Желтуха новорожденных: причины, симптомы, диагностика, лечение

• Повышенная нагрузка билирубином на фоне увеличенного объема эритроцитов, укороченного жизненного цикла эритроцитов или усиленной энтерогепатической циркуляции.
• Сниженного захвата печенью в связи со снижением количества лигандинов или связью лигандинов с другими анионами
• Сниженная конъюгация в печени в связи со сниженной активностью уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы (УДФГК ТФ) Полиморфизмы Gly71Arg и промотора TATA гена UGT1A1, которые уменьшают ферментативную активность УДФГК ТФ, считаются значительными факторами риска гипербилирубинемии новорожденных
• Сниженная экскреция в желчь.

Патологическая желтуха с неконъюгированной гипербилирубинемией может быть результатом:

• Гемолитические анемии: они вызывают усиленную деструкцию эритроцитов, что приводит к повышенному образованию гема, который преобразуется в избыточное количество неконъюгированного билирубина; незрелая печень не в состоянии выносить чрезмерную нагрузку. Они могут возникать вследствие несовместимости групп крови (Rh, ABO), дефектов ферментов эритроцитов (недостаточность Г6ФДГ; недостаточность пируваткиназы); дефектов мембраны эритроцитов (например, наследственный сфероцитоз, детский пикноцитоз), талассемии могут быть медикаментозно индуцированными (витамином К, сульфонамидами, нитрофурантоином, противомалярийными средствами, пенициллином) или возникать в результате сепсиса
• Экстравазация крови: секвестрация крови в полостях приводит к повышенной нагрузке билирубином. Например, кефалогематома; внутричерепное, легочное или желудочнокишечное кровотечение; большие гемангиомы; обширные экхимозы; или петехии
• Полицитемии: повышенное количество эритроцитов приводит к повышенной продукции билирубина
• Усиление энтерогепатической циркуляции: замедление пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту повышает уровень билирубина. Например атрезия/стеноз кишечника, пилорический стеноз, болезнь Гиршпрунга, мекониальный илеус/синдром мекониальной блокады
• Дефекты конъюгации: врожденные виды недостаточности фермента УДФГК ТФ – синдром Криглера–Найяра; угнетение фермента УДФГК ТФ может быть результатом воздействия лекарственных препаратов (например, новобиоцина) или семейной не гемолитической желтухи новорожденных
• Метаболических состояний (галактоземия, гипотиреоз, тирозиноз, гиперметионинемия, диабет у матери)
• Грудного вскармливания (в том числе невозможности обеспечить лактацию)
• Сниженное связывание билирубина с альбумином из-за повышенной способности свободного (не конъюгированного) билирубина проникать через гематоэнцефалический барьер. Это может быть вызвано лекарственными препаратами (сульфонамидами, пенициллином, гентамицином), ацидозом, асфиксией, гипотермией, повышенной осмоляльностью или гипогликемией.

Патологическая желтуха с конъюгированной гипербилирубиемией (прямой билирубин >34,2 мкмоль/ л (2,0 мг/дл)) может быть результатом:

• Гепатоцеллюлярное заболевание:
  • Метаболические или генетические дефекты. Например, дефицит aльфa1-антитрипсина, муковисцидоз, синдром Зеллвегера, синдром Дубина–Джонсона (отсутствие в канальцах мембран гепатоцитов протеина 2, связанного со множественной лекарственной резистентностью), синдром Ротора (отсутствует органический анионтранспортировочный 1B1 полипептид [OATP] и OATP1B3 на синусоидальных мембранах гепатоцитов), а также галактоземия
  • Инфекции. Например: краснуха, цитомегаловирус, герпес, сифилис, гепатит A и B, токсоплазмоз и инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia coli
  • Полное парентеральное питание (ППП)
  • Генетический гемохроматоз
  • Идиопатический неонатальный гепатит
• Заболеваний внутрипеченочных желчевыводящих путей в связи с синдромом Алажиля (артериопеченочная дисплазия) или синдромом вязкой желчи
• Заболеваний внепеченочных желчевыводящих путей в связи с атрезией желчевыводящих путей, кистой желчного протока, стенозом желчного протока, холелитиазом.

