Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) это вирусная пневмония, которая быстро прогрессирует до дыхательной недостаточности. Это неотложное, потенциально летальное инфекционное заболевание.
Новый коронавирус (SARS-CoV), который не связан с ранее известными коронавирусами, был выделен, как патоген-возбудитель заболевания. Этот синдром связан с признаками и симптомами острого заболевания нижних дыхательных путей и рентгенологическими признаками уплотнения легочной ткани после тесного контакта с инфицированным человеком.
Содержание страницы
Этиология
Выявленный новый коронавирус SARS (CoV) был определен как возможный возбудитель SARS. SARS-CoV это оболочковый РНК-вирус с положительной цепью из семейства Coronaviridae. Человеческие коронавирусы, такие как OC43 и 229E, определенно связаны с заболеванием верхних дыхательных путей, тогда как недавно открытые NL63 и HKU1 считаются основными причинами негоспитальных респираторных инфекций.
Происхождение SARS-CoV все еще исследуется. Тот факт, что SARS-подобные вирусы определяются в нескольких разных животных, подтверждает гипотезу, что SARS-CoV изначально был получен человеком от дикого животного путем употребления с едой, с дальнейшей трансмиссией от человека к человеку.
Более того, генотипические данные свидетельствуют, что SARS-CoV эволюционировал от положительного селективного воздействия на SARS-подобный вирус животных, приведя к возникновению генотипа SARS-CoV, который спровоцировал пандемию 2002-2003. Хотя существуют животные резервуары SARS-подобных вирусов животных, не найдено пока человеческих или животных резервуаров SARS-CoV. Исследовательские лаборатории определены как единственные резервуары SARS-CoV, подчеркивая важность биобезопасности. Последние данные о том, что подковоносые летучие мыши являются природным резервуаром SARS-подобного CoV и что африканские циветы — промежуточные хозяева, объясняют каким образом эти животные могут быть источником инфекции и влиять на образование очагов инфекции.
Патофизиология
SARS коронавирус (CoV) в первую очередь передается воздушно-капельным путем, проникая в организм через слизистую оболочку дыхательных путей и приводя к вирэмии. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) определен функциональным рецептором для SARSCoV.
Инкубационный период составляет от 2 до 10 дней и риск передачи больше в течение второй недели заболевания, что коррелирует с временем пика вирусной нагрузки. Нельзя исключить возможность бытовой и воздушно-капельной передачи, хотя роль фекально-орального или фекально-респираторного распространения считается менее важной. Хотя в каждом случае SARS ожидается заражение от 2 до 4 людей, считается, что при пандемии 2002-2003 небольшое количество инфицированных человек были причиной непропорционально большого количества трансмиссий в так называемых «событиях супер-распространения», и что благодаря этому механизму вспышка SARS распространилась по всему миру.
Существует 3 фазы в течении заболевания: вирусная репликация, воспалительная пневмония и легочной фиброз. Патологические изменения в легких включают диффузное альвеолярное повреждение, десквамацию пневмоцитов, образование гиалиновых мембран и воспалительные инфильтраты. Чем длительнее течение болезни, тем более распространенный фиброз легочной ткани.
Клиническое ухудшение у некоторых пациентов во время третей недели заболевания, несмотря на снижение вирусной нагрузки, предполагает возможную роль иммунной дисрегуляции. Более того, гаплотип HLA-B*4601 связан с тяжестью SARS-инфекции, что может указывать на существование генетической предрасположенности.
Диагностика
Клинические проявления SARS неспецифические и имитируют другие причины респираторной инфекции. Однако сочетание эпидемиологических и клинических признаков повышает вероятность диагноза SARS, который подтверждается вирусными тестами. Высокий уровень подозрения в случае второй волны инфекции, вызванной SARS коронавирусом (CoV), важен для ранней диагностики заболевания.
Несмотря на то, что гематологические и рентгенологические признаки служат только для предположительной постановки диагноза в случае подозрения SARS, эти исследования показаны для прогнозирования заболевания и важны для дальнейшего ведения лечения.
Анамнез заболевания
Целью сбора анамнеза есть выявить эпидемиологические и клинические признаки, которые помогут в постановке диагноза.
Он должен включать в себя вопросы по следующим эпидемиологическим вопросам.
