Синдром токсического шока: симптомы, диагностика, лечение

• Менструальный СТШ возникает у женщин во время менструации при длительном использовании одного тампона или, анамнестически, есть указание на использование рассасывающихся тампонов.
• Не менструальный СТШ может быть результатом различных стафилококковых послеродовых инфекций влагалища и инфекций раны после кесарева сечения, в том числе терапевтических абортов, мастита, эндометрита, инфекций при эпизиотомии и инфицированных ран брюшной полости. Также может быть взаимосвязь с гайморитом, септоринопластикой, остеомиелитом, артритом, ожогами, кожными инфекциями, инфекциями мягких тканей, энтероколитом, эндоваскулярными инфекциями, висцеральными абсцессами и постгриппозными респираторными инфекциями.

Редко описывались случаи СТШ с некротизирующим фасциитом, вызванным Streptococcus agalactiae.

Патофизиология

Стрептококковый СТШ связан с выделением пирогенных экзотоксинов (суперантигены) и факторов вирулентности (M штаммы с белками M 1 и 3), которые активируют иммунную систему, чтобы освободить воспалительные цитокины. Цитокины (ФНО-альфа, ИЛ -1 и ИЛ-6) приводят к развитию шока и мультиорганной недостаточности. Стрептококковые пирогенные экзотоксины (SPEA) и B (SPEB) найдены при большинстве инвазивных стрептококковых инфекций группы A. Стрептококковый суперантиген (SSA) связан с СТШ.

Пациенты с инвазивными стрептококками группы A имеют значительно более низкий уровень защитных антител против Мпротеина и суперантигенов, таким образом, отсутствие гуморального иммунитета против факторов вирулентности стрептококков группы A повышает восприимчивость к инвазивным инфекции. Несколько исследований показали, что защитный гуморальный иммунитет к факторам вирулентности стрептококков группы А играет важную роль в предотвращении заболеваний.

Различные генотипы ЕММ стрептококков группы А были изолированы от пациентов со стрептококковыми инфекциями. Совсем недавно было установлено, что генотип ЕММ-49 был связан с более тяжелой инвазивной стрептококковой инфекции. Были выявлены мутации гена CsrS при серьезных инвазивных стрептококковых инфекциях группы А.

Стафилококковый СТШ, вызванный штаммами MSSA или MRSA, связан с токсином ТВУ-1 (TSST-1). Этот экзотоксин выделяют из 90-100% штаммов, вызывающих менструальный СТШ и из 40-60% штаммов при не менструальном СТШ. Внебольничные штаммы MSSA и MRSA чаще вырабатывают энтеротоксины B или C. Менее часто замешаны энтеротоксины C, D, E, H. Антитела к TSST-1 вырабатываются у 90% до 95% населения в возрасте 40 лет. Пациенты с клинически выраженным СТШ не имеют антител к TSST-1 и другим стафилококковым энтеротоксинам и обычно не вырабатывают антитела на стадии выздоровления.

Диагностика

Ранняя диагностика СТШ имеет важное значение, так как серьезная угрожающая жизни инфекция может развиваться в промежутке от 24 до 72 часов. Первые признаки и симптомы обычно неспецифичны: например, боль, лихорадка, общее недомогание и мышечные боли.

Клиническое течение СТШ часто стремительное и требует высокого индекса подозрительности, оперативной диагностики и раннего лечения в отделении интенсивной терапии. Выбор антибиотиков для лечения СТШ способствует дифференциации между стрептококковыми и стафилококковыми заболеваниями, хотя обе формы имеют много аналогичных факторов анамнеза и физикального и лабораторного обследования. Микробиологические культуры не всегда являются лучшим путем дифференциации из-за низкой вероятности получения позитивной культуры.

Клиническая оценка

Стрептококковый СТШ следует рассматривать у здорового пациента в сообществе, который имеет клиническую картину шока, острой боли и лихорадки и недавний анамнез травмы. По крайней мере в половине случаев стрептококкового СТШ входные ворота не находят.

Инвазивные стафилококковые инфекции включают бактериемию, менингит, пневмонии, эмпиему, перитонит, септический артрит, послеродовый сепсис, ожоговый сепсис, некротизирующий фасциит или гангренозный миозит. Серьезные бактериальные инфекции, вызванные группой A стрептококков увеличиваются по частоте как осложнение ветряной оспы.

