Гистиоцитоз клеток Лангерганса: симптомы, диагностика, лечение

Этиология

Точная причина гистиоцитоза клеток Лангерганса (ГКЛ) до сих пор неизвестна; одна гипотеза состоит в том, что это реактивное заболевание, вызванное нарушением иммунной регуляции, что приводит к аберрантному взаимодействию между клетками Лангерганса и Т-лимфоцитами. Доброкачественная морфология пролиферирующих клеток и наличие воспалительных инфильтратов свидетельствуют о том, что это состояние может быть воспалительным расстройством.

Однако обнаружение клональных гистиоцитов во всех формах заболевания вместе с повышенной экспрессией p53, c-myc и Bcl-2, хромосомной нестабильностью и потерей гетерозиготности на хромосомах 1, 4, 6, 7 и 9 и укорачивание теломер на всех стадиях заболевания — все указывают на неопластическую гипотезу. Высокая распространенность рецидивирующих мутаций BRAF также свидетельствует о том, что это опухолевое заболевание. Болезнь может быть вызвана вирусом, в частности HHV-6, хотя исследования этого не подтвердили.

Патофизиология

CD1a-позитивные клетки Лангерганса продуцируют воспалительные хемокины, которые отвечают за их собственную «вербовку» и ретенцию. Хемокин CCL20/MIP-3-альфа отвечает за «вербовку» Т-клеток при поражении. Лигирование клеток Лангерганса CD40+ с помощью большого количества Т-клеток CD40-лиганда вызывает активацию обеих клеток с неконтролируемым образованием нескольких цитокинов. Эти цитокины, включая интерлейкин (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-1-альфа, фактор некроза опухоли (ФНО)-альфа, гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и интерферон (IFN)-гамма, ответственны за цитокиновую бурю.

Характер экспрессии цитокинов облегчает вербовку и созревание предшественников клеток Лангерганса и их спасение от апоптоза, что объясняет патологическое накопление клеток Лангерганса. Полученные цитокины способствуют патологическим последствиям заболевания, включая резорбцию кости и фиброз.

В одном исследовании значительно повышенные уровни FLT3-лиганда и макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) в сыворотке пациентов коррелировали с масштабом заболевания и ответом на лечение. Кроме того, высокие уровни остеопротегерина, регулятора иммунной системы и костного метаболизма, были обнаружены в плазме пациентов с активным заболеванием и были самыми высокими у пациентов с полисистемным заболеванием. Эти уровни уменьшались в ответ на терапию.

Классификация

• Класс I:
  • ГКЛ
  • Гистиоцитоз мононуклеарных фагоцитов, кроме клеток Лангерганса
• Класс II:
  • Семейный и реактивный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
  • Синусный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией (СГМЛ или болезнь Росаи-Дорфмана)
  • Ювенильная ксантогранулема (ЮКГ)
  • Ретикулогистиоцитома
• Класс III:
  • Злокачественные гистиоцитарные расстройства
  • Острая моноцитарная лейкемия (FAB M5)
  • Злокачественный гистиоцитоз
  • Настоящая гистиоцитарная лимфома

Диагностика

Гистиоцитоз клеток Лангерганса (ГКЛ) имеет широкий спектр клинических проявлений. Цель первоначального оценивания – определить обширность заболевания, то есть определить, является заболевание моносистемным или полисистемным, и определить, какие органы поражены.

Клинические проявления: общие соображения

Следует собрать тщательный анамнез, поскольку следует помнить о том, что некоторые проявления (например, кожная сыпь, полиурия, полидипсия) могут начаться месяцами или даже годами до первоначальной манифестации. Было обнаружено, что курение у подростков и взрослых является явным фактором риска развития поражения легких. Следует отметить анамнез травмы кожи или кости, чтобы исключить другие причины симптомов. ГКЛ чаще всего встречается у детей. Средний возраст при диагностике пациентов <15 лет составляет 30 месяцев. Средний возраст при постановке диагноза у взрослых составляет 35 лет и при этом 10% составляют лица >55 лет.