- Недавняя поездка в анамнезе, не позднее чем за 10 дней до начала симптомов, в зарубежные или местные регионы, где задокументирована или подозревается трансмиссия SARS: повышает подозрение на инфекцию.
- Наличие в анамнезе тесного, длительного контакта с человеком, у которого подозревается или подтверждено наличие инфицирования SARS-CoV.
- Наличие в анамнезе контакта с человеком с любым необъясненным респираторным заболеванием, который недавно путешествовал в страну с документированным SARS.
- Наличие в анамнезе контакта с зараженными материалами: особое внимание следует обратить на лабораторных работников.
Также важна хронология симптомов.
- Симптомы продромального периода такие же, как при других вирусных инфекциях, с миалгией, слабостью и головной болью.
- Они прогрессируют до появления ранних симптомов лихорадки и озноба (быстрое начало и персистенция), кашля (обычно непродуктивного, который развивается от 2 до 7 дней после начала симптомов) и боли в горле.
- Более поздние симптомы включают одышку (развивается через 8-12 дней после начала симптомов), водянистую диарею (возникает в 20%-25% случаев на второй неделе), боль в груди и плеврит.
Другими менее характерными симптомами являются тошнота и рвота, боль в животе, ринорея, артралгия, продукция мокроты, головокружение и судороги.
Типичный фебрильный ответ может отсутствовать у пожилых пациентов, у которых могут отмечаться неспецифические симптомы, такие как слабость, потеря аппетита, делирий или даже эпизоды падения и переломы. У младенцев и детей отмечаются более легкие симптомы и в 50% случаев ринорея.
Физикальное обследование
При обследовании у пациента может отмечаться повышение температуры тела ≥38°C (100.4°F) с дрожанием, затруднение дыхания, тахипноэ, тахикардия и цианоз. При аускультации легких могут отмечаться инспираторные влажные хрипы, крепитация и/или бронхиальное дыхание.
Менее типичными симптомами в атипичных случаях являются нарушение психического состояния, дезориентация и делирий.
Первоочередные тесты
Первоочередное обследование пациента с подозрением на SARS должно включать рутинные лабораторные тесты, бактериологическое иследование и рентгенографию органов грудной полости с пульсоксиметрией и оценкой газового состава крови, необходимых для пациентов с респираторным дистрессом и цианозом.
- Анализы крови
- ОАК: характерна лейкопения, лимфопения, которые встречаются в 98% случаев у пациентов на ранних стадиях болезни. Лимфопения развивается вследствие снижения количества клеток CD4 и CD8. Тробоцитопения выявляется при наличии диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
- Исследование печеночной функции: умеренное повышение АСТ и АЛТ отмечалось в 23% до 50% пациентов с SARS, хотя этот результат не имеет специфического значения для диагностики заболевания.
- Лактатдегидрогеназа: повышена.
- Креатинкиназа: повышена.
- Бактериологическое исследование крови и мокроты
- Всем пациентам с признаками тяжелой инфекции нужно проводить бактериологическое исследование крови и мокроты, чтобы исключить другие причины инфекции нижних дыхательных путей, как например внебольничная пневмония, особенно в случаях отсутствия эпидемиологического анамнеза SARS.
- Бактериологическое исследование крови будет негативным на бактериальную инфекцию и бактериологическое исследование мокроты не покажет роста Streptococcus pneumoniae или других инфицирующих бактерий при ТОРС.
- Исследования на наличие вируса гриппа
- Вирусологическое исследование из носоглотки и метод прямой иммунофлуоресценции для определения антител будут негативны для вируса гриппа А и вируса гриппа В при SARS.
- Рентгенография органов грудной клетки
- В более 20%-25% случаев рентгенография органов грудной полости в норме.
- Обследование для определения односторонних и двусторонних инфильтратов в периферических областях нижних долей. Инфильтраты визуализируются в форме пятен, зон слияния, диффузного уплотнения или узловых теней.
- Кавитация, прикорневая лимфаденопатия и плевральный выпот не характерны.
- Пневмомедиастинум и пневмоторакс часто возникают при вспомогательной вентиляции.
Дальнейшие обследования
- Пульсоксиметрия
- Показана пациентам с респираторным дистрессом и цианозом.
- Демонстрирует низкую сатурацию кислородом (SpO2 <90%). Определение газового состава артериальной крови
- Проводится, когда SpO2 при пульсоксиметрии составляет <90%.
