Брюшной тиф: симптомы, диагностика, лечение

Брюшной тиф — это трансмиссивное заболевание, передающееся фекально-оральным путем, вызванное бактерией Salmonella enterica, серотипом S. typhi. Аналогичный клинический синдром вызывает Salmonella enterica, серотип S.paratyphi, а термины «брюшной тиф» и тифозная инфекция используются для описания обоих заболеваний. Если не указано иного, информация, представленная здесь, будет касаться обоих заболеваний (S. typhi и S. paratyphi), описанных термином тифозная инфекция.

Этиология

Основной возбудитель тифозной инфекции — Salmonella enterica, серотип S.typhi, который вызывает от 60 до 80% заболеваний в большинстве регионов. К другим сероварам Salmonella enterica относятся S.paratyphi, виды A, B и C, которые отличаются по географическому распределению. S.paratyphi А — распространенный возбудитель в Индостане, в то время как S.paratyphi B встречается в Индонезии, Малайзии, Средиземноморье и Южной Америке, а S.paratyphi C найдена в Африке. Все эти виды являются патогенными только для человека и, в отличие от многих других сальмонелл, не заражают птиц, рептилий или млекопитающих.

Считается, что S.paratyphi А имеет посредственное эпидемиологическое значение. Тем не менее, была обнаружена значительная распространенность заболеваний, вызванных Salmonella paratyphi, среди путешественников. В докладах из Непала более чем десятилетней давности среди путешественников соотношение S. paratyphi A к S.typhi было 70 против 30%, в то время как среди местного населения это соотношение было, как и ожидалось, обратным.

Непропорционально большое количество случаев, вызванных микроорганизмом S.paratyphi, может объясняться эффектом от вакцинации, которая защищает только от S.typhi. Это было четко показано на израильских путешественниках, у которых среди привитых пациентов 29% случаев были вызваны S.paratyphi А, тогда как среди непривитых пациентов только 4% были вызваны S.paratyphi А.

Это изменение в эпидемиологии особенно видны в отдельных азиатских странах. Например, S.paratyphi А была обнаружена в 64% бактериологически подтвержденных случаев в Хэчи (Китай) (где вакцина против тифа является частью рутинной иммунизации), и в 15–25% случаев в Калькутте (Индия) и Карачи (Пакистан).

Патофизиология

Первый шаг инфицирования — адгезия и инвазия в стенку кишечника. Минимальная инфицирующая доза — около 1 млн бактериальных клеток. При низкой кислотности желудочного сока (например, у пожилых людей или в случае применения антацидных препаратов) инфицирующая доза может уменьшиться до 1 тыс., в то время как предварительная вакцинация может увеличить ее до 1 млрд. Микроорганизмы распространяются по ретикулоэндотелиальной системе, достигая главным образом печени, селезенки и костного мозга; затем бактерии появляются в кровотоке и наступает симптоматическая бактериемическая фаза.

Инкубационный период от момента попадания внутрь Salmonella enterica, серотип S.typhi или S.paratyphi, до возникновения лихорадки, обычно составляет 2–3 недели (диапазон 3–60 дней). На этой ранней стадии инфекции до наступления бактериемии обычно отсутствуют симптомы или клинические признаки. Однако из-за частой коинфекции с другими возбудителями с фекально оральным механизмом распространения могут быть жалобы со стороны ЖКТ, главным образом диарея.

После инкубационного периода может возникнуть вторичное метастазирование, включая абсцессы селезенки и даже эндокардит. Важными локусами вторичной инфекции являются Пейеровы бляшки: зоны, где возникают кишечные кровотечения и перфорация (основная причина смертности до эры до антибиотиков).

В этой фазе также может произойти инфицирование желчного пузыря. У некоторых пациентов это приводит к долгосрочному (часто на протяжении всей жизни) носительству S.typhi и S.paratyphi, которые выявляются в желчи и стуле.

При обеих инфекциях — S.typhi и S.paratyphi — может возникнуть рецидив (даже при соответствующей противомикробной терапии). Это говорит о трудности элиминации микроорганизма.

Диагностика

Лихорадка у пациента с соответствующим анамнезом путешествий должна увеличить подозрение на тиф. Характерные физикальные находки (например, брадикардия, розеолезная сыпь) могут присутствовать или отсутствовать, а помочь в диагностике могут базовые лабораторные исследования. Окончательный диагноз зависит от выделения микроорганизма, главным образом из крови, в то время как серологические тесты по-прежнему менее надежны.

Ключевые факторы риска таковы: жизнь в условиях перенаселенности в эндемичных районах, плохая санитария/ неочищенная вода в эндемичных районах, плохая личная гигиена в эндемичных районах, посещение эндемичных стран (например, Индии, Мексики), поездки в районы с плохой санитарией на территории эндемичных стран, несоблюдение правил гигиены во время путешествия по эндемичным странам, а также длительное пребывание в эндемичных странах.

