Пемфигус представляет собой группу аутоиммунных пузырчаток, которые поражают эпидермальные поверхности кожи, слизистой оболочки или обеих структур. Выделяют 3 основные вида патологии: вульгарная пузырчатка (ВП), эксфолиативная пузырчатка (ЭП) и паранеопластическая пузырчатка (ПНП). Пемфигус развивается под действием аутоантител, которые связывает специфический компонент десмосомальной бляшки. Десмосомальная бляшка соединяет кератиноциты кожи и слизистой оболочки вместе.
Содержание страницы
Этиология
Вульгарная (ВП) и эксфолиативная пузырчатки (ЭП) являются аутоиммунными поражениями кожи, которые развиваются из-за действия антител. Паранеопластическая пузырчатка (ПНП) является одновременно аутоиммунной (опосредованной антителом) и опосредованной действием клеток патологией. Также описаны редкие варианты эритематозной пузырчатки и IgA пузырчатки, но ВП продолжает составлять 80%, а ЭП 10% всех случаев. Этиология пузырчатки, вероятно, связана с основным нарушением иммунной регуляции. Нарушение иммунной регуляции вызвано иммунной мимикрией и фундаментальными нарушениями иммунной толерантности. Генерируются аутоантитела, которые приводят к нарушению прикрепления клеток путем связывания внеклеточной части кератиноцита. Аутоантитела при ВП и ЭП связываются исключительно с десмоглеиновым компонентом десмосомы. Десмосомы ответственны за адгезию между клетками кожи. Десмоглеины представляют собой кадгерины (тип молекулы адгезии клеток), которые встречаются в десмосомах.] При ПНП аутоантитела связывают части гемидесмосомы, что приводит к более сложной патофизиологии процесса поражения.
Большинство случаев ВП и ЭП развиваются спонтанно. Редко, ВП и ЭФ могут быть связаны с действием определенных лекарств (например, D-пеницилламина, каптоприла, эналаприла, пенициллина, интерлейкина 2, нифедипина и рифампицина). Были также выделены географические зоны распространения эндемичной формы ЭП, которые соответствуют областям проживания черной тли, которая считается возможным фактором, вызывающим развитие болезни, но в последнее время также были рассмотрены также другие гематофаговые насекомые, такие как клопы и триатомиды, роль которых в развитие патологии также может считаться значительной.
При эндемической форме ЭП было обнаружено, что антитела десмоглеин 1 перекрестно реагируют с антигеном LJM11 слюны москитов. ПНП тесно связан со злокачественными новообразованиями. У одной трети пациентов ПНП является маркером неизвестной опухоли. Распределение ПНП является бимодальным, что означает, что заболевание, которое возникает у молодых людей, как правило, связано с влиянием нечеловеческого герпесвируса 8 и болезнью Каслмана, а у пожилых людей с анамнезом не ходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, тимомы и редких сарком.
Патофизиология
Пузырчатка является уникальной среди аутоиммунных заболеваний из-за прямой роли патогенных аутоантител в развитии болезни. При ВП и ЭП сыворотка от пациентов с пузырчаткой может вызвать заболевание у новорожденных мышей.
Кроме того, эффективность терапевтических вмешательств (например, плазмафереза) показала, что снижение титров антител приводит к значительному улучшению признаков активности болезни.[17] Профили аутоантител и механизмы активности болезни лучше всего изучены для ВП и ЭП.
При обеих патологиях наблюдаются аутоантитела к десмоглеину (анти-десмоглеин 3 при ВП и антидесмоглеин 1 при ЭП). Экспрессия десмоглеинов 1 и 3 происходит в ротовой полости и коже, и только у пациентов с аутоантителами против десмоглеина 3 (характерен для ВП) развивается заболевание слизистой оболочки, так как недостаточная экспрессия десмоглеина 1 наблюдается в полости рта для предупреждения развития эрозий. У некоторых пациентов с ВП кожные поражения не развиваются, так как десмоглеин 1, экспрессия которого наблюдается в коже, способствует предупреждению формирования волдырей. Несмотря на то, что десмоглеин 1 в большем количестве находится в коже, и может поддерживать ее целостность у некоторых пациентов с ВП, у многих пациентов с ВП развиваются аутоантитела к десмоглеину 1, что приводит к еще более тяжелым кожным поражениям.