Моносистемное заболевание включает только одну систему органов, чаще всего кости, кожу, лимфатические узлы, щитовидную железу или гипофиз, а реже — легкие. Приблизительно 70% пациентов в возрасте до 15 лет имеют моносистемное заболевание, чаще всего с поражением костей. При полисистемном заболевании поражаются 2 и более органа, включая печень, селезенку, костный мозг, желудочно-кишечный тракт, глаза, уши, слизистую оболочку полости рта или ЦНС. Большинства взрослых имеют полисистемное заболевание, обычно с поражением кожи и легких. Тем не менее, полисистемная болезнь с участием костного мозга очень распространена у детей в возрасте до 2 лет. Некоторые органы считаются органами высокого риска потому, что при их поражении смертность у тех, кто не реагирует на лечение, высокая. Органы высокого риска включают печень, селезенку, легкие и костный мозг.

При физикальном осмотре необходимо измерить и записать показатели роста и веса. Необходимо провести полное оценивание ЛОР-органов и зубов/рта, а также осмотр других участков соприкосновения слизистой оболочки и кожи, включая анальную и влагалищную зону. Все тело должно быть осмотрено на наличие кожных высыпаний, костных повреждений и образований мягких тканей. Также следует провести тщательный неврологический осмотр. Лихорадка является неспецифическим, но распространенным симптомом у младенцев с полисистемным заболеванием.

Другие неспецифические симптомы включают плохой аппетит, раздражительность и потерю веса. Специфические признаки и симптомы при поступлении будут зависеть от пораженной системы органов.

Поражение костей

Наиболее распространенный тип моносистемной болезни у детей, но также может присутствовать при полисистемному заболеванию. Костные поражения присутствуют у 80% пациентов, чаще всего на голове. Боль и/или отечность в пораженной области (зонах) являются частыми. Самая распространенная локализация отечности — над черепом, и она обычно безболезненна. Поражения могут быть унифокальными (одна кость) или мультифокальными (>1 кости), и примерно 50% костных поражений бессимптомны и обнаруживаются только на рутинной рентгенографии. ГКЛ — наиболее распространенная причина vertebra plana (т.е., спондилит с уменьшением тела позвонка до тонкого диска) у детей. Это приводит к сжатию и коллапсу тела позвонков. Неврологические осложнения могут возникнуть в результате распространение клеток Лангерганса в экстрадуральное пространство. Патологические переломы редки.

ЦНС-рисковые кости представляют собой кости, в которых при наличии повреждений пациенты имеют у 3 раза высший риск развития заболевания ЦНС (наиболее распространенным проявлением является несахарный диабет). Эти кости — это лицевые кости или кости передней/ средней черепной ямки (т.е. височные, клиновидные, этмоидальные, скуловые и орбитальные кости).

Поражение кожи

Распространенный тип моносистемной болезни, но могут также присутствовать при полисистемных заболеваниях, особенно у новорожденных. Кожа является вторым наиболее часто пораженным органом, а поражения кожи присутствуют у 50% пациентов, обычно на коже головы.

Наиболее частым поражением в первые несколько месяцев жизни является папулосквамозная сыпь, которая поражает кожу головы, складки кожи и среднюю линию туловища. Это легко ошибочно принять за себорейный дерматит (или колпачок колыбели у младенцев) или, возможно, инфекцию Candida. Также может произойти однократная или множественная фиалковая папулонодулярная, а иногда и везикулярная сыпь, но она редка и может исчезнуть спонтанно. Это известно под названием болезнь Hashimoto-Pritzker. Перианальное или генитальное поражение чаще встречается у взрослых и может быть очень инвалидизирующим и устойчивым к лечению.

Поражение легких

Распространенный тип моносистемной болезни, но могут также присутствовать при полисистемных заболеваниях, особенно у новорожденных. Это возникает у 15% детей; однако чаще встречается у взрослых, особенно у тяжелых курильщиков. Пациенты обычно имеют кашель или одышку. Боль в груди может указывать на спонтанный пневмоторакс. Легкие считаются высокорисковым органом.

Поражение ЦНС

Распространенный тип моносистемной болезни, но также может присутствовать при полисистемном заболевании. Несахарный диабет является наиболее распространенным проявлением из-за поражения задней доли гипофиза. Это чаще встречается у пациентов с полисистемной болезнью и с поражениями черепно-лицевых костей, особенно орбиты и основания черепа.

