Буллезный пемфигоид является хроническим приобретенным аутоиммунным заболевание, которое характеризуется наличием аутоантител, что приводит к образованию субэпидермального пузыря.
Содержимое
Этиология
Аутоиммунные субэпидермальные пузырные заболевания кожи включают группу буллезных пемфигоидных заболеваний (буллезный пемфигоид, пемфигоид беременных, пемфигоидный плоский лишай, IgA зависимый линейный дерматоз, рубцующийся пемфигоид и анти-p200, анти-p105 и анти-p450 пемфигоид, приобретённый буллезный эпидермолиз и герпетиформный дерматит.
За исключением герпетиформного дерматита, все эти нарушения характеризуются циркулирующими и фиксированными в тканях аутоантителами против различных компонентов дермальноэпидермального соединительного комплекса, который является супрамолекулярной структурой, опосредующей адгезию базальных кератиноцитов к лежащей в основе дерме. Связывание антител с различными белками в этом комплексе приводит к дермально-эпидермальному отслаиванию и образованию напряженного пузыря.
Дермально-эпидермальный соединительный комплекс состоит из полудесмосом базальных кератиноцитов, якорных филаментов базальной мембраны и якорных фибрилл папиллярной дермы. Структурные белки в этом комплексе, описанные как аутоантигены при различных аутоиммунных буллезных дерматозах, включают буллезный пемфигоидный антиген 180 (буллезный пемфигоид, пемфигоид беременных, пемфигоид слизистых оболочек, линеарный IgA-зависимый буллезный дерматоз), БП230 (буллезный пемфигоид), интегрин альфа 6 бета 4 (пемфигоид слизистых оболочек), ламинин 5 и 6 (пемфигоид слизистых оболочек) и коллаген типа VII (приобретённый буллезный эпидермолиз).
Описано более 300 определенных мутаций 10 различных генов, соответствующих структурным компонентам базальной мембраны, которые приводят к хрупкости кожи и дермально-эпидермальному отслаиванию, связанному с характерными внекожными проявлениями.
Патофизиология
Аутоантитела направлены против 2 гемидесмомомальных белков, обозначенных БП180 и БП230. В то время, как БП230 локализуется внутриклеточно и ассоциируется с гемидесмосомальной бляшкой, БП180 является трансмембранным гликопротеином с внеклеточным доменом, состоящим примерно из 1000 аминокислот. Не коллагеновый 16A-домен, который охватывает 76 аминокислот и локализуется непосредственно в прилегающей к трансмембранной области, идентифицируется как иммунодоминантная область эктодомена БП180.
В большинстве сывороток буллезного пемфигоида циркулирующие антитела к BP180NC16A обнаруживаются при уровнях сыворотки, коррелирующих с активностью заболевания. Для формирования поражения необходимы аутоантитела буллезного пемфигоида (с помощью активации комплемента), инфильтрация воспалительных клеток и высвобождение протеаз и различных воспалительных медиаторов, включая цитокины. Дальнейшие исследования с применением аналогичного подхода показали, что за это повреждение ткани ответственны анти-BP180NC16A-антитела и нейтрофилы, чужеродные для человека. Применяя подход пассивной передачи IgG, существует in vivo доказательство того, что антитела кроликов, направленные против мышиного гомолога BP180NC16A, являются патогенными для мышей. Данные in vitro и in vivo показывают, что антитела, специфичные для домена BP180NC16A, являются патогенными.
Очевидно, что связывание анти-БП180-антитела с антигенными мишенями является критической первой стадией формирования субэпидермального пузыря при буллезном пемфигоиде. Неясно, как подкласс IgG, который является патогенным, непосредственно связан с тяжестью заболевания. Новые данные указывают на аутоантитела против BP180-N IgG1 как на преобладающий подкласс IgG, связанный с острым началом буллезного пемфигоида. Поскольку антитела IgG1 способны фиксировать комплемент, выявляется связь между аутоантителами против БП180 и комплементом в их патогенной роли в возникновении буллезного пемфигоида.
