемия может изменять концентрацию аминокислот в мозге, воздействуя таким образом на процесс синтеза нейротрансмиттеров.
Гипераммониемия может также приводить к увеличению внутренней осмолярности астроцитов, стимулируя таким образом набухание астроцитов, а также иногда является причиной увеличенного внутричерепного давления.
Повышение концентрации аммиака в сыворотке может также изменять электрическую активность нейронов. Было показано, что увеличенная активация нейротрансмиттерной системы торможения ГАМК-бензодиазепина и изменения глутаматергической функции также вовлечены в патогенез заболевания.
При применении нескольких животных моделей острой печеночной недостаточности было показано, что гематоэнцефалический барьер также имеет повышенную проницаемость, что ведет к увеличению частоты контакта с нейротоксическими веществами.
Классификация
Всемирный конгресс гастроэнтерологов
Следующая номенклатура, предложенная Всемирным конгрессом гастроэнтерологов, используется чаще гастроэнтерологами, чем реаниматологами:
- Тип А. Энцефалопатия, связанная с острой печеночной недостаточностью
- Тип Б. Энцефалопатия, связанная с портосистемным шунтированием, при этом не наблюдается заболевание, которое касается непосредственно печеночных клеток
- Тип В. Энцефалопатия, связанная с циррозом и портальной гипертензией или системным шунтом
- Эпизодическая ПЭ (спровоцированная, спонтанная или рецидивирующая)
- Хроническая ПЭ (слабо выраженная, тяжелая или индуцированная лечением)
- Минимальная ПЭ.
Диагностика
Это заболевание является диагнозом исключения, его проявления трудно различить. Высокое подозрение на ПЭ как возможный диагноз следует оставлять для каждого пациента, у которого наблюдается острая или хроническая дисфункция печени. У пациентов с хронической болезнью печени провоцирующим фактором, который может вызвать развитие ПЭ, являются, в частности, гиповолемия, желудочно-кишечное кровотечение, гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипоксия, применение седативных препаратов, гипогликемия, инфекция или тромбоз печеночной, или портальной вены.
Пациенты с острой печеночной недостаточностью имеют резкое ухудшение функции печени, а также у них может фиксироваться коагулопатия. Следует тщательно собрать данные анамнеза, в частности, относительно вероятных контактов с вирусной инфекцией, лекарственными препаратами (передозировка парацетамола является наиболее распространенной причиной), а также токсинами. Пациентов с выявленной ранее болезнью печени также следует расспросить, имели ли они ранее эпизоды ПЭ. Также важно исключить другие причины изменения психического состояния. К ним относятся инфекция, отклонения концентрации электролитов (натрия, кальция, калия), а также глюкозы, гипоксемия, уремия, контакты с токсинами (алкоголем или седативными), первичные нарушения ЦНС, в частности, кровотечение или инфекция.
Анамнез
Если возможно, следует собрать полный анамнез, чтобы определить, есть ли какой-то провоцирующий фактор или другая причина изменения психического состояния. Возможно, есть необходимость собрать дополнительный анамнез с участием родственника или друга.
Пациенты могут описывать симптомы, связанные со слабо выраженным неврологическим расстройством, в частности, нарушение сна (бессонница или повышенную сонливость), эйфорию или депрессию, а также моторные нарушения, в частности, астериксис (“порхающий” тремор) и атаксию. Более прогрессивные неврологические расстройства проявляются сонливостью с последующей потерей сознания или комой.
Обследование
Следует провести полное физикальное обследование, чтобы найти признаки провоцирующих факторов и других причин изменения психического состояния. К результатам физикального обследования при циррозе печени относятся желтуха, асцит, эритема ладоней, отеки, а также телеангиэктазия. На раннем этапе вирусного гепатита может наблюдаться увеличение печени. Желтуха может проявляться или может отсутствовать. Могут быть нарушены рефлексы и может развиться нистагм. В группе подобных случаев 17% пациентов имели очаговые расстройства, среди которых чаще всего фиксировалась гемиплегия.
Первоочередные тесты
Следует определить уровень электролитов, ФПП, почечную панель, ОАК, провести бактериологическое исследование, панель коагуляции, анализ мочи, скрининг на токсины.