Риск высокий у пациентов, когда болезнь активна в течение длительного периода времени или когда болезнь повторно активируется. Эти пациенты обычно имеют полиурию и полидипсию. Из-за поражения передней доли гипофиза также может сообщаться о недостаточности роста или полового созревания. Пациенты могут также испытывать головную боль.

Те, у кого имеются повреждения сосцевидного отростка, височной и орбитальных костей и несахарный диабет, подвержены повышенному риску развития нейродегенеративного синдрома ЦНС. Это возникает у 4% пациентов и проявляется как атаксия, дисметрия и дизартрия. У пациента могут также проявляться судороги, очаговый неврологический дефицит или прогрессирующие мозжечковые симптомы, такие как нистагм, дизартрия и гипотония.

Поражение лимфатических узлов

Это обычно является частью полисистемной болезни, но может также возникать в изолированной форме или иногда ассоциируется с единичным поражением кости. Это может затрагивать один или несколько лимфатических узлов. При обследовании наблюдается лимфаденопатия. Синдром верхней полой вены может быть результатом увеличения лимфатических узлов средостения или тимуса.

Поражение печени/селезенки

Это чаще встречается при полисистемном заболевании. Хроническое заболевание печени у этих пациентов обычно представляет собой склерозирующий холангит, который может прогрессировать до билиарного цирроза, а иногда и печеночной недостаточности. При обследовании наблюдается гепатоспленомегалия, пациенты могут иметь желтуху или асцит. Печень и селезенка считаются высокорисковыми органами.

Поражение костного мозга

Это чаще встречается при полисистемном заболевании. Большинство пациентов — маленькие дети с цитопениями (т.е. нейтропения, анемия или тромбоцитопения) и диффузным заболеванием на коже, в печени, селезенке и лимфатических узлах. Костный мозг считается высокорисковым органом. Поражение является основным компонентом наиболее тяжелых форм заболевания и присутствует у 70% пациентов, которые умирают от ГКЛ.

Клинические манифестации: другие системы органов

• Поражение глаз
  • Более распространено при полисистемном заболевании.
  • Встречается у 14% детей и обычно проявляется зрительными нарушениями, такими как диплопия. Собственно поражение глаз является исключительно редким.
  • Пациенты также могут иметь проптоз, периорбитальный отек и эритему, диплопию или офтальмоплегию.
  • Орбитальное заболевание нужно отдифференцировать от острой инфекции, воспалительной псевдоопухоли, рабдомиосаркомы и метастатической нейробластомы.
• Поражение ушей
  • Более распространено при полисистемном заболевании.
  • Присутствие отита внешнего уха может быть связано с распространением кожной сыпи в ушной канал и вторичной инфекцией Pseudomonas aeruginosa. Боль в ухе является типичным симптомом.
  • Поражение среднего уха может возникать вторично по отношению к поражениям в каменистой части височных или сосцевидных костях, вызывая прерывистый ушные выделения. Также может произойти перфорация барабанной перепонки.
  • Поражение внутреннего уха может проявляться глухотой или поведенческими расстройствами у детей младшего возраста.
• Вовлечение рта
  • Более распространено при полисистемном заболевании.
  • Оральные поражения встречаются редко, но могут предшествовать наступлению болезни в других частях тела. Могут отмечаться гипертрофия десен и язвы неба, языка или губ.
• Другое
  • Поражение желудочно-кишечного тракта чаще встречается при полисистемном заболевании, а кровавая диарея является наиболее распространенным симптомом.
  • У пациентов может проявляться массивное увеличение щитовидной железы; однако это встречается редко.

Первоочередные рутинные анализы

ОАК назначают всем пациентам, чтобы диагностировать цитопению, которая свидетельствует о вовлечении в процесс костного мозга. ФПП, сывороточный альбумин и коагулограмму назначают пациентам с гепатоспленомегалией, желтухой или асцитом, чтобы подтвердить поражение печени.

Электролиты сыворотки и функцию почек полезно определить для исключения поражения почек. Всем пациентам с подозрением на несахарный диабет определяют функцию гипофиза и осмоляльность утренней мочи (после ночного воздержания от приема жидкости). Аудиометрия показана пациентам с подозрением на поражение уха.