У пациентов с ЭП, у которых есть патологические анти-десмоглеиновые аутоантитела, целостность слизистой полости рта сохраняется, поскольку экспрессия десмоглеина 3 может поддерживать адгезию кератиноцитов слизистой. Хотя ВП и ЭП классифицируются как отдельные заболевания, есть все данные предполагать, что это разные признаки репрезентации одного и того же поражения. Например, известно, что у группы пациентов с превалирующей ВП, поражающей слизистую, развиваются аутоантитела к ЭП, которые провоцируют развитие поражения кожи. Обычно пузырчатка, поражающая полость рта, распространяется и на кожу, но сообщались также и случаи перехода классической ЭП в прогрессирующую ВП. Теоретически это может быть связано с распространением эпитопов. Эпитоп является антигенным участком белка, который стимулирует реакцию антитела. При распространении эпитопов аутоиммунный процесс расширяется, чтобы распознать либо химически похожие эпитопы, либо эпитопы, которые похожи на исходный аутоантиген.
ПНП характеризуется более сложным патофизиологическим механизмом, но наличие аутоантител, препятствующих адгезии кератиноцитов, делает данную патологию похожей на ВП и ЭП. ПНП характеризуется наличием как компонентов гуморального аутоиммунного процесса (то есть, участием антител), так и клеточного механизма взаимодействия (т.е. преобладают цитотоксические Т-клетки). Это отражается в признаках болезни, которые сходны с таковыми, обнаруженными в ходе патологических процессов при участии цитотоксических Т-клеток, например, при мультиформной эритеме, болезни трансплантата против хозяина и плоском лишае, а также с признаками, характерными для классической картины пузырчатки.
Классификация
Формальная классификация для пемфигуса не разработана, но патологию можно классифицировать на субкорнеальную (эксфолиативная пузырчатка [ЭП]), супрабазилярную пузырчатку (вульгарная пузырчатка [ВП]) и смешанные супрабазилярные и пограничные формы нарушения (паранеопластическая пузырчатка [ПНП]).
- Субкорнеальная пузырчатка: пузырчатка, при которой акантолиз поражает верхние слои эпидермиса при ЭП
- Супрабазилярная пузырчатка: пузырчатка, при которой акантолиз поражает нижние слои эпидермиса при ВП
- Супрабазилярная и пограничная формы пузырчатки: пузырчатка, при которой акантолиз поражает эпидермис и верхние покровные слои или в основании клеточной мембраны наблюдаются лихеноидные гистологические изменения при ПНП.
Диагностика
Пузырчатка обыкновенная (ПО), как правило, поражает слизистую оболочку полости рта и кожу. Также может поражать слизистую носоглотки, конъюнктивы и пищевода. В редких случаях ПО ограничивается только кожей или слизистой оболочкой полости рта. Листовидная пузырчатка (ЛП) ограничивается поражением кожи, но может распространяться и на область полости рта. Классические ПО и ЛП представлены эрозиями или поверхностными пузырями. Часто эти пузыри не воспалены, но в более хронических случаях к ним могут подключаться вторичные бактериальные или грибковые инфекции, которые маскируют картину не воспалительных эрозий и булл. Паранеопластическая пузырчатка (ПНП) характеризуется агрессивным поражением слизистой, но может распространятся на кожу и легкие.
Анамнез и клиническое обследование
Ключевыми компонентами анамнеза ВП или ЭП являются хроническая эрозия, пузырчатый дерматит кожи, слизистой оболочки или обеих структур, а также зуд областей поражения. При ВП слизистая поражена равномерно. Также обычно поражается кожа. Также могут быть поражены слизистая оболочка носа и конъюнктивы. Поражения слизистой носа могут привести к развитию носовых кровотечений.
При ЭП поражение ограничивается кожей и чаще всего поражает область головы, лица и верхней части туловища. При осмотре присутствует симптом Никольского (поверхностная десквамация при боковом надавливании на кожу), который свидетельствует о наличии ВП и ЭП. Паранеопластическая пузырчатка характеризуется агрессивным мукозитом, особенно выраженным в области губ и языка. Вовлечение в процесс конъюнктивы может привести к развитию рубцового конъюнктивита, который свидетельствует о пузырчатке слизистой оболочки (рубцовый конъюнктивит). Поражения эпителия легких является клинически выраженным симптомом, а дыхательная недостаточность является основной причиной смерти данных пациентов. У пациентов могут также наблюдаться поражения, позволяющие заподозрить мультиформную эритему, плоский лишай или болезнь трансплантата против хозяина.
Биопсия кожи, окраска гематоксилином и эозином
Первым диагностическим тестом для пузырчатки является биопсия кожи, слизистой оболочки или обеих структур. Биоптат кожи должен включать эпидермис и дерму. Необходимо провести как рутинную окраску гематоксилин-эозином фиксированной ткани, так и прямую иммунофлуоресцентную окраску замороженной ткани. Биоптат кожи должен быть собран с области, граничащей с активным волдырем. Биопсия активного волдыря может затруднить процесс диагностики пузырчатки, поскольку в структуре волдыря отсутствует эпидермис.
