Фебрильная нейтропения: симптомы, диагностика, лечение

• Возраст >65 лет во многих анализах выделяется как отдельный фактор риска развития нейтропении и фебрильной нейтропении.
• Самый большой литературный источник про риск развития фебрильной нейтропении и распространенность химиотерапии со сниженными дозами был при раке груди и неходжкинской лимфоме (НХЛ). Несколько крупных проспективных исследований называли возраст >65 лет значительным фактором риска для развития фебрильной нейтропении.

Женский пол

• Женский пол связан с повышенным риском нейтропении и фебрильной нейтропении, с отношением рисков в 2,00 и 1,32, соответственно.
• Однако, женский пол не был связан с повышенным риском развития осложнений при фебрильной нейтропении.

Типы и стадии фоновых злокачественных заболеваний

• Пациенты, которых лечат от злокачественных заболеваний крови, имеют повышенную в 5 раз вероятность развития фебрильной нейтропении по сравнению с теми пациентами, которые лечатся от солидных опухолей или лимфомы.
• Прогрессирующая стадия заболевания является фактором риска как для развития фебрильной нейтропении, так и для появления осложнений из-за фебрильной нейтропении.
• Пациенты на ранних стадиях заболевания или с низким бременем болезни при фебрильной нейтропении могут получать амбулаторное лечение

Режим и интенсивность химиотерапии

• Выявление пациентов с любым режимом химиотерапии и выяснение, когда они в последний раз проходили ее, является ключевым моментом для подтверждения диагноза фебрильной нейтропении и для начала быстрого обследования с последующими незамедлительным назначением антибиотиков. Кроме наличия химиотерапии в анамнезе, спрогнозировать риск развития фебрильной нейтропении также можно, зная о типе использованных препаратов и интенсивности лечения.
• Пациенты, которые лечатся комбинированной химиолучевой терапией, имеют повышенный риск развития фебрильной нейтропении.
• Пациенты с потенциальной иммунодепрессией из-за химиотерапии находятся в группе риска развития инфекции, вызванной такими атипичными микроорганизмами, как микобактерия, а также трансмиссивных заболеваний. Особенному риску подвержены те, кто лечился с помощью чрезвычайно иммунодепрессивных режимов, таких как ритуксимаб, кампат-1Н или флюдарабин, которые могут вызывать как незамедлительную, так и отложенную или пролонгированную нейтропению. Таким образом, для выделения групп риска важным является установление контакта с группами высокого риска, путешествиями или животными и наличие недавних гемотрансфузий.

Предыдущие случаи нейтропении или фебрильной нейтропении

• Наличие в анамнезе нейтропении, вызванной химиотерапией, может спрогнозировать развитие рецидивной нейтропении или нейтропенической лихорадки. Пациенты, которые ранее лечились антибиотиками, находятся в группе повышенного риска развития грибковых инфекций, инфекций, вызванных Clostridium difficile, и инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами.

Сопутствующая органная дисфункция, включая заболевания сердца, печени и почек

• Пациенты с фоновыми заболеваниями сердца, печени и/или печени находятся в зоне повышенного риска развития фебрильной нейтропении во время проведения химиотерапии. Перспективно, ≥1 сопутствующих заболеваний были определены как факторы риска развития фебрильной нейтропении среди пациентов, которым проводится химиотерапия для лечения как солидных опухолей, так и лимфомы.

Медикаментозные аллергии, чаще всего, влияют на выбор эмпирических антибиотиков, и они также должны быть частью анамнеза.

Клиническое исследование

Пациенты на химиотерапии, у которых отмечается лихорадка и тахикардия, должны получать незамедлительное лечение, так как это может быть признаком развивающихся сепсиса и шока. Лихорадка с гипотензией также являются признаком шока, что может привести к летальному исходу, если не будет пролечено как неотложное состояние.