Визуализационные методы

• Начальные исследования
  • Рентгенография кости (черепная серия) и скелетная съемка — рекомендуемые первоначальные визуальные методы исследования у всех пациентов с костными поражениями. Классический вид на рентгеновском снимке — это перфорированное литическое поражение, чаще всего в черепе, с резко разграниченными краями и небольшая или отсутствующая периостальная реакция. Как правило, существует параллельное новообразование, которое может распространяться внутрь черепа и вызывать компрессию мозга. Напротив, поражения, связанные с орбитой, сосцевидным отростком или другими участками основания черепа, часто обширны и несимметричны, с компонентом мягкой ткани, который нужно дифференцировать со злокачественной опухолью. Поражения в трубчатых костях могут проявляться агрессивными чертами и плохо определенными границами, с или без большого образования мягких тканей, которые также следует отличить от злокачественных новообразований.
  • Рентгенография грудной клетки и УЗИ живота являются исходными рентгенографическими исследованиями, которые следует провести, чтобы исключить полисистемное заболевание (особенно заболевание печени, селезенки и легких). Если эти скрининговые тесты отрицательные, дальнейшая визуализация не требуется; однако специфические результаты потребуют дальнейшего наблюдения. На рентгенограмме грудной клетки кисты могут быть видны внутри инфильтратов, преобладающих в среднем и верхнем легочных полях, и отсутствие их у реберно-диафрагмальных углах. Также могут наблюдаться пневмоторакс или литическое поражение в ребрах. На УЗИ можно видеть увеличенную печень или селезенку.
• Дальнейшие исследования
  • КТ легких с высокой разрешающей способностью (HRCT) показано пациентам с легочными симптомами или аномальной рентгенограммой грудной клетки. Также могут быть полезны легочные функциональные тесты, но только если пациент достаточно взрослый, чтобы сотрудничать.
  • КТ-сканирование головы является информативным исследованием для определения неясных поражений на рентгеновском снимке черепа, особенно при подозрении на орбитальное, слуховое или сосцевидное поражение. Контрастные изображения будут демаркировать участие мягких тканей и периостальную реакцию.
  • Компьютерная томография живота показана пациентам с печеночными симптомами для оценки поражения печени и/или селезенки.
  • МРТ головного мозга с гадолиниевым контрастом показано пациентам с несахарным диабетом или с подозрением на неврологическое поражение.
  • Сцинтиграфия костей с помощью технеция-99 менее чувствительна, чем рентгенография, в обнаружении костных повреждений; однако информативна для оценки мультифокальной болезни кости. Возможно, что сканирование костей будет положительным при ранних и развивающихся поражениях, но в то время как рентгенография продолжают показывать аномалии до тех пор, пока не произойдет выздоровление.
• Новые исследования
  • Фторооксиглюкозная позитронно-эмиссионная томография (ФДГ-ПЭТ) представляет собой чувствительную новую методику, которую можно использовать для определения активных повреждений и мониторинга реакции на терапию, поскольку интенсивность поглощения на ПЭТ-изображении снижается по мере выздоровлении кости. У пациентов с высоким риском развития нейродегенеративного заболевания ЦНС ПЭТ-сканирование может демонстрировать нарушения мозга раньше, чем МРТ.

Биопсия ткани

Окончательный диагноз делается путем биопсии ткани литического поражения кости, поражения кожи или лимфатического узла. Клетки с пораженного участка должны демонстрировать положительный результат на CD1a, лангерин (CD207) или гранулы Бирбека.

Пациентам с гематологическими цитопениями следует мониторить аспират костного мозга и биопсию. Наличие кластеров больших CD1a-положительных клеток в костном мозге является диагностическим для ГКЛ.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Лечение гистиоцитоза клеток Лангерганса (ГКЛ) по-прежнему разрабатывается, поскольку окончательная терапия может быть утверждена только после решения проблем, связанных с этиологией и патофизиологией заболевания. В настоящее время выбор терапии зависит от того, есть ли у пациента моносистемное или полисистемное заболевание. Моносистемное заболевание редко прогрессирует, требует минимального лечения и характеризуется высокой вероятностью спонтанной ремиссии. Основой лечения являются химиотерапевтические средства.

