Передозировка парацетамола: симптомы, диагностика, антидот, лечение

• Для беременных токсическая доза рассчитывается с учетом веса до беременности.
• Для пациентов весом >110 кг токсическую дозу необходимо рассчитывать, используя максимальное значение 110 кг вместо фактического веса пациента.

Определение гепатотоксичности после передозировки парацетамола представляет собой концентрацию АСТ в сыворотке как минимум 1000 МЕ/л. В некоторых странах парацетамол известен под названием «ацетаминофен».

Этиология

Передозировка парацетамола обычно происходит как попытка причинения себе вреда или в результате лечебной ошибки. Причинение себе вреда подразумевает проглатывание большого количества препарата либо одновременно, либо в течение долгого периода. Лечебная ошибка включает повторное употребление препарата в меньших количествах, а общая доза намного превышает рекомендованную максимальную суточную дозу.

Лечебная ошибка может возникнуть в результате приема нескольких препаратов, содержащих парацетамол, для лечения таких состояний, как боль или простудные заболевания. Отравление детей в основном происходит в результате несчастных случаев при лечении и неправильном дозировании препарата родителями.

Патофизиология

Метаболизм парацетамола зависит от возраста и дозы. После приема терапевтической дозы парацетамол подвергается сульфатированию и глюкуронизации энзимами печени, а полученные нетоксичные метаболиты выводятся с мочой. Около 4% терапевтической дозы метаболизируется цитохромами P450, преимущественно CYP2E1, в потенциально токсичный промежуточный метаболит N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI). Наивысшая концентрация CYP2Еl расположена в центрилобулярных гепатоцитах вокруг центральной вены и указывает на первичное поражение печени, вызванное парацетамолом.

В нормальных условиях при терапевтических дозах NAPQI связывается с внутриклеточным глутатионом, становится нетоксичным меркаптуровым дериватом и выделяется с мочой. Однако при передозировке вспомогательный в обычных условиях путь выведения CYP2E1 становится основным. Когда выработка NAPQI превышает способность организма к детоксикации, избыточный NAPQI связывается с клеточными компонентами, вызывая митохондриальное повреждение и, в конечном итоге, гибель гепатоцита. Если принята достаточная доза, гибель гепатоцитов может быть обширной и вызывать острую печеночную недостаточность. Наличие CYP2E1 в почках может быть фактором повреждения почек разной степени, в отдельных случаях наблюдаемых после передозировки парацетамолом.

Диагностика

У пациентов часто наблюдается наличие в анамнезе причинения себе вреда при употреблении внутрь. Большинство пациентов заявляет о наличие в анамнезе приема парацетамола или комбинированного препарата с его содержанием. Некоторые пациенты не уверены, какие таблетки или пилюли они принимают, поэтому может быть важным подтверждение их слов. Другие могут не знать, что препараты, принятые с превышением дозы, содержат парацетамол. Пациенты с болевыми синдромами, возможно, повторно принимали анальгетики, отпускаемые без рецепта, для облегчения боли, что привело к сверхтерапевтической передозировке парацетамолом.

Необходимо попытаться установить сроки передозировки, так как это влияет на последующее ведение пациентов. Передозировку парацетамолом необходимо подозревать у любого пациента, перенесшего передозировку какими-либо веществами или причинившего себе какой-либо вред. В равной степени важно искать доказательства употребления внутрь другого вещества у пациентов, перенесших передозировку парацетамолом. Всем пациентам с подозрением на передозировку парацетамолом (сознательную или бессознательную) следует проверять уровень парацетамола в сыворотке крови.

Общая клиническая картина

Многие пациенты, которые обращаются в течение первых 24 часов после приема потенциально токсичной дозы парацетамола, будут бессимптомными. Ранние неспецифические признаки, которые могут наблюдаться в первые 24 часа, включают анорексию, тошноту, рвоту или неопределенные боли в брюшной полости. Пациенты могут иметь пониженный уровень сознания или находиться в коме, если они принимали комбинированный препарат парацетамола и опиоидов или одновременно употребляли алкоголь или другие препараты, которые могут снизить уровень сознания.

Клинические признаки гепатотоксичности обычно возникают примерно на 2–3 сутки после передозировки в виде боли и чувствительности в правом верхнем квадранте брюшной полости, тошноты и рвоты; пациенты могут стать клинически желтушными. Поражение печени обычно становится максимальным в течение 48–96 часов и характеризуется значительным повышением активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) сыворотки, гипербилирубинемией легкой степени и продлением протромбинового времени. Хотя большинство пациентов будут выздоравливать, у некоторых из них может развиться фульминантная печеночная недостаточность с энцефалопатией, комой и почечной недостаточностью (гепаторенальный синдром). Биопсии печени и исследования при вскрытии выявляют распространенный центрилобулярный некроз печени без воспалительных изменений.