Однако из-за невозможности усиления воспалительного ответа пациенты с фебрильной нейтропенией не имеют проявлений никаких локальных изменений или симптомов, кроме лихорадки. Поэтому обследование любого пациента с фебрильной нейропенией должно включать тщательный физический осмотр, при этом особое внимание должно уделяться жизненно важным признакам, всей поверхности кожи и всем отверстиям на теле, синусам, ротоглотке, гениталиям и анальной области. Синусы являются частым местоположением скрытых инфекций. Пневмония является другим частым очагом инфекции, однако, явный кашель и аномальные дыхательные шумы могут отсутствовать, благодаря сниженному иммунному ответу.

Пациенты с нейтропенией также находятся в группе повышенного риска развития патологической инфекции в любом месте желудочно-кишечного тракта, мочевой системы и кожи/ мягких тканей. Инфекции мочеполовых путей могут иметь место даже при отсутствии дизурии или пиурии. Инфекции кожи/мягких тканей должны быть исключены с помощью острожного обследования всей кожи, включая кожные складки, отверстия, места внутривенных вливаний и участки, с которых ранее бралась биопсия или на которых были раны.

Воспаление или выраженное язвообразование на слизистой оболочке рта, так же как и инфекция, воспаление или язвообразование на слизистой оболочке гениталий или анального отверстия, для флоры хозяина могут быть входными воротами в кровоток. Ректальное обследование не должно проводится у пациентов с подозрениями на нейтропению, так как это может занести бактерии в кровоток.

Пациенты с полостными катетерами и нейтропенией находятся в группе риска возникновения инфекции вследствие осложнения катетеризации, поэтому все катетеры и места ранней катетеризации должны быть обследованы на признаки инфекции.

Лабораторные исследования

Первоначальное лабораторное исследование должно состоять из ОАК с формулой, анализа мочи и креатинина, функциональных проб печени, рентгенографии грудной клетки и бактериологического исследования крови из периферических и центральных катетеров. Бактериологический посев мочи и кала и/или люмбальная пункция должны быть проведены при наличии клинических показаний.

Уровень мочевины и креатинина

• Признаки почечной дисфункции связаны с повышенным риском развития осложнений фебрильной нейтропении. Если функция почек сохранена, то это может помочь в стратификации пациентов с низким риском для проведения амбулаторной терапии.
• Почечная дисфункция также может возникать на фоне токсичности химиотерапии и медикаментозной лихорадки.

Функциональные пробы печени

• Это может обозначать фоновую гепатобилиарную инфекцию с или без клинических проявлений.
• Низкий уровень альбумина и аномальная функция печени также являются отдельными факторами риска развития осложнений, имеющих отношение к фебрильной нейтропении. Одно проспективное исследование, состоящее из 240 пациентов с НХЛ, определило низкий исходный уровень альбумина (<35 г/л (3.5 г/дл)) как фактор риска для развития фебрильной нейтропении после первого цикла химиотерапии.
• Если функциональные пробы печени в норме, то это может помочь в стратификации пациентов с низким риском для проведения амбулаторной терапии.
• Уровень аминотрансфераз также может повышаться на фоне токсичности химиотерапии и медикаментозной лихорадки или прогрессирования заболевания и опухолевой лихорадки.

Бактериологическое исследование крови из периферических и центральных катетеров

• Сопутствующее бактериологическое исследование крови должно проводиться из периферических и центральных катетеров; время дифференцирования положительного результата >120 минут между центральными и периферическими катетерами указывает на наличие катетер-ассоциированной инфекции кровотока.
• Когда это обследование будет завершено, следует начать незамедлительно вводить эмпирические антибиотики.
• Многие пациенты с нейтропенической лихорадкой имеют бактериальную инфекцию без определенной локализации, и поэтому врачи могут скорректировать терапию лишь при помощи результатов бактериологического исследования крови. Несмотря на то, что микроорганизмы идентифицируются лишь в 33% случаев, назначение антибиотиков можно корректировать в соответствии с оптимальным лечением индивидуально для каждого пациента.
• Центральный катетер следует извлечь для профилактики катетер-ассоциированной инфекции (кроме как в случае наличия заболевания, вызванного эпидермальным стафилококком, которое следует лечить через центральный катетер).