Наиболее распространенным первоначальным клиническим проявлением СТШ при инвазивных инфекциях, вызываемых стрептококком группы А, является резкое развитие тяжелой диффузной или локализованной боли, которая часто предшествует результатам физикального обследования при инфекции мягких тканей. Боль в конечности является наиболее распространенной жалобой, но боль может имитировать перитонит, воспалительные заболевания таза, пневмонии, инфаркт миокарда, перикардит или холецистит.

Восемьдесят процентов имеют клинические признаки инфекции мягких тканей, с локализованным отеком или эритемой с последующим развитием экхимоз и трещин кожи, с прогрессированием до некротизирующего фасциита или миозита в 70% случаев. Также может развиться гангрена. Стафилококковый СТШ следует рассматривать у менструирующей пациентки, которая использовала тампоны. Однако подозрение не должна быть ограничено только этими больными, так как у не менструирующих пациенток может развиться стафилококковый СТШ. При стрептококковых и стафилококковых инфекциях лихорадка является наиболее распространенным признаком, хотя гипотермия может быть связана с шоком.

Неспецифические клинические признаки и симптомы, такие как лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея и миалгии отмечаются у 20% больных. Диффузная эритематозная сыпь встречается у 10% больных со стрептококковым СТШ. При стафилококковых заболеваниях макулопапулезная сыпь десквамирует в течение 1-2 недель и первоначально видна на ладонях и подошвах. Половина всех больных имеют нормальное АД при поступлении в клинику, но гипотония и шок будет обычно развиваются в течение следующих 4-8 часов. Также могут определяться другие признаки и симптомы шока и гипоперфузии, например, изменение психического статуса и олигурия.

Миокардит, перитонит и эндофтальмит могут определяться при стрептококковых и стафилококковых инфекциях. Миокардит может проявляться как болью в груди, одышкой, ортопноэ, синкопальными состояниями, так и усталостью и сердцебиением. Результаты физикального обследования могут включать признаки сердечной недостаточности, тахикардии или аритмий. Больные с перитонитом могут иметь сильные боли в животе с усилением болезненности при быстром убирании руки и напряжении передней брюшной стенки.

Методы исследования

Всем больным должны выполняться следующие исследования:

• Микроскопия и культура обычно стерильных сред (кровь, CSF, плевральная или перитонеальная жидкость, ткань или горло) могут быть положительными для стрептококка группы A или Staphylococcus aureus. Однако у пациентов со стрептококковым СТШ 60% имеют положительные культуры крови и пациентов с стафилококковым СТШ <5% имеют положительные культуры крови
• ОАК с формулой крови показывают лейкоцитоз, анемию и тромбоцитопению
• Функции почек: повышенный уровень мочевины, креатинина и гемоглобинурия как признаки почечной недостаточности. Предшествующая гипотония отмечается у 40-50% больных со стрептококковым заболеванием
• Функция печени: повышенный уровень билирубина и трансаминаз более, чем два раза по сравнению с верхней границей нормы
• Альбумин и кальций: обычно низкий уровень при поступлении в клинику со стрептококковым заболеванием и во время клинического течения
• Молочная кислота: повышена при сепсисе и септическом шоке
• Повышенный уровень креатинкиназы предполагает некротизирующий фасциит или миозит. КK также может быть повышена при стафилококковом СТШ
• Коагуляционный профиль: показывает увеличение протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени при стафилококковых заболеваниях в сочетании с ДВС
• Тестирование на стафилококковые антитела в острой фазе и фазе выздоровления: положительный результат может помочь в диагностике стафилококкового СТШ
• Специфическое тестирование на определение серотипов стрептококкового экзотоксина возможно, но эти тесты обычно не доступны в большинстве больниц.

Визуализационные методы

Рентгенография должны быть выполнены после первоначального исследования крови и культур и может показать наличие диффузных двусторонних интерстициальных и альвеолярных инфильтратов при ОРДС при стрептококковых и стафилококковых заболеваниях.