Буллезный пемфигоид часто провоцирует эозинофилию крови и тканей, что указывает на то, что хемоаттрактанты могут модулировать инфильтрацию эозинофилов. Эотаксин и интерлейкин (ИЛ)-5 тесно связаны с эозинофилией ткани при буллезном пемфигоиде. Эти данные свидетельствуют о том, что эотаксин и ИЛ-5 являются важными для миграции эозинофилов при поражениях буллезным пемфигоидом и что методы лечения, направленные на ингибирование выработки эотаксина и ИЛ-5, могут снизить воспаление и образование пузырей.
Классификация
Описано несколько клинических вариантов буллезного пемфигоида:
- Классический (буллезный): наиболее распространенный, напряженные буллы возникают в любом месте, поражение полости рта и глаз редкое, менее значительное, заживление происходит без рубцов или милий
- Везикулезный: необычный; группы маленьких, напряженных пузырей на красной или зудящей коже
- Узловой: редкий; пузыри на нормальной или узловатой коже
- Претибиальный: буллы ограничены 1 областью тела, такой как голени
- Дисгидрозиформный: пузыри локализованы на ладонях и подошвах стоп
- Вегетирующий: очень редкий; вегетирующие бляшки в подмышечной впадине, на шее и/или в паховой складке
- Генерализованный: редкий, может выглядеть как псориаз или атопический дерматит, могут развиваться везикулы или буллы
- Уртикарный: первично проявляется уртикарными областями, которые становятся буллезными поражениями, некоторые никогда не переходят в буллы
- Детский: связан с вакцинацией; буллы на ладонях, подошвах стоп, лице
- Эритродермический: эритродермия наблюдается сначала по всему телу, затем сыпь в виде изолированных булл.
Пошаговый диагностический подход
Диагноз основан на клиническом проявлении и подтверждается результатами лабораторных исследований.
Анамнез и клиническое обследование
Врач должен получить подробный медицинский анамнез, в котором указана дата появления и развития признаков и симптомов. Особое внимание следует уделять сбору анамнеза, связанного с сопутствующими заболеваниями, которые могут ассоциироваться с буллезным пемфигоидом (например, неврологические и сердечно-сосудистые заболевания), или с возможным лечением. Обследование должно начинаться с осмотра кожи пациента с головы до ног. Пациент должен предоставить описание характера поражений от начала до обращения к врачу. Если пациент обращается к врачу на ранней, продромальной, не буллезной фазе, зуд переменной интенсивности может сопровождаться экзематозными или уртикарными поражениями в течение недель или месяцев.
На буллезной стадии характерные, напряженные везикулы или буллы развиваются на внешне нормальной или эритематозной коже фоновой экзематозной или уртикарной сыпи. Пузыри обычно наблюдаются на сгибательных поверхностях рук и ног, в подмышечных впадинах, в паховой складке и на животе.
Пузыри могут достигать нескольких сантиметров в диаметре и содержать прозрачную серозную жидкость, которая через несколько дней может становиться кровянистой. Если пузыри прорываются, эродированные, покрытые корочкой области заживают медленно и оставляют поствоспалительную гиперпигментацию в отдельных случаях с наличием милий. Поражения обычно симметричны и образуются в областях изгибов конечностей, на нижней части туловища и животе. Важно осмотреть слизистую оболочку полости рта, поскольку поражения полости рта наблюдаются у 30% пациентов.
Лабораторные исследования
Для диагностики буллезного пемфигоида необходимо провести биопсию кожи, предпочтительно вырезая целый пузырь с небольшой областью соседней незатронутой ткани. Необходимо провести биопсию новообразованного пузыря, стараясь не нарушить целостность и не повредить ткань. Необходимо взять для проведения биопсии и образцы соседней нормальной ткани, стараясь ее не повредить.