- Демонстрирует низкое парциальное давление кислорода.
- Коагулограмма
- Показана пациентам со спонтанными кровотечениями.
- Демонстрирует удлинение активированного частичного тромбопластинового время (аЧТВ) и повышение уровня Д-димера.
- КТ с высоким разрешением
- Визуализацию грудной клетки с помощью КТ следует применять при нормальной рентгенографии органов грудной полости и высоком подозрении на SARS для определения участков затемнения в легких.
- Выявляет уплотнения по типу матового стекла с утолщением междолевой плевры и, в некоторых случаях, субплевральное уплотнение.
- Патологические изменения в 67% пациентов с изначально нормальной рентгенографией ОГП.
Специфическое обследование на наличие вирусной инфекции
- Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)
- Выявление SARS-CoV-специфической РНК с помощью ОТ-ПЦР является основным в лабораторной диагностике и его следует проводить во всех случаях подозрения заболевания.
- Для положительного диагноза, основанного на ПЦР, у пациента должно быть 2 положительных результата из разных анатомических областей или положительные результаты из одной области, взятых в 2, разделенных во времени приема.
- Следует взять несколько образцов из разных источников. В течение первой недели следует исследовать образцы из носоглотки, ротоглотки и образцы сыворотки/плазмы, а после этого следует собрать образцы из носоглотки, ротоглотки и образцы кала.
- Предпочтительнее забирать образцы из дыхательных путей (аспират из носоглотки или мазок из глотки) с использованием сред для вирусов. Также подходят образцы кала или цельной крови, в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТУ).
- Образцы из носоглотки, которые часто негативны в течение первой недели инфекции, высоко позитивны на второй неделе заболевания, достигая пика приблизительно на 10 день.
- Положительные посевы образцов мочи, носоглоточного аспирата, образцов кала отмечались в 42%, 68% и 97%, соответственно на 14 день заболевания.
- Чувствительность этих тестов, которая часто зависит от вида образца и повышается через некоторое время после начала симптомов, колеблется от 83,3% до 100%. Специфичность колеблется от 94% до 100%.
- Образцы из дыхательных путей и кала имеют наивысший результат (между 80% и 90%) между 10 и 14 днем заболевания.
- Усовершенствованные методы забора образцов и ОТ-ПЦР в реальном времени повысили чувствительность тестирования в течение первых нескольких дней заболевания.
- Количественное измерение РНК SARS-CoV в крови с техникой ОТ-ПЦР в реальном времени имеет уровень определения 80% уже в 1 день заболевания, с дальнейшим снижением до 45% на 14 день.
- Серологическое исследование на SARS-CoV-специфические антитела
- Исследование проводится с использованием иммунофлуоресцентного анализа для определения антител (ИФА) или ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA).
- Используется для эпидемиологического контроля и ретроспективной диагностики.
- Образцы крови следует забирать при первом подозрении на диагноз и в дальнейшем по назначению.
- Серологическая конверсия обычно возникает от 1 до 4 недель (>90% после 28 дней) после начала симптомов с реакцией антител (4-кратное увеличение титра SARS-CoV антител), иногда регистрируется в течение первой недели заболевания, хотя может быть выявлена на конец второй недели заболевания, но обычно не выявляется после 28 дней заболевания.
- Вирусологическое исследование
- Не рекомендовано для рутинного определения.
- Низкая чувствительность ОТ-ПЦР.
- Учитывая потенциальный риск трансмиссии, выращивание SARS-CoV следует проводить в лабораториях с ІІІ (или IV) уровнем биозащиты.
- Быстрый анализ иммунообразца для определения SARS-CoV
- Диагностическое экспресс-исследование.
- Ключевая особенность простого анализа иммунообразца заключается в его способности определять наличие SARS-CoV антигена (белок нуклеокапсида) в пределах 45 — 60 минут после забора образцов биологических жидкостей.
- Моноклональные антитела
- Диагностическое экспресс-исследование.
- Пять моноклональных антител против рекомбинантного протеина нуклеокапсида SARS-CoV были разработаны гибридомной технологией.