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии

• Клинические проявления:
  • Лихорадка: температура ≥38.9 ° C (102.0 ° F)
  • Сыпь (диффузная макулярная эритродермия)
  • Шелушение от 1 до 2 недель после появления сыпи
  • Гипотензия — систолическое давление ≤90 мм рт ст у взрослых и менее 5% по сравнению с необходимым для возраста для детей до 16 лет
  • Сыпь (диффузная макулярная эритродермия)
  • Десквамации от 1 до 2 недель после начала заболевания, особенно вовлекаются ладони и подошвы
  • Вовлечение нескольких систем с тремя или более органов из следующих систем: желудочнокишечная (рвота или диарея в начале болезни); мышечная (тяжелая миалгия или уровень креатинфосфокиназы в два раза выша верхнего предела нормы); слизистая оболочка (вагинальная, орофарингеальная или конъюнктивальная гиперемия); почечная (мочевина или креатинин, по крайней мере, в два раза выше верхнего предела нормы или осадок в моче с пиурией при отсутствие инфекции мочевых путей); печеночная (общий билирубин, аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза, по крайней мере, в два раза выше верхнего предела нормы); гематологические (тромбоциты менее 100 000 / мм3); центральная нервная система (дезориентация или изменения сознания без очаговых неврологических признаков при отсутствии лихорадки и гипотонии).
• Лабораторные критерии:
  • Отрицательный посев крови или ликвора (культура крови может быть положительной на Staphylococcus aureus)
  • Отрицательная серология для пятнистой лихорадки Скалистых гор, лептоспироза или кори.

Вероятный случай: случай, который соответствует лабораторным критериям и при котором присутствуют 4 или 5 клинических данных.

Подтвержденный случай: случай, который соответствует лабораторным критериям и при котором присутствуют все 5 клинических данных (включая десквамацию, если только пациент не умер до наступления десквамации).

Лечение

Основа лечения как стрептококкового, так и стафилококкового СТШ является поддерживающей и ориентирована на специфическое лечение осложнений и остаточных явлений, связанных с тяжелым сепсисом и множественной органной недостаточностью.

Поддерживающая терапия

Раннее и немедленное лечение должно включать агрессивную ресусцитацию жидкостью, эмпирическую антибактериальную терапию, вазопрессорную поддержку при рефрактерной гипотензии, оптимизацию гемодинамики, контроль источника инфекции и хирургическую обработку раны. Массивная ресусцитация жидкостью часто необходима из-за диффузной капиллярной утечки и рефрактерной гипотензии. Использование вазопрессора дофамина связано с более высокой смертностью и большим количеством аритмий по сравнению с применением норадреналина.

Общие профилактические меры в интенсивной терапии включают профилактику язвенной болезни Н2-антагонистами или ингибиторами протонной помпы, профилактику тромбоза глубоких вен (ТГВ) гепарином или низкомолекулярным гепарином, компрессионные чулки и энтеральное питание.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабетологов, целевое значение гликемии у пациентов с сахарным диабетом в критическом состоянии составляет 7,8– 10,0 ммоль/л (140–180 мг/дл), которое предпочтительнее поддерживать по протоколу инфузии инсулина.

Согласно рекомендациям Кампании выживания при сепсисе, нужно использовать утвержденные протоколы инфузии инсулина, направленные на достижение целевого уровня глюкозы <10 ммоль/л (<180 мг/дл). Пациенты с признаками ОРДС для ограничения повреждения легких должны получать протективную вентиляцию легких (используется максимальное давление плато <30 см H₂O и допустимая гиперкапния). Пациенты должны находиться в положении полулежа с приподнятым на 30–45° головным концом кровати. Пациент должен быть немедленно переведен в отделение интенсивной терапии для лечения.

Хирургическая обработка

Ранняя и немедленная хирургическая обработка должна рассматриваться у большинства пациентов со стрептококковым СТШ (т.е. у пациентов с лихорадкой, болью, отеком мягких тканей и/или образованием везикул и булл). Агрессивная хирургическая обработка инфицированной ткани, включая фасции, является обязательной и принудительной, если выявляется место потенциальной инфекции.

Часто требуется повторная и последовательная оперативная обработка инфицированной ткани, особенно если при стрептококковой болезни присутствует некротизирующий фасциит.

Контроль источника инфекции является обязательным, включая дренаж любых существующих абсцессов и удаление тампона, если он присутствует. Задержка операции до тех пор, пока у пациента не развивается системная токсичность и окончательные доказательства некротизирующего фасциита или миозита, увеличивает смертность. В дополнение к хирургической обработке может потребоваться фасциотомия или ампутация для прекращения прогрессирования заболевания.

Антибиотикотерапия

Окончательные результаты рандомизированных контролируемых исследований по антибактериальной терапии стрептококкового и стафилококкового СТШ еще не доступны.