Рентгенография органов грудной клетки и КТ головы помогут сузить дифференциальной диагностический поиск, а именно, если присутствуют другие отклонения, то можно будет отбросить другие диагнозы. Хотя КТ или МРТ головы может выявить отек мозга, эти изменения не являются чувствительными и специфическими для ПЭ. У всех пациентов с острой декомпенсацией без адекватной причины следует рассмотреть возможность проведения ультразвукового исследования верхних отделов части брюшной полости, поскольку причиной может быть острый тромбоз портальной или печеночной вены.
Чтобы оценить скрытую или раннюю форму ПЭ, можно провести психометрическое тестирование, но этот метод не рекомендуется для всех пациентов. Психометрическая шкала ПЭ – это сочетание 5 тестов с использованием ручки и бумаги, которые можно выполнить у больничной койки в течение 20 минут. Эти тесты рекомендуются Всемирным конгрессом гастроэнтерологов (World Congress of Gastroenterology) (1998 г.) и Международным обществом печеночной энцефалопатии и метаболизма азота (International Society on Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism), которые включают тест на связь цифр и цифровой тест с символами.
Другие обследования
Результаты измерения концентрации аммиака являются противоречивыми — очень низкие или очень высокие концентрации могут иметь значение в соответствующем клиническом контексте. Контроль направления изменений уровня аммиака может быть полезным для контроля терапии, но не нужен для установления диагноза.
ЭЭГ может быть полезной для диагностики слабо выраженной ПЭ, а также для исключения скрытой судорожной активности у коматозных пациентов. ПЭ может быть связана с уменьшением частоты и амплитуды волн головного мозга. У пациентов с асцитом следует также провести диагностический парацентез, чтобы исключить спонтанный бактериальный перитонит, который может провоцировать ПЭ.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| |
|
|
Диагностические критерии
Критерии Вест Хавен
Эти критерии основаны на степени тяжести заболевания
- Степень 0. В норме
- Степень І. Слабо выраженное нарушение: изменения сна, несколько ослаблена интеллектуальная функция, повышенная раздражительность, метаболический тремор, нарушена координация мышц
- Степень ІІ. Умеренное нарушение: вялость, существенное нарушение интеллектуальной функции, дезориентация во времени, неадекватное или экстравагантное поведение, невнятная речь, гипоактивные рефлексы, атаксия
- СтепеньІІІ. Тяжелое нарушение: сонливость, дезориентация, паранойя или злость, гиперактивные рефлексы, нистагм, рефлекс Бабинского, клонус
- Степень ІV. Кома: потеря сознания, расширенные зрачки.
Лечение
Первичной целью лечения является обеспечение поддерживающей терапии, выявление и корректировка провоцирующих факторов, уменьшение нагрузки азотом из пищеварительного тракта, а также оценка необходимости длительной терапии.
Симптоматическая терапия
К ней относится регулярный мониторинг неврологического и психического состояния пациента. Коматозных пациентов нужно перевести в реанимационное отделение, а также рассмотреть возможность эндотрахеальной интубации, если есть нарушения со стороны дыхательных путей. Пациенты с выраженным отеком головного мозга могут потребовать мониторинга внутричерепного давления. Если ПЭ сопровождается острой печеночной недостаточностью, то необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в сыворотке и протромбинового времени.
Выявление и коррекция провоцирующих факторов
Если при выяснении данных анамнеза и физикальном обследовании были идентифицированы провоцирующие факторы, их следует устранить. К ним относятся желудочно-кишечное кровотечение, инфекции, нарушения электролитов, почечная недостаточность, прием успокоительных препаратов или наркотиков, чрезмерное употребление белка в пищу, острый тромбоз печеночной или портальной вены, а также недавняя установка трансъюгулярного портосистемного шунта печени (ТПСШ). Ультразвуковое исследование может помочь идентифицировать тромбоз печеночной или портальной вены, или гепатоцеллюлярную карциному. Иногда требуется проведение окклюзии шунта, если невозможно лечить пациента иначе.
Уменьшение азотной нагрузки
Существует гипотеза, что ограничение употребления белка в пищу может уменьшить образование аммиака в кишечнике, но при этом может ухудшать ранее существовавшее белково-калорийное недоедание у пациентов с циррозом. В одном из рандомизированных контролируемых клинических исследований не было обнаружено никаких различий между умеренным и выраженным ограничением белка. Собственно, во втором рандомизированном контролируемом клиническом исследовании нормальная белковая диета не была связана с увеличенным риском ПЭ, если сравнивать с диетой с низким содержанием белка. Несмотря на это, в клинических рекомендациях 2001 года дается совет ограничивать употребление белка в пищу для лечения острой ПЭ. Отказ от белка можно вводить с первого дня, постепенно увеличивая его количество до 1,2 г белка/кг/день. Для пациентов с циррозом не установлено никаких преимуществ введения питательных веществ парентерально.