Признаки и симптомы

Отличительный признак тифозной инфекции — лихорадка. Классически температура постепенно, поэтапно повышается в течение первых нескольких дней, после чего устанавливается стойкая лихорадка с температурой 39–41 °C (102–106 °F). У многих больных она сопровождается прострацией и апатичным вялым состоянием (древнегреческое слово «tuphos» — «оцепенение», отсюда термины сыпной тиф и брюшной тиф). Однако из-за широкого использования жаропонижающих средств эта типичная стойкая лихорадка часто не фиксируется.

После появления лихорадки у пациентов обычно возникают гриппоподобные симптомы, включая озноб (хотя потрясающий озноб бывает редко), сжимающую головную боль в лобных отделах, недомогание, анорексию и тошноту, но физикальные изменения незначительны. Кашель — довольно частый симптом, в то время как вторичная пневмония возникает редко. В большинстве случаев в конечном итоге появляются абдоминальные симптомы. К ним относятся боль в животе, запор, диарея, тошнота и рвота. Опять же, трудно установить точный процент больных с диареей, вызванной тифозной инфекцией, поскольку могут присоединяться другие коинфекции ЖКТ.

Физикальное обследование вряд ли поможет врачу установить диагноз, потому что у всех пациентов есть лихорадка, а температурная кривая редко бывает диагностической. При обследовании иногда выявляется относительная брадикардия, но этот признак не универсальный и не диагностический. Розеолезная сыпь (бледно-красные макулопапулезные поражения обычно диаметром 2–4 мм) выявляются в 5–30% случаев.

Они обычно возникают на животе и груди, и их легко можно пропустить у темнокожих пациентов. В одном исследовании, которое сравнивало S.typhi с S.paratyphi у путешественников, розеолезная сыпь не была обнаружена при инфекции S.paratyphi. Может быть гепатомегалия и спленомегалия.

Лабораторное исследование

Лабораторные исследования неспецифические. Часто возникает легкое нарушение функции печени, при этом уровень трансаминаз часто превышает границу нормы в 2–3 раза. Могут быть лейкопения и тромбоцитопения, но они не универсальны и не диагностические, и могут возникнуть при других тропических заболеваниях, таких как малярия и денге. Таким образом, диагноз должен основываться на выделении возбудителя при бактериологическом исследовании крови или стула. Сообщалось о выделении возбудителя только в 50–70% случаев, современные же бактериологические системы могут обнаружить бактериемию у 80–100% больных. Поскольку в крови у больных брюшным тифом обычно небольшое количество бактерий, важно набирать достаточное количество крови для бактериологического исследования.

Многим пациентам могли уже начать антибиотикотерапию, в этих условиях бактериологическое исследование крови может быть отрицательным; бактериологическое исследование костного мозга по-прежнему дает более высокий шанс выделения микроорганизма (до 90%).

Микроорганизм также можно выделить из биоптата розеолезной сыпи. Из копрокультуры иногда можно выделить микроорганизм даже при отрицательных результатах бактериологического исследования крови, особенно если образцы были собраны более чем через 1 неделю после начала лихорадки. Поскольку может возникать длительное носительство S.typhi, следует с осторожностью интерпретировать положительные результаты бактериологического исследования стула, а диагноз устанавливать только при сочетании типичных клинических условий.

Бактериологическое исследование мочи также может быть положительным после первой недели инфекции, но его чувствительность гораздо ниже, чем бактериологического исследования стула, иногда оно может быть положительным вследствие фекальной контаминации мочи. Существуют серологические тесты для диагностики тифозной инфекции (реакция Видаля), но низкая специфичность и чувствительность снижает их диагностическую ценность. Кроме того, предварительная вакцинация против тифа может давать положительный результат.

Существует необходимость в быстром и надежном диагностическом исследовании, которое заменит реакцию Видаля. Оптимальное исследование должно достигать 100% по чувствительности, специфичности, а также по положительным и отрицательным прогностическим значениям, и чтобы было достаточно однократного образца, забранного в острой фазе. Кроме того, исследование должно обладать способностью диагностировать S.typhi и S.paratyphi. С этой целью разработан ряд новых тестов, предназначенных для выявления IgM против специфических антигенов S.typhi, и в исследованиях они оказались лучше, чем реакция Видаля.

Однако в Кокрановском обзоре было обнаружено, что быстрые диагностические тесты обладают умеренной диагностической точностью. Иммунологический анализ, с помощью которого можно выявлять антигены как S.typhi, так и S.paratyphi, дал обнадеживающие результаты, хотя необходимо дальнейшее оценивание.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Исход тифозной инфекции обычно благоприятен при эффективной и предоставленной вовремя антибактериальной терапии, характеризуется уровнем летальности < 1% и низким уровнем серьезных осложнений. Однако даже при надлежащем противомикробном лечении, температура снижается не сразу, но в среднем через 5–7 дней. Это отображает относительную трудность элиминации микробного агента из его внутриклеточной ниши.