Поражение костей

Лечение зависит от того, является заболевание однофокальным (одна кость) или мультифокальным (>1 кости), а также от того, есть ли повреждения в ЦНС-рисковых костях.

• ЦНС-рисковые кости
  • Кости, в которых при наличии повреждений пациенты имеют высший риск развития заболевания ЦНС, а наиболее распространенным проявлением является несахарный диабет. Эти кости — это лицевые кости или кости передней/средней черепной ямки (т.е. височные, клиновидные, этмоидальные, скуловые и орбитальные кости).
  • Многоагентная химиотерапия предназначена для предотвращения или снижения риска прогрессирования заболевания ЦНС и дисфункции передней доли гипофиза. Рекомендуют режим винбластин плюс преднизолон.
• Нет риска для костей
  • Однофокальное: простой кюретаж или биопсия обычно приводят к восстановлению. Следует избегать обширной резекции, поскольку это приводит к необходимости закрытия дефекта лоскутом и может вызвать постоянные дефекты. Простое периорбитальное разрушение костной ткани без мягкой ткани обычно регрессирует после экскохлеации (выскабливания полости). В случаях, когда поражения обширны, следует избегать хирургического вмешательства и рассматривать системную терапию. Было показано, что инстилляция метилпреднизолона в область поражения эффективна как дополнение или как альтернатива хирургическому вмешательству.
  • Мультифокальное: рекомендуют винбластин плюс преднизолон в течение 6 месяцев.
  • Реактивация заболевания после терапии чаще встречается при мультифокальной болезни по сравнению с унифокальной болезнью, равно как и прогрессирование несахарного диабета. Многоагентная химиотерапия при мультифокальных заболеваниях приводила к уровню 18% реактивации по сравнению с историческим уровнем от 50% до 80% с помощью одной операции или лечения с одним лекарственным средством. Данные клинических исследований Histiocyte Society и исследования DAL продемонстрировали уровни реактивации 46% через 5 лет, большинство из которых произошло в костях, коже или других местах, не подверженных риску.
  • Другие методы лечения, которые использовались при мультифокальном заболевании, включают индометацин, бисфосфонаты и комбинацию меркаптопурина плюс метотрексат. Однако эти методы лечения были признаны полезными у небольшого числа пациентов и обычно не рекомендуются.
• Vertebra plana (т.е., спондилит с уменьшением тела позвонка до тонкого диска)
  • Без образования мягких тканей: обычно требуется наблюдение, так как риск биопсии у этих пациентов перевешивает преимущества. Для исключения саркомы Юинга рекомендуется тщательное наблюдение.
  • При обширных поражениях мягких тканей или других костных поражениях, подверженных риску спонтанного перелома: рекомендуется применять многоагентную химиотерапию с помощью винбластина плюс преднизолон в течение 6 месяцев, даже если поражение представляет собой единственный участок заболевания. При наличии неврологических симптомов или нестабильности шейных позвонков может быть показано скрепление или спинальное слияние.

Лучевая терапия с низкой дозой (6-8 Гр) ограничена чрезвычайными ситуациями, такими как компрессия зрительного нерва или спинного мозга.

Поражение кожи

В большинстве случаев наблюдение обычно является адекватным. Однако повторная активация или прогрессирование заболевания до полисистемного может происходить у 50% пациентов; поэтому рекомендуется долгосрочный мониторинг. В этой группе пациентов следует избегать чрезмерного лечения.

Пациенты с эритематозной, язвенной или некротической сыпью, сопровождающейся зудом, инвалидизацией или обезображивающими рубцами, должны пройти курс лечения. Топические кортикостероиды считаются терапией первой линии, в частности, при инвалидизации, язвенных поражениях; однако, отсутствие полного ответа и рецидивы после терапии довольно распространены. У пациентов, которые устойчивы к местным кортикостероидам, рекомендуется пероральный метотрексат (назначается на протяжении 6 месяцев) или талидомид, особенно у взрослых с язвенными и аногенитальными поражениями. Топическая азотная горчица или PUVA (псорален плюс ультрафиолет A) считаются эффективными при тяжелом заболевании, которое устойчиво к пероральной терапии, особенно множественным поражениям; однако оба они должны назначаться только на короткие промежутки времени из-за риска вторичных злокачественных новообразований.