Азотсодержащие нагрузки с пищеварительной системы можно уменьшить, применяя дисахариды и антибиотики, которые не всасываются в кишечнике. Деконтаминация микроорганизмов также помогает уменьшить количество аммиака, а следовательно, уровень аммиака в крови.
Несмотря на то, что применение дисахаридов, которые не всасываются в кишечнике, является основным направлением лечения, точный механизм действия этих препаратов, в частности, лактулозы (слабительного средства), до конца не выяснен. Лактулоза разрушается бактериями кишечника до молочной кислоты и других органических кислот. Окисление в просвете кишечника способствует превращению ионов аммония в аммиак, а следовательно, и дальнейшему выходу аммиака из тканей в просвет кишки. Окисление также подавляет бактерии группы кишечной палочки, которые производят аммиак. Побочные эффекты, в частности, диарея, дискомфорт в брюшной полости, а также вздутие кишечника ограничивают применение препаратов. Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований, указывающих на их эффективность, ограничены. В результате проведенных мета-анализов сделаны выводы о том, что лактулоза улучшает ПЭ, а также, вероятно, уменьшает смертность, хотя это последнее превосходство не наблюдалось при учете клинических исследований высокого качества или если использовалось меньшее снижение относительного риска.
Интересно, что для лечения острой ПЭ был исследован полиэтиленгликоль, который обеспечивает слабительный эффект без окисления кишечника. Несмотря на то, что в исследование не были включены пациенты, получавшие лактулозу и рифаксимин, то есть их лечили по обычной схеме, показана высокая эффективность лечения острой ПЭ полиэтиленгликолем по сравнению с монотерапией лактулозой.
Применение антибиотиков не является однозначным. В исследовании, проведенном в 1997 году, показано, что применение неомицина является столь же эффективным, как и лактулозы, тогда как в другом исследовании не было установлено никаких различий между применением неомицина и плацебо.
Ототоксичность и нефротоксичность ограничивают длительное использование неомицина. Метронидазол переносится организмом лучше, чем неомицин, хотя при длительном применении следует учитывать возможность развития периферической нейропатии. Также применялись ванкомицин и рифаксимин перорально.
Однако следует отметить, что Европейское агентство по лекарственным средствам обнаружило, что данные не обеспечивают адекватной поддержки использования перорального ванкомицина для деконтаминации желудочно-кишечного тракта у пациентов с ослабленным иммунитетом и не рекомендуют использовать его для этих целей.
Мета-анализ сравнительных рандомизированных контролируемых клинических исследований указывает на то, что рифаксимин не имеет больших преимуществ, чем дисахариды, которые не всасываются в кишечнике, в лечении эпизодической или постоянной ПЭ. Вместе с тем, в результате второго мета-анализа выявлено, что рифаксимин приводит к улучшению реакции электроэнцефалограммы и степени портосистемной энцефалопатии по сравнению с дисахаридами, которые не всасываются.
В обоих мета-анализах указывается на то, что рифаксимин лучше переносится организмом. В одном из ретроспективных клинических исследований 145 пациентов, проходивших лечение ПЭ, только 31% пациентов фиксировали, что принимают более 75% прописанных доз лактулозы, тогда как 92% пациентов фиксировали, что принимают более 75% прописанных доз рифаксимина.
Второй метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований, позволил сравнить рифаксимина с другими пероральными агентами, указывает, что применение рифаксимина может быть связано со статистически недостоверной тенденцией к нормализации уровня аммиака в крови и психического статуса по сравнению с дисахаридами или антибиотиками, а также выраженным улучшением ЭЭГ и психометрических характеристик.
Профиль безопасности препарата, в частности в связи с диареей, также свидетельствует в пользу рифаксимина по сравнению с дисахаридами или другими антибиотиками. Для заметки, в двух рандомизированных контролируемых клинических исследованиях было указано, что рифаксимин связан с улучшением качества жизни, обусловленным состоянием здоровья. Вместе с тем, в обоих исследованиях эффекты рифаксимина сравнивались с плацебо, что ограничивает интерпретацию этих результатов по отношению к другим пероральным препаратам.