Биопсия кожи, иммунофлюоресценция
Иммунофлуоресцентная окраска является более специфическим диагностическим тестом по сравнению с окраской гематоксилин-эозином и, при наличии возможностей, она должно проводиться в ходе первичного обследования. Прямой иммунофлюоресцентный метод (ПИФ) позволяет обнаружить наличие IgA, IgG, IgM, C3 и фибрина в эпидермисе. Наличие IgG и C3 между эпителиальными кератиноцитами является диагностическим критерием ВП и ЭП. Окраска эпителиальной поверхности кератиноцитов (как при ВП и ЭП) и области дермальноэпидермального перехода способствует диагностике ПНП. Непрямой иммунофлюоресцентный метод (НИФ) предусматривает нанесение сыворотки пациента на субстрат (нормальную кожу человека, пищевод обезьян, пищевод морской свинки или грызунов). Наличие аутоантител, которые характерно окрашивают субстрат, способствует диагностике пузырчатки. Как и при рутинной окраске гематоксилин-эозином, биоптат кожи должен быть собран с области, граничащей с активным волдырем. Тест ПИФ более чувствителен, чем ИИФ при диагностике пузырчатки; однако окраска ИИФ является более специфической в ходе реализации диагностического процесса.
Степень заболевания
После первоначальной биопсии следует дополнительно исследовать пораженные системы организма. Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта показана для определения степени вовлеченности слизистых в ВП и ПНП. Диагностика легких, включая рентгенографию области грудной клетки, КТ грудной клетки и исследование дыхательной функции, должна проводиться у пациентов с ПНП.
Специализированные иммунологические тесты
Другие иммунологические тесты доступны в некоторых специализированных центрах и исследовательских институтах и могут быть выполнены для дальнейшей классификации болезни. Косвенные тесты сыворотки, такие как иммунопреципитация сыворотки и ELISA, также могут быть использованы для выявления специфических аутоантител, особенно антител к десмоглеину 1 и и 3. Использование ELISA для скрининга пузырчатки становится все более популярным, особенно при ограниченном доступе к методу прямой иммунофлуоресценции (ДИФ). Иммуноблот (Вестерн-блот) также может идентифицировать аутоантитела к десмосоме или гемидесмосоме кератиноцитов. Иммунопреципитация является очень специфической для выявления присутствующих аутоантител к кератиноцитам.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
Лечение
Целью при лечении вульгарной пузырчатки (ВП) и листовидной пузырчатки (ЛП) является элиминация эрозий и булл для того, чтоб способствовать полной реэпителизации. Этот подход соответствует как ВП так и ЛП. Однако, пузырчатка является редким заболеванием и масштабных исследований, которые окончательно демонстрируют превосходство одного вида лечения над другим не существует. Паранеопластическая пузырчатка (ПНП) имеет более тяжелое течение, при котором часто необходимо проведение более агрессивной иммуносупрессии.
Фазы лечения
Обычно лечение пузырчатки разделяют на 3 фазы.
- 1-я фаза лечения направлена на остановку прогрессирования заболевания и обычно длится от 2 до 3 месяцев Как правило, кортикостероиды назначают перорально. Можно назначить метилпреднизолон и дексаметазон в/в. В/в лекарственные формы часто используются при подозрении на неадекватную абсорбцию лекарственного средства в кишечнике. Это возникает у тяжело больных пациентов, интубированных пациентов или тех, которые не могут принимать пищу. Прием кортикостероидсберегающего препарата (другого иммуномодулятора) начинают во время 1-ой фазы, поскольку для достижения его оптимальной эффективности необходимо от 30 до 60 дней.
- 2-ая фаза включает в себя стабилизацию активности заболевания и достижение ремиссии с помощью терапии кортикостероидами и кортикостероидсберегающими препаратами. Дозу кортикостероида постепенно снижают на протяжении длительного периода от 6 до 9 месяцев.
- 3-я фаза заключается в поддержании ремиссии и длительной иммуносупрессии с помощью кортикостероидсберегающего препарата. В определенных случаях, когда заболевание рецидивирует даже при отмене небольшой дозы кортикостероидов, тогда назначают поддерживающую терапию кортикостероидами в дозе, эквивалентной 5 мг преднизолона ежедневно или через день как минимум на протяжении от 3 до 5 лет.
В связи с более распространенным использованием терапии анти-В-лимфоцитарным препаратами, такими как ритуксимаб, стандартный терапевтический подход в некоторых центрах эволюционировал.
- Фазы 1 и 2 заключаются в остановке прогрессирования заболевания, часто с введением длительного снижения дозы кортикостероидов параллельно с терапией анти-Влимфоцитарным препаратом Учитывая тот факт, что ритуксимаб истощает запасы Вклеток приблизительно на 6 месяцев, консолидация в фазе 2, как правило, наступает приблизительно через 1–2 месяца после первого курса инфузионного введения ритуксимаба. В некоторых случаях ритуксимаб назначают в качестве монотерапии.