Образцы мочи и кала

• Инфекции мочевыводящих путей часто встречаются у пациентов с нейтропенической лихорадкой. Несмотря на наличие инфекции, вместе с дизурией также может отсутствовать и пиурия (в 89% случаев), поэтому определяющим фактором является лишь культуральное исследование мочи.
• Инфекционный колит, вызванный Clostridium difficile и другими микроорганизмами, является частой инфекцией желудочно-кишечного тракта среди пациентов с нейтропенической лихорадкой, и его наличие, определенное с помощью бактериологического исследования кала, может помочь в коррекции антибиотикотерапии.

Спинномозговая пункция

• Люмбальную пункцию стоит проводить у тех пациентов с фебрильной нейтропенией, у которых есть признаки или симптомы, характерные для инфекций ЦНС, а именно: головная боль, ригидность мышц шеи, фотофобия, нарушение психического состояния или летаргия

Бактериологический посев на грибы, вирусы или кислотоустойчивые бактерии

• При отсутствии ослабления лихорадки через 3-5 дней лечения эмпирическими антибиотикам, пациент должен быть направлен на проведение бактериологического посева на грибы и серологических тестов (галактоманнанового и на бета-глюканы), так как нейтропения и воздействие антибиотиков являются независимыми факторами риска для развития фунгемии. На проведение бактериологического посева также должны быть направлены пациенты с грибковыми инфекциями в анамнезе.
• Центральные катетеры должны быть удалены при фунгемии и должно быть проведено ретинальное исследование, чтобы определить наличие грибкового ретинита.
• Если во время начальных проявлений на основании анамнеза и возможных контактов подозреваются вирусные и/или микобактериальные инфекции, пациента нужно направить на бактериальный посев на вирусы и кислотоустойчивые бактерии.

Визуализационные методы

Многие пациенты с нейтропенической лихорадкой предстают с пневмонией без кашля или одышки; рентгенография органов грудной клетки может определить фоновую инфекцию. Даже несмотря на наличие инфекционной пневмонии, при поступлении рентгенография органов грудной клетки может быть отрицательной.

КТ грудной клетки, брюшной полости и таза должны быть проведены при поступлении, если есть признаки или симптомы позволяющие предположить наличие внутрибрюшного абсцесса или процесса в желчевыводящих путях. Дополнительное КТ нужно провести при отсутствии ослабления лихорадки через 3-5 дней лечения эмпирическими антибиотиками, так как это может быть признаком такой криптогенной инфекции, как абсцесс.

Эхокардиография

Эхокардиограмма должна назначаться всем пациентам с подтвержденной фунгемией или бактериемий, вызванной стафилококками или энтерококками, и должна рассматриваться для пациентов, у которых не прекращается лихорадка после 3-5 дней лечения эмпирическими антибиотиками, так как это может быть признаком такой криптогенной инфекции, как эндокардит.