В продромальной, не буллезной фазе или при нетипичном случае результаты световой микроскопии могут быть менее специфическими и недиагностическими. При высоком подозрении и отрицательных результатах исследование можно повторить. Положительный результат показывает субэпидермальный пузырь с дермальным воспалительным клеточным инфильтратом, содержащий большое количество эозинофилов.
Также необходимо провести исследование образца соседней нормальной кожи методом прямой иммунофлюоресценции, так как это является лучшим доступным исследованием. Ткань необходимо немедленно заморозить или поместить в среду Мишеля и транспортировать в соответствующую лабораторию. Для обеспечения точности результатов необходимо аккуратное обращение с образцом. Это исследование является положительным, если вдоль зоны базальной мембраны появляются линейные полосы IgG и/или C3 (и редко иммуноглобулинов других классов).
При получении отрицательного результата может быть выполнен анализ ELISA. Этот анализ идентифицирует специфические антигены буллезного пемфигоида. Доступны наборы, но многие медицинские центры по-прежнему их не предлагают.
Если при прямой иммунофлуоресценции достигается положительный результат, проводится исследование методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием сыворотки пациента. Антитела к антигенам буллезного пемфигоида свидетельствуют о положительном результате. Результаты анализируются только специализированными лабораториями, поэтому перед транспортировкой образцы должны быть тщательно обработаны. Важно отметить предшествующее лечение пациента, поскольку иммуносупрессивная терапия может ложно снизить показатели количества антител.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
Диагностические критерии
- В продромальной, не буллезной фазе зуд с экзематозными или уртикарными поражениями наблюдается в промежутке от нескольких недель до нескольких месяцев.
- На буллезной стадии напряженные везикулы или буллы развиваются на внешне нормальной или эритематозной коже фоновой экзематозной или уртикарной сыпью.
- Пузыри могут достигать нескольких сантиметров в диаметре и содержать прозрачную серозную жидкость, которая через несколько дней может становиться кровянистой.
- Если пузыри прорываются, эрозированные, покрытые корочкой области заживают медленно и оставляют поствоспалительную гиперпигментацию в отдельных случаях с наличием милий.
- Поражения являются симметричными и возникают в областях изгибов конечностей, на нижней части туловища и животе.
- Поражения полости рта наблюдаются у 30% пациентов.
- Биопсия для световой микроскопии обычно показывает субэпидермальный пузырь с дермальным воспалительным клеточным инфильтратом разной плотности, содержащий большое количество эозинофилов.
- Полость пузыря часто содержит сетку фибрина и эозинофилы.
- Прямая иммунофлюоресценция непораженной кожи в непосредственной близости от пораженного участка показывает линейную полосу IgG и/или C3 (и редко других классов Ig) вдоль зоны базальной мембраны.
- Исследование сыворотки методом непрямой иммунофлюоресценции показывает положительный титр на антитела к антигенам буллезного пемфигоида.
Пошаговый подход к лечению
Общей целью лечения является уменьшение или прекращение образования пузырей, способствование заживлению существующих пузырей и эрозий и контроль связанного с сыпью зуда. Пациенты должны соблюдать минимальную действующую дозу лекарственного препарата, необходимую для поддержания контроля над патологическим процессом.
Широко распространенное заболевание
Терапия должна быть индивидуальной для каждого пациента. Если это не противопоказано, для всех пациентов с широко распространенным кожным заболеванием основой лечения являются системные кортикостероиды, применение которых необходимо начинать сразу после проведения биопсии кожи и анализов крови. Большинство пациентов быстро отвечают на терапию и в течение 1 или 2 недель после начала лечения у них прекращается возникновение новых пузырей. Высокие дозы связаны с высокой смертностью и заболеваемостью, поэтому оптимальными являются более низкие дозы и более короткая продолжительность лечения. Кортикостероиды необходимо применять с осторожностью по причине их побочных эффектов, в частности среди пожилых людей.