У пациентов, перенесших передозировку, регенерация печени обычно быстрая и полная, с нормализацией функциональных печеночных проб в течение 1–3 недель. Поражения почек редки, и если это происходит, вскоре после того, как активность аминотрансферазы сыворотки достигнет максимума, обычно начинает повышаться креатинин сыворотки. В отдельных случаях поражение почек происходит без поражения печени. Раннее проявление состояния с комой и метаболическим ацидозом тяжелой степени без гепатотоксичности также встречается редко и обычно связано со значительной передозировкой (уровень парацетамола в сыворотке составляет >5290 мкмоль/л [800 мкг/мл]).

Специальные клинические меры

• Беременные
  • Для беременных токсическая доза рассчитывается с учетом веса до беременности.
• Пациенты с ожирением
  • Для пациентов весом >110 кг токсическую дозу необходимо рассчитывать, используя максимальное значение 110 кг.
• Дети
  • Дети в возрасте 6 лет и младше очень редко принимают токсическую дозу парацетамола. Если с абсолютной уверенностью можно констатировать, что было принято внутрь <75 мг/ кг, нет необходимости проверять уровень парацетамола, за исключением случаев наличия факторов, которые относят ребенка к группе более высокого риска.

Лабораторное исследование

В зависимости от времени обращения за медицинской помощью относительно времени передозировки парацетамолом, при лабораторном исследовании может выявляться положительная концентрация парацетамола в сыворотке, отклонения от нормы АСТ или АЛТ сыворотки, атипичное протромбиновое время или МНС, почечная дисфункция или метаболический ацидоз. Первичные лабораторные исследования должны включать:

Уровни парацетамола в сыворотке

• При острой передозировке парацетамолом специфичное ведение зависит от уровня парацетамола в сыворотке относительно времени принятия препарата внутрь.
• Расчет по времени уровня парацетамола в сыворотке проводится как минимум через 4 часа после приема препарата для стратификации риска поражения печени и необходимости лечения ацетилцистеином. Совместный прием антихолинергических препаратов может замедлить абсорбцию в желудке. Медперсонал должен рассмотреть возможность замедления поглощения препарата у пациентов с антихолинергическими симптомами.
• Уровень сыворотки наносят на номограмму для определения, необходимо ли лечение антидотом (ацетилцистеином). В Великобритании уровни наносят на график, показывающий концентрацию парацетамола в плазме в зависимости от времени приема, который имеет одну линию, соединяющую 100 мг/л в течение 4-х часов и 15 мг/л в течение 15-ти часов. [Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency: paracetamol treatment graph]
• В США широко используют номограмму Румака–Мэттью. [Rumack-Matthew nomogram]  Линия лечения по номограмме соединяет точку 150 мкг/мл (993 мкмоль/л) через 4 часа после приема внутрь и 4,7 мкг/мл через 24 часа после приема внутрь. Она на 25% более стабильна, чем оригинальная номограмма Румака–Мэттью. Лечение ацетилцистеином инициируют, если уровень парацетамола находится на нижней линии или выше.
• В Австралии и Новой Зеландии было разработано руководство, аналогичное применяемому в США, для начала лечения ацетилцистеином.
• При повторном сверхтерапевтическом приеме уровень парацетамола может быть низким или неопределяемым и не применяется для назначения лечения. Тем не менее, уровни применяют для контроля терапии.
• Важно отметить, что уровни парацетамола в сыворотке не могут применяться для ведения случаев внутривенной передозировки парацетамола. Рекомендуется консультация клинического токсиколога для определения вариантов ведения внутривенной передозировки парацетамола.

Уровни АСТ и АЛТ

• Измерение уровней проводят изначально и повторяют в процессе ведения пациента. Степень нарушения в лабораторных результатах зависит от времени проявления относительно времени передозировки парацетамола.

Протромбиновое время/МНО, рН артериальной крови, уровень артериального лактата и биохимический анализ крови с креатинином сыворотки

• Применяются для контроля степени тяжести печеночной недостаточности и оказания помощи в стратификации пациентов для оптимальной пользы при ортотопической трансплантации печени.

Другие возможные исследования

• Уровень салицилата в сыворотке крови: необходимо проверять у бессознательных пациентов или у пациентов, у которых есть подозрение на одновременный прием внутрь салицилатов.
• Анализ мочи на наличие наркотических веществ: может применяться у пациентов, которые находятся в бессознательном состоянии для определения, были ли приняты другие вещества.