Топический такролимус также показал быстрый ответ у пациентов с резистентным заболеванием; однако его следует использовать только детям >2 года и взрослым.

Если заболевание не отвечает, рекомендуется системная химиотерапия (например, винбластин плюс преднизолон в течение 6 месяцев). Хирургическое иссечение — это выбор при изолированных узлах кожи, но следует избегать калечащих операций.

Поражение лимфатических узлов

Эксцизионной биопсии обычно достаточно для лечения изолированного поражения лимфатических узлов, тогда как многоагентная химиотерапия с винбластином плюс преднизолоном в течение 6 месяцев рекомендуется у пациентов с множественным поражением лимфатических узлов или с массивными лимфатическими узлами.

Поражение легких

Детей следует лечить многоагентной химиотерапией, используя те же режимы, которые используются при полисистемной болезни. Тем не менее, более простой режим химиотерапии (винбластин плюс преднизолон) может быть эффективным у подростков и взрослых. Рекомендуется лечение в течение 12 месяцев, так как легкие считаются органом риска.

Подросткам и взрослым следует рекомендовать не курить, и всем пациентам следует рекомендовать избегать пассивного курения. Пересадка легкого может потребоваться при тяжелой прогрессирующей болезни легких (например, при наличии дыхательной недостаточности или тяжелой легочной гипертензии), которая встречается главным образом у взрослых.

Поражение ЦНС

• Несахарный диабет
  • На момент обращения большинство случаев необратимы; однако имели место случаи регресса болезни, сообщаемые при лечении кладрибином и этопозид-содержащими схемами. В исследовании LCH-III в настоящее время рекомендуется использовать винбластин плюс преднизолон в течение 6 месяцев для предотвращения поздних осложнений, включая дефицит гормона роста и радиографическую нейродегенерацию.
  • Для контроля симптомов необходима заместительная терапия десмопрессином (DDAVP).
• Внутричерепные поражения
  • В небольшом числе случаев сообщалось о радиографическом ответе на кладрибин (с или без цитарабина); однако развитие постоянных осложнений, таких как несахарный диабет, пангипопитуитаризм и нейрокогнитивная дисфункция, не было обратимым.
• Нейродегенеративное заболевание
  • Имеет очень плохой прогноз, эффективные методы лечения не установлены. При этой разрушительной формы заболевания по-прежнему необходимы большие проспективные исследования.
  • Некоторые виды лечения стабилизируют клиническое и радиографическое заболевание у небольшого количества пациентов; однако очевидное клиническое улучшение на практике не наблюдалось. Эти схемы включают внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) плюс преднизолон с или без меркаптопурина и метотрексата, в течение 12 месяцев; третиноин в течение 12 месяцев; и цитарабин с или без винкристина.

Полисистемное заболевание

• Положительные органы риска
  • Существует две цели лечения полисистемных заболеваний: снижение смертности и предотвращение повторной активации болезни и поздних осложнений. Стандартная продолжительность терапии варьируется от 6 до 12 месяцев, а схемы различаются в разных исследованиях. Поражение органов риска (например, печень, селезенка, легкие, костный мозг) связано с более плохими результатами лечения.
  • Выбор соответствующего химиотерапевтического режима следует проводить совместно со специалистом; однако широко используется недавно проведенное исследование LCHIII. В нем исследовали влияние добавления метотрексата в промежуточной дозе на схему индукции винбластина плюс преднизолона, а затем 12 месяцев продолжения терапии стандартным режимом винбластина плюс преднизолона и меркаптопурина с еженедельным введением низкой дозы метотрексата или без него. Результаты показали, что, несмотря на то, что метотрексат не приносил пользы, показатели выживаемости и реактивации существенно улучшились у пациентов с положительным риском. Это может быть связано со многими факторами, включая второй курс начального лечения, продолжительную терапию продолжения, эффективную терапию спасения у прогрессирующих пациентов и постоянное улучшение поддерживающего лечения.
  • Другие протоколы используются менее широко. В исследовании LCH-II было рекомендовано использование этопозида плюс винбластина, преднизолона и меркаптопурина. Исследования DAL рекомендовали использовать преднизолон плюс этопозид, винбластин, меркаптопурин и метотрексат в течение 12 месяцев. Японская исследовательская группа ГКЛ рекомендовала использовать цитарабин плюс винкристин и преднизолон для индукционной терапии, а затем 6 месяцев поддерживающей терапии с одинаковым режимом плюс метотрексат в низкой дозе. Пациентов с плохим ответом на индукционную терапию следует переключить на доксорубицин плюс циклофосфамид, метотрексат, винкристин и преднизолон.