Патофизиология

Билирубин – это конечный продукт катаболизма гема, основным источником которого является гемоглобин. Распад гемоглобина эритроцитов приводит к образованию гема (источник 75% билирубина). Гем также может быть производным (источник 25% билирубина) распада других белков, таких как миоглобин, цитохромы и синтазы оксида азота. Далее в ретикулоэндотелиальной системе гем подвергается катаболизму под воздействием гемоксигеназы (стадия, лимитирующая скорость реакции образования билирубина) до биливердина. Это происходит под воздействием биливердин-редуктазы с образованием билирубина.

Потом билирубин связывается с альбумином сыворотки в плазме и транспортируется в печень. Билирубин отделяется от альбумина, и с помощью белков-переносчиков, таких как лигандины, захватывается гепатоцитами. Далее в гепатоцитах происходит конъюгация билирубина с помощью фермента уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы (УДФГК ТФ).

Билирубин-глюкуронид попадает в кишечник через желчный пузырь и общий желчный проток. В кишечнике новорожденного большая часть билирубин-глюкуронида становится несвязанной под воздействием бета-глюкуронидазы. Часть этого неконъюгированного билирубина реабсорбируется и включается в энтерогепатическую циркуляцию. Остаток конъюгированного билирубина попадает в толстый кишечник, где бактерии расщепляют его на уробилиноген, который затем экскретируется почками. Если этот нормальный процесс образования билирубина и его экскреции нарушается, возникает гипербилирубинемия.

Классификация

Физиологическая желтуха

Физиологическую желтуху обычно отмечают на 2-й день после рождения с пиком на 3–5-й день, а потом ее выраженность снижается. У доношенных новорожденных уровень сывороточного билирубина до 205,2 мкмоль/л (12 мг/дл) считается физиологическим.

Патологическая желтуха

Какая-либо желтуха, развившаяся в первые 24 часа жизни расценивается как патологическая. Уровень билирубина, превышающий 95-й процентиль согласно номограмме, является патологическим.

Диагностика

Желтуху обычно отмечают невооруженным глазом при изменении окраса кожных покровов и склер в желтый. Однако визуальное оценивание степени желтухи может привести к ошибкам, особенно у новорожденных с темной пигментацией кожных покровов. Следовательно, у каждого новорожденного с желтухой необходимо проводить чрескожное измерение уровня билирубина. Желтуха является физиологической, если она возникает на 2-й день после рождения и разрешается на первой неделе жизни, а показатели чрескожного измерения в норме. Всем новорожденным с желтухой, возникшей в первые 24 часа жизни и тем, у кого определяется повышенный уровень билирубина при чреcкожным измерении через 24 часа, требуется дальнейшая оценка.

Оценивание патологической желтухи

Если возраст ребенка меньше 24 часов или уровень билирубина при чрескожном измерении составляет 205,2 мкмоль/л (12 мг/дл), тогда следует измерять общий билирубин сыворотки. Если уровень общего билирубина сыворотки составляет >205,2 мкмоль/л (12 мг/дл) или >95- го процентиля для данного возраста (в часах) согласно номограмме, следует провести пробу Кумбса.  Если проба Кумбса положительна, следует проверить группы крови матери и новорожденного по системам ABO и Rh. При отсутствии несовместимости (несовместимость возникает, если у матери группа крови О, а у новорожденного А или В, или если мать является резусотрицательной, а новорожденный – резус-положительным), следует исключить несовместимость по второстепенным антигенам групп крови. Если результат отрицательный, следует проверить уровень прямого билирубина сыворотки.

Прямой билирубин >34,2 мкмоль/л (2 мг/дл)

Если уровень прямого билирубина >34,2 мкмоль/л (2 мг/дл), необходимо исключить различные причины конъюгированной гипербилирубинемии, такие, как гепатоцеллюлярное заболевание вследствие инфекций/метаболических или генетических причин, а также заболевание внепеченочных желчевыводящих путей. Исследования включают ФПП, бакпосев крови, определение редуцирующих веществ в моче, аминокислот плазмы, аминокислот в моче, бакпосев мочи, УЗИ органов брюшной полости и чрескожную биопсию печени.