Пошаговый подход к лечению

Основная цель лечения — предотвратить или свести к минимуму поражение печени после передозировки парацетамола. Решение начать лечение ацетилцистеином зависит от клинического сценария (например, время проявления после передозировки) и во многих случаях от уровней парацетамола в сыворотке и/или ферментов печени. Эти уровни сыворотки также могут применятся для определения продолжительности лечения. В случае необходимости препаратом выбора является ацетилцистеин. При условии начала лечения в течение восьми часов после приема, гепатотоксичность крайне маловероятна.

Хотя стратегии лечения в целом аналогичны во всем мире, отдельные страны используют несколько разные подходы, в том числе применение разных графиков лечения передозировки парацетамолом. В Великобритании Toxbase свободно предоставляется больницам, врачам общей практики и медицинским работникам для получения дальнейших рекомендаций относительно лечения пациентов с отравлениями (доступ ограничен, требуется регистрация).

В Австралии ведение пациентов руководствуется совместным заключением клинических токсикологов, консультирующихся с австралийскими информационными центрами по отравлениям. Описанный здесь подход к лечению основан на новейших рекомендациях, опубликованных Национальной токсикологической информационной службой Великобритании.

Первичная терапия

• Все пациенты должны получать общую симптоматическую терапию. Она может включать симптоматическое лечение, такое как противорвотные средства в случае тошноты, поддержку физиологических функций, например, интубация и вентиляция, или инфузии вазоактивных препаратов для поддержки артериального давления, психологическую помощь в случае психических заболеваний и образовательные программы для лиц со случайными передозировками. Поддерживающая терапия должна быть адаптирована к каждому конкретному пациенту и необходима для достижения хороших результатов.
• Необходимо попытаться установить точное время и количество принятого парацетамола. Уровень парацетамола в сыворотке необходимо измерить как можно раньше, но минимум через 4 часа после приема внутрь. В то же время необходимо взять кровь для анализа АСТ/ АЛТ, электролитов и мочевины, креатинина сыворотки, рН и лактата артериальной крови, а также протромбинового времени/МНС.
• Специальное ведение определяется типом передозировки (острая, ступенчатая или повторная сверхтерапевтическая доза, принятая внутрь), а также временем, прошедшим после приема внутрь. Рекомендована своевременная консультация клинического токсиколога.
• Если одна гепатотоксическая доза парацетамола (>150 мг/кг) была принята в течение последнего часа, необходимо рассмотреть возможность деконтаминации желудка активированным углем. Данные (очень низкого качества) свидетельствуют о том, что активированный уголь является лучшим выбором для снижения абсорбции парацетамола.[39] Пациенты, получавшие активированный уголь в среднем через 2 часа после приема высокой дозы парацетамола (≥40 г), имели значительно более низкие концентрации парацетамола (измеренные ≥1 час после приема угля), чем те, кто уголь не принимал. Рекомендации Австралии и Новой Зеландии предполагают, что активированный уголь необходимо давать в течение 2-х часов после приема >10 г парацетамола или >200 мг/кг (в зависимости от того, какое из значений ниже) или в течение 4-х часов, если принят парацетамол с модифицированным высвобождением или >30 г парацетамола с немедленным высвобождением.

Острая передозировка

Внутрибольничное медицинское оценивание рекомендовано всем пациентам после острого приема парацетамола, которые соответствуют одному из следующих критериев:

• Парацетамол, принимаемый в контексте нанесения себе вреда (независимо от дозы)
• Наличие симптомов
• 75 мг/кг и более парацетамола, принятого в течение 1 часа или менее
• Время приема точно не известно, но принятая доза составляет 75 мг/кг и более.

При острой передозировке уровень парацетамола в сыворотке необходимо проверять через 4 часа после приема внутрь. Концентрацию парацетамола в сыворотке, измеренную меньше чем через 4 часа после приема, невозможно интерпретировать. Если пациент обращается в течение 4-х часов после приема, уровень проверяют по истечении 4-х часов после возможной передозировки.

В клинической практике доступность уровня парацетамола в сыворотке в течение 4–8 часов после перорального приема парацетамола, а не время, через которое пациент поступает, определяет необходимость применения ацетилцистеина; то есть, ацетилцистеин следует немедленно применять для пациента с подозрением на токсичность парацетамола, если уровень парацетамола не будет доступен в течение 8-часового периода после острого приема внутрь.

После получения уровень парацетамола должен быть нанесен на график со времени, прошедшего после приема на соответствующую номограмму. [Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency: paracetamol treatment graph] [Rumack-Matthew nomogram]  Если график попадает на линию лечения или выше нее, пациента необходимо лечить ацетилцистеином. Если нанесенный уровень падает ниже линии лечения, большинству пациентов прием ацетилцистеина не потребуется. Однако применение ацетилцистеина можно рассматривать, если биохимические тесты (проводимые в течение 24-х часов после приема внутрь) предполагают наличие острого повреждения печени (например, АЛТ выше верхней границы нормы), независимо от концентрации парацетамола, которая ниже линии лечения номограммы.