Начальные дозы преднизолона >0,75 мг/кг/сут могут не принести дополнительной пользы. Для адекватного контроля над заболеванием и снижения частоты и тяжести побочных эффектов достаточными могут быть более низкие дозы. Если вводятся антибиотики, такие как тетрациклин плюс никотинамид, прием кортикостероидов может быть сужен и быстрее остановлен (в течение нескольких месяцев). Для снижения потребности в кортикостероидах в комбинированную терапию может быть добавлен циклоспорин; тогда прием системных кортикостероидов будет медленно сокращаться в течение недель и месяцев, пока пациент продолжает принимать антибиотики.
Пациентов с противопоказаниями к кортикостероидам можно лечить с применением дапсона (противопоказан пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [Г6ФД]), комбинации тетрациклинов и никотинамида или иммуносупрессивных лекарственных средств, таких как азатиоприн.
Локализованная форма заболевания
Локализованное заболевание можно успешно вести с применением высокоэффективных топических кортикостероидов с окклюзионной повязкой или без таковой. Таким образом, обеспечивается контроль над заболеванием, не допуская возникновение системных побочных эффектов.
Широкое применение мощных местных кортикостероидов на большой площади поверхности тела может привести к значительной системной абсорбции, и необходимо избегать их использования. Применение окклюзионных повязок повышает абсорбцию топического кортикостероида, поэтому необходимо ограничить его использование небольшими поверхностями тела и всего в течение нескольких дней. В отчетах по отдельным случаям описан ответ на местное лечение такролимусом, ингибитором кальциневрина. Топический такролимус вызывает больше локального раздражения, чем топические кортикостероиды, но он может быть полезен в качестве альтернативы при локализованном и ограниченном заболевании без недостатка, вызывающего атрофию кожи.
Пациенты, резистентные к лечению
Если пациенту необходимы высокие дозы системных кортикостероидов для поддержания или у него отсутствует клинический ответ, можно добавить азатиоприн, микофенолат или циклоспорин к схеме применения кортикостероидов. Адъювантный азатиоприн и микофенолат могут быть одинаково эффективными, но согласно данным одного рандомизированного контролируемого испытания, микофенолат имеет значительно меньшую гепатотоксичность.
Другие альтернативные методы лечения кортикостероидами включают циклофосфамид и метотрексат. Прием метотрексата должен сочетаться с фолиевой кислотой или фолиантом кальция в качестве части схемы. В настоящее время недостаточно данных, позволяющих рекомендовать рутинное добавление азатиоприна к системным кортикостероидам. Вследствие его побочных эффектов, азатиоприн необходимо рассматривать как дополнительное лечение преднизолоном только при недостаточной эффективности терапии и невозможности подавить заболевание, или когда побочные эффекты существующей терапии неприемлемы.
Если все другие варианты лечения не имеют удовлетворительных результатов, применяется плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и/или ритуксимаб. Общий опубликованный опыт применения ВВИГ при буллезном пемфигоиде является небольшим и предполагает его ограниченную ценность. Он вызывает резкий, но не продолжительный ответ. Чтобы установить точную роль ВВИГ в ведении буллезного пемфигоида, необходимо проведение крупномасштабного контролируемого исследования с определенными критериями включения в исследование, задачами, конечными точками и длительным наблюдением. Ритуксимаб сам по себе или комбинированное применение ритуксимаба и внутривенного иммуноглобулина или иммуноадсорбция, по-видимому, оказываются эффективными в тяжелых случаях. Эффективность добавления плазмофереза к системным кортикостероидам не установлена.
Детский буллезный пемфигоид
Буллезный пемфигоид у детей обычно является самоограничивающимся при соответствующей терапии топическими или пероральными кортикостероидами. Однако, при необходимости более длительной терапии или в случае, если кортикостероиды не обеспечивают достаточное лечение симптомов, вместо них применяется эритромицин с никотинамидом.
В случаях устойчивости к лечению сообщается об успешном лечении с применением дапсона, циклоспорина, хлорамбуцила и высокодозированной терапии метилпреднизолоном IV поколения. У большинства пациентов ремиссия достигается в течение первого года.