Факторы риска

• возраст> 65 лет
  • Во многих анализах пожилой возраст выделяется как отдельный фактор риска развития фебрильной нейтропении. В дополнение к тому, что он связан с высокой заболеваемостью фебрильной нейтропенией, пожилой возраст также ассоциируется с большим сокращением доз (с отношением рисков в 2,08 и 1,57, соответственно). Самый большой литературный источник про риск развития фебрильной нейтропении и распространенность химиотерапии со сниженными дозами был при раке груди и неходжкинской лимфоме (НХЛ). Например, 67% женщин >65 лет, которые лечились от рака груди, получали <85% референтной дозы стандартной интенсивности по сравнению с 53% женщин <65 лет; 60% пациентов >60 лечились от НХЛ, получая 85% референтной дозы стандартной интенсивности по сравнению с 44% пациентов <60 лет. Несколько крупных проспективных исследований, в том числе пациентов с лимфомой и другими солидными опухолями, называли возраст >65 лет значительным фактором риска для развития фебрильной нейтропении.
• альбумин <35 г/л (3,5 г/дл)
  • Уровень альбумина в <35 г/л (3,5 г/дл), который, возможно, указывает на недостаточный алиментарный статус, связан с существенно повышенным риском развития фебрильной нейтропении с отношением рисков в 11,2. Одно проспективное исследование, состоящее из 240 пациентов с НХЛ, определило низкий исходный уровень альбумина (<35 г/л [3,5 г/дл]) как фактор риска для развития фебрильной нейтропении после первого цикла химиотерапии.
• фоновая органная дисфункция (заболевания сердца, почек, печени)
  • Пациенты с фоновыми заболеваниями сердца, печени и/или печени находятся в зоне повышенного риска развития фебрильной нейтропении во время проведения химиотерапии. Фоновые заболевания сердца или почек были связаны с повышенным риском развития фебрильной нейтропении с отношением рисков в 1,54 и 1,91, соответственно. Когда комбинируются такие факторы риска, как фоновые заболевания сердца, почек или и /, или печени, отношение рисков развития фебрильной нейтропении вырастает до 2,12. Перспективно, ≥1 сопутствующих заболеваний были определены как факторы риска развития фебрильной нейтропении среди пациентов, которым проводится химиотерапия для лечения как солидных опухолей, так и лимфомы. Органная дисфункция также была связана с повышенным риском развития осложнений среди пациентов с фебрильной нейтропенией.
  • предварительное лечение уровня гемоглобина <120 г/л (12 г/дл)
    • Наличие предварительного лечения анемии перед основной ее терапией определяет развитие фебрильной нейтропении в 2 исследованиях, с отношением рисков в 1,44 и 1,90, соответственно.
  • полнодозовая интенсивная терапия
    • При проведении запланированной полнодозовой химиотерапии существует повышенный риск развития фебрильной нейтропении.
  • злокачественные заболевания крови
    • Пациенты, которых лечат от злокачественных заболеваний крови, имеют повышенную в, приблизительно, 5 раз возможность развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, которые лечатся от солидной опухоли или лимфомы. Больничные расходы на эпизод фебрильной нейтропении у этих пациентов, практически, в два раза превышают расходы на пациентов с солидными опухолями или лимфомой.

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии

Диагностические критерии фебрильной нейтропении

Пациенты могут быть стратифицированы на основании риска по системе Talcott или по оценке Мультинациональной ассоциации поддерживающей терапии в онкологии (MASCC).

Оценка MASCC является шкалой оценки, которая более широко используется в литературе, и имеет лучшую прогностичность положительного результата, а также более низкую возможность ошибочной классификации по сравнению с системой Talcott. Данные Онкологического центра им. докт. Андерсона идентифицировали пациентов группы низкого риска с фебрильной нейтропенией.

Клинический индекс стойкой фебрильной нейтропении (CISNE) был утвержден в качестве точной модели для идентификации онкологических пациентов с солидными опухолями и эпизодами стойкой фебрильной нейтропении.

Система Talcott

Эта система идентифицирует 3 подгруппы со значительно более высоким риском, чем группы низкого риска (определяющиеся как имеющие риск инфекционных осложнений <5%): стационарные пациенты (группа 1), амбулаторные пациенты с сопутствующими заболеваниями (группа 2) и пациенты с неконтролируемым раком (группа 3).

Это было утверждено в проспективной когорте, а также была показана прогностичность положительного результата в 93% с ошибочной классификацией пациентов в 59% случаев.