• Подозрение на СТШ
  • Следует инициировать эмпирическую антибиотикотерапию еще до получения отчетов по культуре.
  • Рекомендуемой эмпирической терапией является клиндамицин плюс 1 из следующего: карбапенем (то есть имипенем/циластатин или меропенем); пенициллин с ингибитором бета-лактамазы (например, тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам); или ванкомицин (у пациентов с аллергией на пенициллин). У пациентов с подозрением на стафилококковую ТСС рекомендуется клиндамицин плюс ванкомицин.
• Подтвержденный стрептококковый TSS
  • На основании исследований на животных большинство экспертов рекомендует комбинированную терапию бензилпенициллином и клиндамицином. Бета-лактамные антибиотики эффективны при лечении стрептококковой инфекции группы А (Streptococcus pyogenes). Можно использовать ванкомицин вместо бензилпенициллина у пациентов с аллергией на пенициллин.
  • Сообщалось о неэффективности лечения пенициллином, особенно когда присутствует большая нагрузка организмов. Кроме того, более агрессивные стрептококковые инфекции группы А (например, некротизирующий фасциит, эмпиема, сепсис при ожогах, подкожная гангрена и миозит) менее хорошо реагируют на пенициллин.
  • Клиндамицин, в качестве альтернативы к пенициллину, имеет некоторые преимущества, особенно потому что на его эффективность не влияет размер инокулята. Он также ингибирует синтез протеинов, а также синтез M-протеина и стрептококковых пирогенных экзотоксинов. Однако клиндамицин нельзя использовать отдельно, потому что некоторые штаммы стрептококка группы А являются клиндамицин — устойчивыми. Повышение устойчивости стрептококковых инфекций группы А к клиндамицину наблюдалось в Европе, но устойчивость в США была зарегистрирована в менее 1% случаев.
• Подтвержденный стрептококковый инфекционно-токсический шок (ИТШ): дополнительная терапия
  • В некоторых случаях можно назначить внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), однако данные относительно его эффективности остаются противоречивыми. Некоторые обсервационные исследования указывают на незначительное преимущество. Однако небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (преждевременно прекращенное из-за медленного набора пациентов) и крупный ретроспективный анализ влияния ВВИГ на пациентов с некротизирующим фасциитом после хирургической обработки (с шоком, вызванным стрептококком группы А или Staphylococcus aureus) выявили, что дополнительное применение ВВИГ не было связано с повышением выживаемости.
  • Клинические руководства Американского общества инфекционистов (IDSA) не содержат рекомендаций относительно использования внутривенного иммуноглобулина у пациентов с некротизирующим фасциитом с синдромом стрептококкового токсического шока, ссылаясь на необходимость проведения дополнительных исследований эффективности такого лечения.
  • Клинические руководства Всемирного общества неотложной хирургии выступают за назначение ВВИГ пациентам с некротизирующим фасциитом при наличии доказательств дисфункции органов (слабая рекомендация), в то же время признавая, что использование ВВИГ для лечения некротизирующих инфекций мягких тканей остается противоречивым.
• Подтвержденный стафилококковый СТШ
  • Анти-стафилококковые антибиотики необходимы для эрадикации организма и предотвращения рецидивов.
  • Если идентифицированный организм — это метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus, рекомендуется клиндамицин плюс оксациллин или нафциллин. Ванкомицин можно использовать вместо оксациллина или нафциллина у пациентов с аллергией на пенициллин.
  • Если идентифицируется метициллин-устойчивый S. aureus, следует назначить комбинированную терапию клиндамицином плюс ванкомицин или же линезолид. Имеются in vitro данные, свидетельствующие о том, что линезолид может ингибировать, а в некоторых случаях и стимулировать продуцирование токсинов микроорганизмами, которые вызывают стрептококковый или стафилококковый синдром токсического шока. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для определения клинической значимости этих результатов.
  • Было предложено лечение местным мупироцином, для искоренения положительной носовой культуры Staphylococcus, но для поддержки этой практики нет данных.

Пациенты с клиническим СТШ без подтверждения с помощью посевов должны продолжать получать эмпирическую терапию. Для лечения суперинфекций могут потребоваться дополнительные антибиотики.

Продолжительность лечения должна быть индивидуализирована, особенно если инфекция расположена глубоко. Если присутствует бактериемия, пациент должен лечиться в течение 14 дней. Обычно лечение проводится в течение 14 дней после того, как при операции получена последняя положительная культура.