Ацетилцистеин также необходимо вводить немедленно или исходя из опыта, если:

• Пациент без сознания (и есть обоснованное подозрение на отравление парацетамолом)
• Пациент поступает через ≥8 часов после перорального приема парацетамола
• Существует неопределенность относительно сроков передозировки
• Пациент желтушный или имеет чувствительность в области печени.

Ацетилцистеин неизменно предотвращает гепатотоксичность, индуцированную парацетамолом, если вводится в течение первых 8 часов после передозировки.

Острая одиночная передозировка

Однократная острая передозировка определяется как прием внутрь >4 г (или >75 мг/кг) в течение <1 часа, как правило, в контексте причинения себе вреда.

Ацетилцистеин является терапией выбора и его следует вводить внутривенно. Внутривенное введение обычно хорошо переносимо, хотя частота анафилактоидных реакций значительна. Недавнее многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало более низкую частоту побочных эффектов при более коротком времени введения ацетилцистеина внутривенно (12 часов по сравнению с 21 часом). Исследование не использовалось, чтобы выявить неравномерность более короткого графика введения ацетилцистеина по сравнению со стандартным протоколом инфузии, поэтому в настоящее время его нельзя рекомендовать.

В США и некоторых других странах ацетилцистеин иногда могут вводить перорально. Полное отсутствие венозного доступа у потребителя внутривенных наркотиков может потребовать перорального введения ацетилцистеина. Хотя пероральное введение является более простым, оно часто вызывает тошноту и рвоту. Кроме того, длительность стандартной пероральной терапии составляет 72 часа по сравнению с 21 часом внутривенного лечения, хотя многие центры в США теперь сокращают продолжительность перорального приема, контролируя уровень парацетамола в сыворотке и уровни ферментов печени. Доказательства разницы в эффективности между 2 путями введения отсутствуют.

Постоянная незначительная передозировка

Постоянная слабая передозировка – это прием внутрь нескольких доз парацетамола в течение >1 часа, обычно с намерением причинить себе вред. Комиссия по лекарствам для медицинского применения (CHM) больше не определяет постоянную слабую передозировку в мг/кг/сут. Лечение ацетилцистеином следует начинать немедленно у всех пациентов с постоянной слабой передозировкой.

Все случаи постоянной слабой передозировки парацетамолом необходимо обсуждать с клиническим токсикологом.

В случае приема <75 мг/кг парацетамола в течение 24 часов токсичность является крайне маловероятной. Однако текущие рекомендации Комиссии по лекарствам для медицинского применения (CHM) говорят о том, что не следует полагаться на дозу парацетамола (мг/кг/24 часа) для проведения терапии.

Проведите анализы крови по крайней мере через 4 часа после последнего приема парацетамола, чтобы определить: уровень парацетамола, мочевину и электролиты, креатинин, бикарбонат, тесты функции печени (LFTs), общий анализ крови (ОАК) и МНС. Гепатотоксичность маловероятна, если прошло >4 часа с момента последнего приема парацетамола, и наблюдаются следующие факторы:

• Пациент бессимптомен.
• Концентрация парацетамола в сыворотке составляет <10 мг/л.
• МНО составляет 1,3 или меньше.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) в границах нормы. Если все перечисленные критерии выполняются, применение ацетилцистеина может быть прекращено.

Если креатинин сыворотки также нормальный, пациент может быть выписан с рекомендацией вернуться в случае возникновения симптомов (рвота, боль в животе).

Фульминантная печеночная недостаточность

Пациентов, у которых возникла или развивается фульминантная печеночная недостаточность, необходимо непрерывно лечить ацетилцистеином внутривенно и своевременно обращаться в отделение хирургии печени и проводить обследование кандидатур на ортотопическую трансплантацию печени.

Направление на пересадку печени необходимо, если:

• Концентрация лактата артериальной крови составляет >3,5 ммоль/л после инфузионной реанимации ИЛИ
• рН артериальной крови составляет <7,3 и лактат> 3,0 ммоль/л после инфузионной реанимации ИЛИ
• Протромбиновое время/МНС > 100 секунд/6,0 секунд И энцефалопатия 3-й степени и более И креатинин > 292 мкмоль/л (3,3 мг/дл) в течение 24 часов И нормальный рН артериальной крови.

Клиницисты должны иметь низкий порог для направления, им не обязательно ждать, пока эти параметры будут выполнены до принятия решения о направлении.