Оценка MASCC

Эта шкала оценки риска базируется на возрасте, бремени болезни, показателях жизнедеятельности, наличии фоновой ХОБЛ, грибковой инфекции в анамнезе, уровне гидратации и на состоянии амбулаторного лечения. Оценка ≥21 соответствует низкому риску. Эта шкала имеет прогностичность положительного результата в 98% и ошибочно классифицирует пациентов лишь в приблизительно 30% случаев.

Шкала CISNE

Эта модель риска использует 6 независимых переменных, чтобы обозначить онкологических пациентов с солидной опухолью и стойкими эпизодами фебрильной нейтропении: функциональный статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) ≥2 (2 балла), хроническое обструктивное заболевание лёгких (ХОЗЛ) (1 балл), хроническое сердечно-сосудистое заболевание (1 балл), уровень заболевания мукозитом ≥2 (1 балл), уровень моноцитов <200/мкл (1балл) и стресс-индуцированная гипергликемия (2балла).

Оценка 0, 1-2 и ≥3 баллов соответствует эпизодам с низким, средним и высоким риском, соответственно.

Лечение

Фебрильная нейтропения является наиболее распространенным угрожающим жизни осложнением терапии рака. Фебрильная нейтропения в 50 % случаев становится причиной смерти среди пациентов, которые получают химиотерапию для лечения солидных опухолей. Она также вызывает от 70% до 75 % смертельных исходов среди пациентов, которые получают химиотерапию для лечения острой лейкемии. Если не начинать лечение в первые 48 часов, то ее доля в смертности приближается к 50 %.Поэтому она является онкологическим неотложным состоянием, и при отсутствии идентифицированной инфекции стандартом лечения с 1971 года являются антибиотики. Незамедлительное введение антибиотиков привело к ответной реакции в 60-70 % случаев и снизило смертность на 10%.

В то время как идентификация возбудителя является редким явлением, на основании наличия фонового злокачественного заболевания, типа химиотерапии, остроты и длительности нейтропении и преимущественных патогенов в больнице, в которой лечится пациент, можно подозревать наиболее вероятные микроорганизмы. Из-за разнящихся паттернов инфекции в любой момент в любой больнице, большинство больниц разработали руководства касательно эмпирической антибиотикотерапии фебрильной нейтропении.

Стационарное лечение по сравнению с амбулаторным

Пациенты могут быть стратифицированы на основании риска по системе Talcott или по оценке Мультинациональной ассоциации поддерживающей терапии в онкологии (MASCC). Система Talcott идентифицирует 3 подгруппы со значительно более высоким риском, чем группы низкого риска (определяющиеся как имеющие риск инфекционных осложнений <5%):стационарные пациенты (группа 1), амбулаторные пациенты с сопутствующими заболеваниями (группа 2) и пациенты с неконтролируемым раком (группа 3) Эта система была утверждена в проспективной когорте, а также была показана прогностичность положительного результата в 93% с ошибочной классификацией пациентов в 59% случаев. Шкала MASCC является шкалой оценки риска, которая базируется на возрасте, тяжести болезни, показателях жизнедеятельности, наличии фоновой ХОБЛ, грибковой инфекции в анамнезе, уровне гидратации и на состоянии амбулаторного лечения. Оценка ≥21 соответствует низкому риску. Эта шкала имеет прогностичность положительного результата в 98% и ошибочно классифицирует пациентов лишь в приблизительно 30% случаев. Оценка MASCC является шкалой оценки, которая более широко используется в литературе, и имеет лучшую прогностичность положительного результата, а также более низкую возможность ошибочной классификации по сравнению с системой Talcott.