Прямой билирубин <34,2 мкмоль/л (2 мг/дл)

Если уровень прямого билирубина <34,2 мкмоль/л (2 мг/дл), следует исключить причины неконъюгированной гипербилирубинемии (такие, как гемолитические анемии, экстравазацию крови, причины усиленной энтерогепатической циркуляции или дефекты конъюгации), для этого проводят ОАК. Если гематокрит >65%, необходимо исключить полицитемию, определив уровень гематокрита (в образце венозной или артериальной крови). Если гематокрит в норме или снижен, определяют уровень ретикулоцитов в мазке периферической крови. Если уровень ретикулоцитов повышен, необходимо рассмотреть причины гемолитической анемии (несовместимость групп крови, недостаточность ферментов эритроцитов). Анализы включают определение группы крови и скрининг на глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (Г6ФДГ). Если мазок периферической крови с отклонениями от нормы, необходимо искать специфические дефекты мембраны эритроцитов (их проверяют с помощью анализа на осмотическую стойкость эритроцитов).

Диагностические исследования

Дифференциальная диагностика

Пошаговый подход к лечению

Основной целью лечения неконъюгированной гипербилирубинемии является предотвращение билирубиновой токсичности, в частости билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи.

Неконъюгированная гипербилирубинемия

Фототерапия

• Новорожденных, у которых уровень общего билирубина сыворотки превышает 95-й процентиль согласно номограмме с учетом часов жизни, лечат при помощи фототерапии для снижения уровня билирубина. У этих новорожденных фототерапию можно начинать, если клиническое оценивание указывает на ожидаемое повышение уровня билирубина.
• При фототерапии используют энергию света, которая вызывает фотохимические реакции трансформации билирубина в менее липофильные изомеры, которые легче выводятся и образуют продукты распада, не требующие конъюгации в печени. Наиболее эффективная длина волн составляет 425–490 нм.
• Двойную фототерапию часто считают более эффективной чем традиционная или волоконно-оптическая фототерапия. Волоконно-оптическая фототерапия и фототерапия с использованием блоков светоизлучающих диодов (СИД) являются альтернативой традиционной фототерапии у доношенных новорожденных. Фототерапия с использованием СИД является такой же эффективной, как и традиционная терапия, а использование в положении сверху (по сравнению с освещением из-под младенца) сократило среднюю длительность фототерапии и увеличило скорость снижения уровня общего билирубина сыворотки (ОБС).
• Фототерапия с применением специальной компактной флюоресцентной лампы синего цвета не имеет превосходства над фототерапией с применением специальных световых трубок синего цвета со стандартной длинной с точки зрения эффективности и неблагоприятных последствий для новорожденного, а также влияния на средний медицинский персонал.
• Профиль безопасности фототерапии превосходный, начало действия немедленное. Побочные эффекты, как правило, слабо выражены и включают неощутимые потери воды, послабление стула, кожную сыпь и возможное повреждение сетчатки. Их можно предотвратить, поддерживая адекватную гидратацию и надевая ребенку во время фототерапии защитные очки.
• В двух больших ретроспективных исследованиях была показана связь между фототерапией новорожденных и детской эпилепсией, но не фебрильными судорогами. В обоих исследованиях эффект был замечен только у мальчиков. Если половое различие можно объяснить известной повышенной восприимчивостью мальчиков к перинатальному поражению, то как фототерапия увеличивает риск детских судорог – неизвестно. Тем не менее, вполне разумно начинать фототерапию строго при достижении пороговых значений (избегать профилактического лечения) и прекращать ее сразу после снижения билирубина в сыворотке ниже этого уровня.
• Одно РКИ показало, что агрессивная фототерапия не влияла на результат нарушения нервно-психического развития или смерть у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТР) (масса тела при рождении <1000 г) по сравнению с консервативной фототерапией. Однако систематический обзор 9-ти исследований показал, что профилактическая фототерапия может уменьшить показатель долгосрочного нарушения нервно-психического развития. В то время как агрессивная фототерапия только снижала скорость развития нервно-психического нарушения, среди новорожденных с массой тела при рождении от 500 до 750 г наблюдалось повышение уровня смертности. Следовательно, подход с применением агрессивной фототерапии у детей с ЭНМТР не рекомендован.

Водный баланс

• Грудное вскармливание/кормление из бутылочки во время проведения фототерапии в большинстве случаев можно продолжать.