Пробное лечение для путешественников, которые вернулись из поездки

Поскольку большинство случаев инфицирования отмечается на Индийском субконтиненте, при этом фторхинолоны больше не рекомендуют как препараты первого выбора из-за сложившейся к ним резистентности. Вместо этого пациенты, которые инфицировались в вышеупомянутой географической области, должны получать цефалоспорины третьего поколения до того, как будут получены результаты анализа чувствительности к бактериальной культуре.

В небольшом исследовании был показан потенциал комбинированной терапии с использованием цефтриаксона и азитромицина вместо изолированного приема цефтриаксона для редукции периода субфебрильного поражения, таким образом было установлено, что комбинированная терапия является методом выбора для путешественников, вернувшихся из Индийского субконтинента.

Если доступен гатифлоксацин (фторхинолон четвертого поколения), он может использоваться при неосложненном тифе, даже в районах, характеризующихся распространенной резистентностью к старым формам фторхинолонов.

Однако в настоящее время он является недоступным во многих странах, а в некоторых — не зарегистрирован для использования из-за неблагоприятных побочных эффектов. Пробное лечение случаев инфицирования за пределами Индийского субконтинента может проводиться с помощью старых форм фторхинолонов.

Лечение после получения результатов анализа чувствительности

После получения результатов анализа чувствительности можно провести коррекцию лечения с использованием антибиотиков. Если штамм чувствителен ко всем антибиотикам, в качестве препаратов первой линии лечения должен использоваться ципрофлоксацин. Хлорамфеникол, ампициллин или триметоприм/сульфаметоксазол могут быть использованы в качестве альтернативных препаратов для лечения. Если инфекция резистентна к фторхинолонам, следует использовать цефтриаксон. Было отмечено, что реакция на проведенное лечение стала проявляться медленнее в последние годы, даже при лабораторной чувствительности инфекционного агента к фторхинолонам или цефтриаксону.

Азитромицин является еще одной альтернативой. Данный препарат продемонстрировал аналогичные результаты по сравнению с ципрофлоксацином и офлоксацином, и результат перорального приема азитромицина был сопоставим с цефтриаксоном при неосложненной форме тифа у детей и подростков.

В метаанализе в ходе сравнения безопасности и эффективности приема азитромицина и альтернативных препаратов для лечения тифа (главным образом среди взрослых), азитромицин оказался незначительно, но все же более эффективным, чем ранние формы фторхинолонов, которые использовались для снижения риска клинической недостаточности, в то время как по сравнению с цефтриаксоном, азитромицин позволил значительно уменьшить вероятность развития рецидива. При этом не было обнаружено никаких серьёзных побочных эффектов ни в одном из испытаний.

Поскольку показатели неэффективного применения цефтриаксона являются довольно вариативными, а его эффект на снижение температуры требует длительного периода времени (несмотря на установленную в лабораторных условиях чувствительность), отмечается переход к применению алгоритма комбинированной терапии цефтриаксона и азитромицина среди больных, живущих на Индийском субконтиненте. Такой подход аргументируется наличием сдвига бактерий тифа в крови и внутриклеточном пространстве, и поскольку цефтриаксон очень активен в крови, а азитромицин во внутриклеточном пространстве, комбинация данных препаратов может обеспечить определенную клиническую пользу.

Действительно, при комбинации данных препаратов спад температуры отмечался в период менее 4-х дней. Пероральный прием цефиксима (также одного из цефалоспоринов) демонстрирует эффективность среди детей с тифозной инфекцией. Противомикробное лечение всегда должно сопровождаться поддерживающей терапией, включая прием жаропонижающих и внутривенно вводимых жидкостей.

Персистенция лихорадки

Если реакция на лечение антибиотиками не отмечается через 4 или 5 дней, к схеме лечения нужно добавить азитромицин и провести диагностику на наличие метастатической инфекции.

Энцефалопатические осложнения

У больных с энцефалопатическими осложнениями, по типу делирия, притупления чувствительности, ступора, комы или шока, позитивный эффект может наблюдаться при использовании дексаметазона. Это осложнение является распространенным среди эндемичных групп населения (от 10 до 15%), но редко наблюдается среди путешественников. Метастатические инфекции Вторичные метастатические очаги могут отмечаться во многих органах: например, абсцессы в селезенке, эндокардит, остеомиелит, артрит и острый холецистит. В подобных случаях может понадобиться длительный курс антибиотиков, а иногда и дополнительные хирургические вмешательства (например, холецистэктомия).

Рецидив

Рецидив может произойти даже при соответствующем противомикробном лечении S.typhi и S.paratyphi. Это отображает относительную трудность элиминации микробного агента из организма инфицированного человека. Важно отметить, что организм пациента в состоянии рецидива демонстрирует тот же уровень чувствительности, что и при начальной контаминации патогеном. В подобных случаях необходимо повторить курс антибиотикотерапии.