Данные Онкологического центра им. докт. Андерсона говорят о том, что пациенты в группе низкого риска с фебрильной нейтропенией могут благополучно лечиться амбулаторно с помощью пероральных антибиотиков. Онкологический центр им. докт. Андерсона идентифицирует пациентов группы низкого риска (те, у которых есть солидные опухоли, ожидаемая нейтропения <7 дней, стабильные показатели жизнедеятельности, которые соблюдают лечение, не имеют органной дисфункции, толерантны к пероральным препаратам и жидкостям, проживают в 30 минутах от клиники, имеют 24-часовую сиделку и доступ к телефону и транспортировке) с 1998 года и лечит их пероральным ципрофлоксацином и амоксициллин-клавуланатом. Онкологический центра им. докт. Андерсона показал, что среди 257 пациентов 80% были идентифицированы как представители группы низкого риска, и 97% из них были благополучно пролечены в амбулаторном режиме.

Один метаанализ обнаружил, что амбулаторное лечение фебрильной нейтропении является безопасной и эффективной альтернативной стационарному лечению без различий в терапевтических неудачах и уровнях летальности. Другой обзор 10 исследований поддерживает практику амбулаторного лечения пациентов группы низкого риска с фебрильной нейтропенией; однако он определил абсолютное число нейтрофилов в <100 клеток/ мм^3 как потенциальный прогностический фактор терапевтической неудачи при амбулаторном лечении.

Эмпирические антибиотики: пациенты в группе среднего и высокого риска

Выбор антибиотиков базируется на спектре действия на наиболее вероятные патогены, так как патогены идентифицируются только в одной трети всех случаев. Эндогенная флора хозяина является главным источником возбудителя. Перед изобретением бета-лактамных антибиотиков широкого спектра, грамотрицательные бактерии были самым значимым ответственным патогеном, но сейчас они затмеваются грамположительными кокками (76% против 15%). Анаэробы определяются в <5% случаев, а грибы — у 2-10 % пациентов в группе риска (у пациентов с острой затянувшейся нейтропенией; использованием кортикостероидов в анамнезе; пожилого возраста; после интенсивной химиотерапии; с центральными катетерами; с более запущенным состоянием болезни; с признаками поражения тканей).

Данные продемонстрировали, что незамедлительное эмпирическое введение комбинации антипсевдомонадных антибиотиков пациентам с нейтропенией в начале лихорадки приводит к значительной клинической пользе в отношении как терапевтического эффекта, так и выживаемости. Это было подтверждено последующими исследованиями. Из-за повышенной заболеваемости инфекциями, вызванными грамположительными организмами, и сниженной заболеваемости инфекциями, вызванными грамотрицательными негативными организмами, а также из-за токсичности аминогликозидов, должно быть рассмотрено использование однокомпонентных антибиотиков. Не существует разницы в клинической эффективности или выживаемости при использовании однокомпонентного варианта по сравнению с комбинированной терапией. Последующие рандомизированные исследования и метаанализы оказали дополнительную поддержку монотерапии в качестве эмпирической терапии фебрильной нейтропении, за исключением тех случаев, когда подтвержденным является наличие грамотрицательных бактерий. При инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, предпочтительным является использование комбинированной терапии антипсевдомонадными антибиотиками.

Монотерапия с помощью цефепима, имипенема/циластатина или меропенема является подходящим вариантом. Также может быть рассмотрена комбинированная терапия аминогликозидами, но если бактериальное исследование не обнаружит псевдомонадную инфекцию, применение аминогликозидов нужно будет преждевременно прекратить. При сравнении монотерапии с комбинированной терапией в сочетании с аминогликозидом в метаанализе, было установлено, что именно при монотерапии отмечается повышенная выживаемость, снижается вероятность побочных реакций, а также грибковых суперинфекций.

При одном из метаанализов обнаружено увеличение общей летальности при сравнении цефепима с другими бета-лактамными антибиотиками. Однако, согласно последующему метаанализу, проведенному Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA ), не обнаружено повышения уровня смертности. Цефепим остается подходящим вариантом в качестве эмпирической терапии.