Рецидив или рефрактерное заболевание

Нет стандартных схем спасения пациентов с рецидивирующим/повторно активированным или рефрактерным заболеванием. Выбор режимов зависит от того, имеет ли пациент моносистемное или полисистемное заболевание и какие органы поражены. Лучший режим лечения еще не определен.

Винбластин плюс преднизолон с добавлением меркаптопурина и метотрексата использовался у пациентов с рецидивирующим заболеванием костей.Талидомид показал эффективность у пациентов с поражением кожи или поражения полости рта. Кладрибин используется у пациентов с низким риском, таких как мультифокальные заболевания костей. При рецидивирующем полисистемном заболеваним использовались различные схемы, в том числе: алкалоид винка плюс антрациклин и алкилирующий агент; цитарабин плюс винкристин плюс преднизолон; кладрибин; и кладрибин плюс цитарабин. Сообщалось, чтоо клофарабин, с второго поколения аналогов нуклеозидов, показал значительную активность в качестве моноагента против диссеминированного ГКЛ рефрактерного к кладрибину или цитарабину, а также — обнадеживающий результат с управляемой токсичностью. Тем не менее, безопасность и эффективность клофарабина при рецидивирующем ГКЛ необходимо установить в более крупном проспективном многоцентровом исследовании.

Пациентам с высоким риском резистентного заболевания наиболее успешным опубликованным режимом спасения является комбинация более высоких доз кладрибина плюс высокодозная схема цитарабина в протоколе LCH-S-2005 Histiocyte Society, при этом уровень ответа у 92% достигается в 27 пациентов молодого возраста с очень высоким уровнем риска (средний возраст 0,7 месяца). Четыре пациента рецидивировали, некоторые из которых были спасены трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Было 4 случая смерти, 2 — от токсичности и 2 — от болезни. Этот режим оказался очень эффективным, но связан со значительной токсичностью и требует отличной поддерживающей терапии.

В другом исследовании сообщалось о ремиссии у 3 пациентов и частичной ремиссии у 1 пациента при лечении такой же комбинацией препаратов прогрессирующего полисистемного ГКЛ, но с более низкой дозой кладрибина и гораздо более низкой дозой цитарабина. У троих пациентов наблюдалась реактивация процесса. Общая вероятность выживания через 3 года составила 73%.

Выбор соответствующего химиотерапевтического режима следует проводить совместно со специалистом. Аллогенная трансплантация стволовых клеток была выполнена пациентам с высоким риском (с поражением органов риска), при этом был достигнут хороший контроль заболевания, но была высокая смертность, связанная с лечением.

В одном из исследований ретроспективно было рассмотрено 87 пациентов с ГКЛ, которым с 1990 по 2013 год была проведена аллогенная трансплантация. До 2000 года смертность, связанная с лечением, составляла 55%. Однако обзор пациентов, перенесших трансплантацию после 2000 года, не показал существенной разницы в результатах между теми, кто получал трансплантаты с пониженной интенсивностью кондиционирования (ПИК), по сравнению с теми, кто получал трансплантаты миелоаблативного кондиционирования (МАК), при общей выживаемости через 3 года 71% и 77% соответственно. Частота рецидивов была несколько выше после трансплантации ПИК, но большинству пациентов не понадобилась дополнительная химиотерапия, и авторы предположили, что, возможно, более тяжелые пациенты могут получать ПИК. Также не было различий в показателях заболеваемости или тяжести реакции «трансплантат против хозяина».

ПИК-HSCT в настоящее время тестируется проспективно в исследовании LCH-IV, проводимом Histiocyte Society, для пациентов с рефрактерной мультисистемой LCH, которые прошли более одного неэффективного режима спасения.