- Потенциально идеальные кандидаты для разработки раннего и чувствительного диагностического исследования для выявления SARS-CoV
Дифференциальная диагностика
Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Диагностические критерии
Определение ВООЗ для определения SARS в период после вспышки инфекции
- Определение клинического случая требует наличия всего следующего:
- Лихорадка (≥38°C [100.4°F])
- Один или больше симптомов заболевания нижних дыхательных путей: кашель, затруднение дыхания, одышка
- Рентгенологическое подтверждение инфильтратов в легких, которые наблюдаются при пневмонии или респираторном дистресс-синдроме
- Отсутствует альтернативный диагноз, который может полностью объяснить симптомы заболевания.
- Лабораторное подтверждение случая заболевания:
- Положительные лабораторные признаки SARS коронавирусной (CoV) инфекции основаны на следующих диагностических критериях:
- Положительные результаты ПЦР как минимум с 2 разных образцов или одного образца собранного в разные периоды времени в течение заболевания
- Серологическая конверсия в период между острой фазой заболевания и фазой выздоровления, а также изоляция вирусов.
- Положительные лабораторные признаки SARS коронавирусной (CoV) инфекции основаны на следующих диагностических критериях:
CDC обновило промежуточные критерии установления случая SARS
- Клинические критерии
- Респираторное заболевание с ранним началом
- Два или более из следующих признаков: лихорадка, озноб, дрожание, миалгия, головная боль, диарея, боль в горле, ринорея.
- Респираторное заболевание легкой или умеренной степени тяжести
- Лихорадка (≥38°C [100.4°F]) плюс 1 или более симптомов поражения нижних дыхательных путей: кашель, одышка, затруднение дыхания.
- Тяжелое респираторное заболевание
- Респираторное заболевание легкой или умеренной степени тяжести плюс рентгенологическое подтверждение инфильтратов в легких в следствии пневмонии или ОРДС.
- Респираторное заболевание с ранним началом
- Эпидемиологические критерии
- Недавняя поездка, не позднее чем за 10 дней до начала симптомов, в зарубежные или местные регионы, где задокументирована или подозревается трансмиссия SARS; или
- Тесный контакт с подтвержденным или с подозреваемым SARS.
- Лабораторные критерии
- Определение сывороточных антител к SARS-CoV; или
- Выделение культуры клеток SARS-CoV из клинического образца; или
- Определение РНК SARS-CoV методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с дальнейшим подтверждением в контрольной лаборатории.
- Возможен случай SARS-CoV
- У пациентов отмечаются клинические критерии тяжелого респираторного заболевания и эпидемиологические критерии возможного контакта с SARS-CoV.
- Подтвержденный случай SARS-CoV
- У пациента наблюдаются клинические симптомы заболевания (ранние, от легкой степени до умеренных или тяжелые), которые подтверждаются лабораторно.
Лечение
На данный момент не существует специфического эффективного лечения SARS. Использовались разные фармакологические подходы , но их эффективность остается неоднозначной. Поэтому лечение фокусируется на облегчении симптомов, профилактике и лечении осложнений, а также поддержке витальных функций, если они нарушены.
Изоляционные мероприятия
После подтверждения SARS, необходимо предпринять соответственных мер, чтобы свести к минимуму риск передачи с немедленным ограничением контакта и воздушно-капельной передачи. Эти мероприятия следует дополнительно усилить при диагностических или терапевтических процедурах, если возможен контакт со слюной.
Оценка клинической тяжести позволяет решить место для проведения лечения. CDC рекомендует, что пациентов с SARS коронавирусной (CoV) инфекцией, которые не требуют госпитализации с медицинских причин, можно изолировать дома. Стабильных пациентов следует изолировать, а лечение проводить в помещении с негативным давлением. У более тяжелых случаях ( например в случае наличия или развития острой дыхательной недостаточности) пациентов следует госпитализировать в ОИТ или блок интенсивного ухода за больными, учитывая возможность передачи инфекции воздушно-капельным путем.
Симптоматическая терапия
Поддерживающая терапия является основой лечения. Она предполагает адекватное снабжение кислородом с целью коррекции гипоксемии, восполнение водного дефицита, вызванного диареей или лихорадкой, коррекция дисбаланса электролитов и антипиретики и анальгетики для контроля лихорадки и боли.
Нарастающая или явная дыхательная недостаточность
Пациенты с нарастающей или явной дыхательной недостаточностью должны быть госпитализированы в ОИТ или палату интенсивного ухода. Около 14%-26% всех случаев SARS и от 50% до 855 пациентов, госпитализированных в ОИТ будут требовать или инвазивной (предпочтительнее) или неинвазивной искусственной вентиляции. Интубация и искусственная вентиляция лёгких показаны, если у пациента отмечается клиническое ухудшение и невозможность поддержания SaO2 более 90% на спонтанном дыхании, несмотря на максимальную кислородотерапию.