Пиперациллин/тазобактам ассоциированы с наинизшим уровнем смертности среди всех антипсевдомональных бета-лактамных антибиотиков, а согласно рандомизированным клиническим исследованиям обладает не меньшей эффективностью, чем цефепим. Его использование в качестве монотерапии рекомендовано в условиях, где резистентность не так распространена, в зависимости от местных институциональных показателей чувствительности к антибиотикам. Комбинированная терапия с помощью пиперациллина/ тазобактама, а также аминогликозида, может быть рекомендована пациентам высокого риска с пролонгированной нейтропенией. Рандомизированное исследование пиперациллина/ тазобактама изолированно и в комбинации с тигециклином у пациентов с фебрильной нейтропенией в группе высокого риска злокачественных заболеваний крови показало, что комбинация было безопасной, хорошо переносилась и являлась более эффективной для устранения лихорадки без смены антибиотиков, хотя показатели смертности не имели изменений.

Если пациенту требуются повторные курсы антибиотиков в виде монотерапии, существует риск развития резистентности, которая может привести к последующей терапевтической неудаче. При каждой инфекции нужно уделять внимание спектру антибиотикочувствительности к подозреваемым или культурируемым микроорганизмам.

Длительность лечения

С момента начала приема антибиотиков среднее время до наступления клинической эффективности равняется 5-7 дням, и антибиотики не нужно менять эмпирически, несмотря на персистенцию лихорадки в первые 3-5 дней.

У пациентов с документально подтвержденными инфекционными заболеваниями продолжительность терапии зависит от конкретного возбудителя и очага инфекции. Антибиотики следует применять по крайней мере на протяжении нейтропении (например, до тех пор, пока абсолютное количество лейкоцитов = ≥500 клеток/мкл) и дольше, в случае клинической необходимости (для большинства инфекций обычно достаточно лечения продолжительностью 10–14 дней).

В случаях отрицательных результатов культурального исследования крови и невозможности обнаружения источника инфекции следует использовать антибиотики до исчезновения симптомов и лихорадки в течение 48 часов, а также общего уровня лейкоцитов ≥500 клеток/ мкл и его постепенного повышения.

У пациентов с отрицательными результатами культурального исследования крови и абсолютным количеством лейкоцитов ≥500 клеток/ мкл можно прекратить антибиотикотерапию при условии отсутствия лихорадки в течение 5–7 дней и других жалоб; исключением к такой рекомендации являются пациенты высокого риска с лейкемией, при этом антибиотикотерапию зачастую продлевают еще на период до 10 дней или пока абсолютное количество лейкоцитов не достигнет ≥500 клеток/мкл.

Также антибиотикотерапию можно продлить пациентам, у которых сохраняется нейтропения, аж до завершения назначенного курса лечения и устранения всех клинических признаков и симптомов; пациент может перейти, с целью профилактики, к приему пероральных фторхинолонов, до восстановления костного мозга.

Пациентам с персистирующей лихорадкой, несмотря на восстановление уровня лейкоцитов, необходимо дальнейшее обследование узкоспециализированными врачами.

Терапевтическая неудача: смена лечения

Неудачное лечение антибиотиками определяется как персистирующая лихорадка после первых 3-5 дней лечения. Это должно ускорять обследование на предмет латентной грибковой или бактериальной инфекции с очагами крипт или резистентными микроорганизмами. Если исследование ничего не выявит, то нужно продолжить начальную антибиотикотерапию с добавлением ванкомицина и/или противогрибковых препаратов. Одно проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее стратегии эмпирической противогрибковой терапии для лечения персистирующей нейтропенической лихорадки в сравнении с упреждающей стратегией, которая руководствуется наличием галактоманнана в сыворотке и КТ грудной клетки, наводящих на инвазивный аспергиллёз легких, выяснило, что последнее привело к уменьшению использования эмпирических противогрибковых препаратов без роста летальности.