Было установлено, что лечение рифаксимином позволяет добиться ремиссии ПЭ по сравнению с плацебо, а также уменьшить риск госпитализации по поводу ПЭ. Хотя первые полученные данные об одновременном применении рифаксимина и лактулозы не указывали на преимущество, в недавнем рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором изучались эффекты применения лактулозы и рифаксимина по сравнению с лактулозой и плацебо, выявлены значительные преимущества по влиянию на ход ПЭ, продолжительность пребывания в больнице, а также смертность. Несмотря на то, что эти данные являются обнадеживающими, следует соблюдать осторожность при введении комбинированной терапии в качестве стандарта лечения, учитывая подавляющее количество пациентов с неблагоприятным прогнозом болезни (класс С Чайльд-Тюркотта-Пью) и выраженным повышением уровня смертности на 10-й день в контрольной группе.
L-орнитин-L-аспартат
Стимуляция перипортального синтеза глутамина в гепатоцитах с образованием орнитина и аспартата способствует удалению аммиака. В результате L-орнитин-L-аспартат (LOLA) привлекает к себе внимание и рассматривается в качестве дополнительной терапии ПЭ. В двух разных мета-анализах рандомизированных контролируемых клинических исследований, целью которых было сравнение LOLA с плацебо в лечении ПЭ, установлено, что LOLA имеет выраженный эффект по улучшению течения ПЭ.
В результате третьего мета-анализа выявлено, что LOLA существенно улучшает уровень аммиака в крови, а также время для выполнения теста А по связи цифр. Несмотря на это, когда в четвертом мета-анализе, проведенном для изучения этого вопроса, были получены данные в поддержку уменьшения уровня аммиака в крови при применении LOLA, авторы отмечают, что оценка клинических критериев (например, нейропсихологическое тестирование) не проводились, что ограничивает интерпретацию клинического значения.
В другом мета-анализе, посвященном сравнению терапии LOLA с рифаксимином, дисахаридом, который не всасывался, неомицином, а также аминокислотами с разветвленной цепью, выявлена тенденция большей клинической эффективности лечения LOLA, хотя уровень остается статистически недостоверным. Кроме того, недостаточно сравнительных данных терапии LOLA и лактулозой в лечении ПЭ. Лишь в одном клиническом исследовании было показано, что различий между этими двумя препаратами нет.
Аминокислоты с разветвленной цепью
Уровень незаменимых аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) лейцина, изолейцина, валина обычно низкий у пациентов с циррозом. Поскольку BCAA играют роль в сигнальных процессах головного мозга, изучаются возможности их применения в лечении ПЭ. В результате метаанализа 16-ти исследований применения BCAA в лечении ПЭ было установлено улучшение течения ПЭ по сравнению с плацебо или диетой, но при этом наблюдались существенные побочные эффекты тошноты или диареи.
Вместе с тем, при сравнении BCAA с неомицином или лактулозой, никакого эффекта на ПЭ не наблюдалось.
Долгосрочное лечение
Пациентам с хронической болезнью печени необходима помощь, чтобы предотвратить эпизоды рецидивов болезни. Это предполагает избегание применения психоактивных препаратов, если это возможно, профилактику спонтанного бактериального перитонита, если есть показания, избежание запоров, а также профилактику желудочно-кишечного кровотечения. Развитие ПЭ имеет неблагоприятный прогноз, отдельных пациентов после первого эпизода энцефалопатии следует направить в центры пересадки печени. Наиболее распространенной прогностической моделью для оценки степени тяжести заболевания и отбора на трансплантацию печени является модель конечной стадии заболевания печени (КСЗП). Балл ≥15 является соответствующим индикатором, который указывает на необходимость рассмотреть возможность трансплантации.
Было показано, что профилактическое лечение лактулозой является эффективным для предотвращения рецидивов ПЭ у пациентов с циррозом. Лактулозу следует давать постоянно пациентам (кто хорошо ее переносит) с циррозом/портальной гипертензией, а также предварительными или рецидивирующими эпизодами ПЭ. В одном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании указано, что лечение пробиотиками может также быть эффективным для предотвращения рецидивов ПЭ, но требуются дальнейшие исследования.