Неинвазивная искусственная вентиляция лёгких
- Роль неинвазивной вентиляции с положительным давлением (NIPPV) неоднозначна.
- Несмотря на то, что с помощью этого удалось снизить смертность и необходимость интубации, существуют опасения возможности вирусной передачи.
- Высокая частота пневмоторакса, так же как и подкожной эмфиземы или эмфиземы средостения могут быть при NIPPV.
Для уменьшения риска передачи инфекции во время искусственной вентиляции лёгких следует проводить следующие мероприятия.
- Избегать влажности, распыленной небулайзером, взамен использовать маску Вентури без увлажнения.
- Избегать использование вентиляционных мешковидных масок, использовать маски, которые позволяют проводить фильтрацию выдыхаемого газа.
- Адекватная седация во время интубации.
- Использовать аспирационные системы закрытого типа, а также субмикронные фильтры в области выхода механических вентиляторов.
- Использование принципа седации или контролированного паралича для минимизации кашля.
- Переключение аппарата в режим ожидания и выключение режима PEEP при отключении системы.
- Избегание бронхоскопии при возможности.
Эмпирическая терапия негоспитальной пневмонии±гриппа
Из-за неопределенности начального диагноза, терапией первой линии есть эмпирическая антибиотикотерапия против как типичных (включая антибиотикорезистентные штаммы), так и атипичных возбудителей негоспитальных респираторных заболеваний.
Целесообразным есть назначение бета-лактамных антибиотиков в комбинации с хинолонами или макролидами. Возможна комбинация внутривенных антибиотиков у госпитализированных пациентов, включая цефтриаксон и азитромицин или эртапенем и азитромицин. Альтернативой есть монотерапия левофлоксацином или моксифлоксацином. Антибиотикотерапию следует отменить как только подтвержден диагноз SARS.
При эпидемиологическом подтверждении (например в сезон эпидемии гриппа), следует также проводить лечение гриппа 5-дневным курсом занамивира или озельтамивира.
Противирусная терапия в случае подтверждения диагноза
Данные рандомизированного контролируемого исследования эффективности противовирусных препаратов в лечении SARS ограничены, хотя все соглашаются, что противовирусная терапия должна назначаться как можно раньше во всех подтвержденных случаях. Комбинацию антипротеаз следует давать в течение 14 дней.
Будучи неэффективным в качестве монотерапии, рибавирин может применяться в комбинации с антипротеазами лопинавиром/ритонавиром.
Тяжелая инфекция
В дополнение к вышеизложенным мероприятиям, пациентам с тяжело инфекцией (ухудшение рентгенологической картины, повышение потребности в кислороде [PaO2 <10 кПа/SpO2 <90%/ индекс оксигенации <300 мм рт. ст.] и частота дыхания ≥30 в минуту) следует назначить кортикостероиды и, возможно, иммуноглобулин, интерферон и плазму.
Сообщалось об эффективности кортикостероидов в некоторых тяжелых случаях (критический SARS). Хотя были апробированы разные режимы, наиболее часто применяемой является 3 — 6 дневная пульс-терапия метилпреднизолоном. Кортикостероиды дополнительно к лопинавиру/ритонавиру и/или рибавирину на ранних стадиях инфекции показали уменьшение прогрессирования ОРДС, также, как и снижение уровня смертности.
Следует использовать в лечении иммуноглобулин, интерферон или плазму у пациентов, у которых нет ответа на лечение пульс-терапией метилпреднизолоном и рибавирином.
- Будучи недоступным в некоторых странах, 5-дневный курс IgM-обогащенным иммуноглобулином (пентаглобин®) может быть эффективным в лечении SARS.
- Интерферон показал обнадеживающие результаты in vitro и на моделях животных. Одно неконтролируемое клиническое исследование показало, что 10-дневный курс синтетическим интерфероном альфакон-1 в комбинации с кортикостероидами приводит к улучшению оксигенации и более быстрому улучшению рентгенологической картины.
- Эффективность плазмы реконвалесцентов в качестве лечения SARS документально не подтверждена.