Эти открытия предполагают, что противогрибковые препараты могут быть предназначены для пациентов с клиническими или серологическими доказательствами наличия грибковой инфекции. Если у пациента через 72 часа после начала приема ванкомицина или противогрибкового препарата не проходит лихорадка, эти антибиотики следует прекратить. Если последующее исследование приводит к выявлению специфического организма, то можно переключиться с эмпирической на индивидуальную терапию. Однако, если у клиницистов есть подозрения, что инфекция является полимикробной, то обоснованным будет продолжать эмпирическую антибиотикотерапию с добавлением индивидуальной терапии против нового идентифицированного микроорганизма.

В случае неэффективности антибиотикотерапии прием антибиотиков следует продолжить до устранения нейтропении с последующим тщательным контролем в каждом отдельном случае.

Все противогрибковие препараты, включая микафунгин, флюконазол, вориконазол или амфотерицин В, вводятся внутривенно. Выбор противогрибкового препарата часто диктуется профилем резистентности пациента или учреждения, факторами риска развития аспергиллеза (например, лечение вориконазолом или амфотерицином В) и тяжестью заболевания: например, более агрессивное лечение вориконазолом или амфотерицином В, если у пациента более критическое состояние. Центральные катетеры должны быть устранены на фоне фунгемии.

Не существует рекомендаций касательно того, какие пациенты должны получать противогрибковые препараты в дополнение к первоначальным антибиотиками, но вместо этого противогрибковые препараты должны рассматриваться для всех пациентов. Согласно данным из предположений 1980-х годов, приблизительно у одной трети пациентов, у которых до сих пор есть лихорадка, несмотря на 7 дней приема антибиотиков, развивается системная грибковая инфекция.

Однако одно рандомизированное контролируемое исследование оценило эмпирическое использование противогрибковых препаратов на фоне персистирующей нейтропенической лихорадки, несмотря на использование антибиотиков широкого спектра с упреждающим использованием противогрибковых препаратов, определяющееся как лечение пациентов с персистирующей фебрильной лихорадкой, у которых есть клинические признаки, визуальные доказательства и подтверждающий анализ галактоманнанового антигена, предполагающие грибковую инфекцию.

Несмотря на то, что последний привел к более инвазивным грибковым инфекциям, он не уступал в отношении уровня смертности и значительно уменьшил стоимость противогрибковых средств. Если состояние пациента, несмотря на добавление противогрибковых препаратов, ухудшается, нужно начать рассматривать расширение или изменение спектра действия в отношении грамотрицательных бактерий (включая двойной спектр действия для Pseudomonas). Также должен рассматриваться спектр действия в отношении анаэробов (например, метронидазол или клиндамицин) и в отношении грамположительных бактерий (например, линезолид или даптомицин, в случае, если пациент уже получает ванкомицин). Следует проконсультироваться с инфекционистом.

Вирусная и микобактериальная инфекция

При отсутствии улучшения лихорадки через 3-5 дней эмпирической антибиотикотерапии или при наличи подозреваемого вирусного синдрома, позитивный бактериальный посев на вирусы должен ускорить терапию с помощью противовирусных препаратов, подходящих для данной вирусной инфекции и к профилю пациента в отношении вирусной резистентности, если такой доступен. Первичные варианты включают ацикловир или ганцикловир. Если вирусная инфекция продолжается, вариантом для возможных резистентных микроорганизмов становится фоскарнет.

При отсутствии ослабления лихорадки через 3-5 дней лечения эмпирическими антибиотиками или при подозрении на микобактериальную инфекцию, положительный результат бактериального посева на кислотоустойчивые бактерии должен ускорить лечение. Необходимо определить, какой микроорганизм вызвал наличие позитивной культуры — Mycobacterium tuberculosis (MTB) или Mycobacterium avium complex (MAC). Если это MTB, то лечение должно проводится рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом. Если это МАС, то лечение должно проводится кларитромицином или азитромицином и этамбутолом, рифабутином, ципророфлоксацином или амикацином.