Обменное переливание крови

• Решение о проведении заменного переливания крови принимают на основании номограммы Бхутани для заменного переливания крови.
• Немедленное заменное переливание крови показано при:
  • Таких клинических признаках, как гипертонус, выгибание спины, ретроколлис (дистония шейных мышц), опистотонус, лихорадка или пронзительный крик, даже если ОБ снижается
  • Общий билирубин (ОБ) ≥5 мг/дл выше линии в номограмме Бхутани для заменного переливания крови.
• Риск возникновения острой билирубиновой энцефалопатии считается высоким, если:
  • Уровень билирубина приближается к значению 428 мкмоль/л (25 мг/дл)
  • Более низкие уровни билирубина связаны с дополнительными факторами риска, включая изоимунную гемолитическую болезнь, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, температурную нестабильность, выраженную сонливость, перинатальную асфиксию, сепсис и ацидоз
  • Желтуха рефрактерна к фототерапии (билирубин не снижается после 4–6 часов фототерапии).
• Поддерживающая терапия включает поддержание гидратации если показатель билирубина превышает 95-й перцентиль согласно номограмме с учетом часов жизни. Перед заменным переливанием крови можно назначить переливание альбумина, хотя не было показано, что эти мероприятия всегда эффективны.
• Следует продолжать фототерапию при подготовке к заменной трансфузии, и в случае необходимости продолжать ее после процедуры, при этом отмечать на соответствующей номограмме значения ОБ для того, чтобы оценить необходимость продолжения фототерапии или повторного заменного переливания крови.

Внутривенный иммуноглобулин

• Назначение внутривенного иммуноголобулина (ВВИГ) при неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемии, возникшей на фоне гемолитической болезни, является спорным. Было показано, что ВВИГ значительно сокращает потребность в заменном переливании крови, однако нет окончательных данных, доказывающих его эффективность. Причины этого расхождения до сих пор не ясны. В клинических рекомендациях Американской академии педиатрии за 2004 год советуют назначать ВВИГ при изоимунной гемолитической болезни, если ОБ возрастает несмотря на интенсивную фототерапию, или уровень ОБ превышает уровень для заменного переливания крови на 34–51 мкмоль/л (2–3 мг/дл).

Конъюгированная гипербилирубинемия

Лечение конъюгированной гипербилирубинемии зависит от ее этиологии. Таким пациентам фототерапия противопоказана, поскольку она может привести к развитию синдрома бронзового ребенка. Простое или заменное переливание крови не показано. В зависимости от выявленной этиологии может понадобится консультация соответствующего специалиста для дальнейшего лечения.

Физиологическая желтуха

При физиологической желтухе лечение не требуется.

Связана с грудным молоком

У новорожденных с желтухой, связанной с грудным молоком, можно прервать грудное вскармливание на 24–48 часов и назначить дополнительное питание, если уровень билирубина сыворотки требует проведения фототерапии, которая может его снизить.

Прогноз

Большинство новорожденных с неконъюгированной гипербилирубинемией поправляются после фототерапии и/или обменного переливания крови. Ядерную желтуху можно предотвратить, если рекомендации по лечению гипербилирубинемии выполняются своевременно.

У новорожденных с гемолитической анемией на фоне несовместимости групп крови гемолиз не должен являться проблемой после исчезновения материнских антител.

Дети с полицитемией и экстравазацией крови не должны иметь проблем после принятия мер относительно распада избыточного гемоглобина.

Хирургические причины усиленной энтерогепатической циркуляции должны быть разрешены после излечения специфического заболевания. У детей с частичными специфическими дефектами конъюгации ферментов уровень билирубина обычно можно контролировать с помощью ночной фототерапии.

У детей с конъюгированной гипербилирубинемией перспектива зависит от этиологии состояния. У детей с недостаточностью альфа-1-антитрипсина и кистозным фиброзом клиническое течение заболевания вариабельное. У детей с синдромом Цельвегера прогноз неблагоприятен, большинство новорожденных умирает в течение первого года или же выживает с тяжелой степенью задержки умственного развития и судорогами.

У пациентов с синдромом Дабина– Джонсона и Ротора (наследуются по аутосомно-рецессивному типу) прогноз отличный. Прогноз у детей с другими метаболическими/генетическими дефектами зависит от раннего выявления и лечения недостаточности определенного фермента и накопления метаболитов.

При холестазе, индуцированном парентеральным питанием, улучшение наблюдается при возможности организации энтерального питания. При некоторых инфекционных гепатитах (таких как врожденный сифилис, бактериальные) улучшение наблюдается на фоне специфического лечения; другие разрешаются со временем. Выжившим после ядерной желтухи проводится поддерживающее лечение. При наличии определенного неврологического дефицита рекомендовано проведение реабилитации.