- 3-я фаза заключается в поддержании ремиссии и может быть достигнута с помощью последовательных курсов ритуксимаба через каждые 6 месяцев, низких доз кортикостероидов и/или кортикостероидсберегающих препаратов.
Кортикостероиды
Лечение пузырчатки основывается на факте, что она является аутоимунно-опосредованным заболеванием. Основой лечения являются кортикостероиды.
Они являются одним из наиболее эффективных видов лечения для снижения уровня аутоантител. Длительное применение связано со значительным уровнем заболеваемости (например, остеопороз, психические нарушения, повышенная восприимчивость к инфекциям, асептический некроз бедренной кости, диабет, гипертензия, атрофия кожи и замедленное заживление ран). Следовательно, очень важным является применение другого иммуномодулятора для ограничения длительного применения кортикостероидов.
Терапия иммуномодуляторами
Наиболее часто используемые иммуномодуляторы, которые применяются в качестве кортикостероидсберегающих препаратов включают микофенолата мофетил и азатиоприн, но часто описывают использование дапсона, циклофосфамида и препаратов золота (доступны только в оральной форме в США).
Сейчас признанной терапией ПНП является ритуксимаб. Он является одобренной терапией при резистентной ПО и ЛП, в некоторых случаях применяется в качестве терапии первой линии или монотерапии. Проспективные исследования показали его эффективность при ВП как в виде монотерапии так и в комбинации с внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ).
Как правило, для контроля активности заболевания ритуксимаб назначают каждые 6 месяцев. Основные побочные эффекты включают повышенную восприимчивость к инфекциям, таким как пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, реактивация гепатита В, реакции на инфузию и нейтропения.
ВВИГ используется после истощения пула В-клеток (например с помощью ритуксимаба) с целью резкого снижения титров аутоантител и обеспечения некоторой степени иммунитета. ВВИГ всегда назначают после ритуксимаба, что связано с возможностью ВВИГ предотвращать истощение пула В-клеток, вызванное ритуксимабом. Основные побочные эффекты ВВИГ включают реакции, связанные с инфузией, анафилактический шок у пациентов с недостаточностью IgA, головные боли, асептический менингит и образование тромбов.
У определенных пациентов эффективным может быть циклоспорин, особенно у пациентов с ПНП. Имеются сообщения об эффективности плазмафереза в рефрактерных случаях пузырчатки, он заключается в удалении сывороточных антител пациента. Плазмаферез не обладает избирательностью к специфическим антителам при пузырчатке. Увеличение уровня патогенных антител при пузырчатке является общеизвестным явлением, даже после применения циклофосфамида. В связи с этим плазмаферез, как правило, комбинируют с такой иммунодеструктивной терапией. Заболеваемость, связанная с инфекциями у пациентов, которым проводится плазмаферез, является высокой; однако, имеются сообщения, что дополнительное использование ВВИГ ослабляет патологическую реакцию повышения уровня антител.
Иммуносорбция заключается в селективном удалении патогенных антител при пузырчатке. Сыворотку пациента отбирают аналогично тому, как при плазмаферезе. Однако, сыворотку обрабатывают с помощью синтетического белка десмоглеина, который селективно связывается с патогенными пемфигоидными антителами. После этого проводят реинфузию сыворотки пациента со сниженным титром антител.
Защита костной ткани
Пациенты, которые принимают длительные курсы кортикостероидов имеют повышенный риск развития остеопороза и сопутствующих переломов. Следовательно, обязательно проводить мониторинг плотности костной ткани с помощью стандартной двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) и назначать нутритивную терапию препаратами кальция, витамина Д (в форме эргокальциферола) и бифосфонатов.
Лечение при беременности
ВП редко возникает во время беременности У беременных пациенток с активным течением пузырчатки основой лечения является преднизолон. Однако, есть сообщения о применении азатиоприна, дапсона, плазмафереза и плазмообмена. Перинатальная смертность может достигать 12%.
Паранеопластическая пузырчатка (ПНП): особенности
Сотрудничество с онкологом является ключевой составляющей терапии, так как пациенты с ПНП часто имеют активное злокачественное новообразование, лечение которого может оказать положительные эффект на ПНП. Однако, следует учитывать, что ПНП также может проявляться у пациентов в состоянии ремиссии.
Хотя ритуксимаб является основой терапии, связь ПНП с не ходжкинской лимфомой означает, что терапия ПНП часто требует проведения агрессивной иммуносупрессии с использованием терапии, направленной на Т-клетки, например циклоспорина, а также терапии направленной на истощение пула В-клеток. В последние время в отчетах о клинических случаях было отмечено, что использование алемтузумаба может быть эффективным дополнением при ПНП.