Европейские рекомендации по диагностике и лечению гепатита С EASL 2018

Вирус гепатита С (HCV) является одним из основных причин хронических заболеваний печени во всем мире. Длительное течение HCV-инфекции характеризуется очень разнообразной клинической картиной. Повреждение печени могут варьировать от минимальных гистологических изменений до выраженного фиброза и цирроза с или без развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В мире живет около 71 млн человек с хроническим гепатитом С, многие из них не догадывается об инфицировании, со значительной вариацией в зависимости от географической зоны. В клинической практике возможности помощи пациентам с заболеваниями печени, связанными с HCV, значительно расширились в течение последних двух десятилетий благодаря углубленному пониманию патофизиологии заболевания и развитию диагностических процедур и улучшений в лечении и профилактике заболевания.

Диагностика острого и хронического гепатита С

У подавляющего большинства больных в сыворотке крови или плазме с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) выявляют anti-HCV-антитела, но результат ИФА может быть отрицательным на ранней стадии острого гепатита С и у пациентов с глубокой иммуносупрессией. После спонтанной или вызванной лечением элиминации вируса anti-HCV-антитела все еще обнаруживаются на фоне отсутствия РНК HCV, но их уровень может уменьшиться и в конце концов совсем исчезнуть из крови некоторых лиц.

Диагноз острой и хронической HCV-инфекции основывается на выявлении HCV RNA (РНК вируса) в сыворотке или плазме с помощью чувствительного, исключительно качественного или как качественного, так и количественного молекулярного метода. Рекомендуется использовать анализ с нижней границей обнаружения, что составляет ≤15 международных единиц (МЕ) / мл. Однако у подавляющего большинства пациентов с показаниями для anti-HCV-терапии уровень HCV RNA превышает 50 000 МЕ / мл.

Существует большая потребность в дешевых (менее 5-10 долларов США) анализах на выявление нуклеиновых кислот, которые, соответственно, можно применять в широких масштабах с целью диагностики среди населения в странах с низким и средним уровнем дохода, а также в определенных районах в странах с высоким уровнем дохода. Такие анализы на выявление HCV RNA должны иметь нижнюю границу обнаружения ≤ 1000 МЕ / мл (3,0 log10 / мл). В таких регионах улучшения диагностики и оказания помощи большему количеству людей преобладает исключительно низкий риск ложно-отрицательного результата при применении этих тест-систем среди небольшого количества инфицированных лиц. Действительно, в ходе исследования у пациентов с хроническим гепатитом С, инфицированных HCV 1 генотипа, только у 4 пациентов с 2472 (0,16%) был выявлен уровень HCV RNA ниже 1000 МЕ / мл.

Core антиген HCV (HCV coreAg), обнаруженный в сыворотке крови или плазме, — это маркер репликации HCV. Выявление HCV coreAg можно использовать вместо анализа на HCV RNA с целью диагностики острой или хронической инфекции HCV. Анализы на HCV coreAg менее чувствительны, чем анализы на выявление HCV RNA (нижний предел обнаружения эквивалентна примерно 500-3000 МЕ / мл HCV RNA в зависимости от генотипа вируса). Как следствие, у пациентов с острым гепатитом С coreAg оказывается в сыворотке крови или плазме на несколько дней позже, чем HCV RNA. В редких случаях HCV coreAg не проявляется при наличии HCV RNA.

Уверенно установить диагноз острого гепатита С можно только в том случае, если недавно было задокументировано сероконверсию антител к HCV, поскольку не существует серологического маркера, который бы помог установить острую фазу инфекции вследствие инфицирования HCV denovo. Не у всех пациентов с острым гепатитом С на момент установления диагноза выявляется anti-HCV-антитела. В этих случаях можно заподозрить острый гепатит С, если на это указывают клинические признаки и симптомы (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы и / или имеется желтуха) при отсутствии в анамнезе хронического заболевания печени или других факторов, которые могли повлечь острый гепатит и / или, если известно о вероятном источник инфекции. Во всех случаях HCV RNA (или HCV coreAg) можно обнаружить в течение острой фазы заболевания, хотя их уровни могут значительно варьироваться, а также имеется «диагностическое окно» (которое длится до нескольких недель), когда HCV RNA (core антиген HCV) не проявляются в крови. Таким образом, лица с отрицательными результатами анализа на RNA HCV (или coreAg HCV) должны быть повторно обследованы на RNA HCV (или coreAg HCV) через 12 и 24 недель после того, как было получено отрицательный результат, для того чтобы окончательно подтвердить отсутствие вируса.

Реинфицирования HCV может произойти после спонтанной или вызванной лечением элиминации вируса, если пациенты с высоким риском инфицирования повторно контактируют с источником вируса. Реинфекция определяется повторным появлением HCV RNA (или coreAg HCV), а также определение того, что заболевание вызвано другим штаммом HCV (разный генотип или удаленно связан семейный штамм, было определено с помощью филогенетического анализа, если генотип вирусов одинаковый). Повторное инфицирование следует заподозрить в случаях рецидива HCV после СВО12 или СВО24, если инфицированный человек не изменил свое поведение, что ассоциировано с повышенным риском инфицирования.

Диагноз хронического гепатита С базируется на выявлении как anti-HCV-антител, так и HCV RNA (или coreAg HCV). Спонтанный клиренс вируса редко встречается после того, как прошло 4-6 мес после заражения, поэтому диагноз хронического гепатита С может быть установлено по завершению этого периода времени.

Скрининг на хронический гепатит С

Основным барьером для ликвидации HCV является то, что значительная часть больных с хроническим течением инфекции не знает о своем статусе, причем существуют значительные различия в зависимости от региона, страны и группы риска. В дополнение точные данные о распространенности и заболеваемости HCV необходимые для анализа масштабов пандемии в разных регионах и планирование мероприятий для обеспечения общественного здоровья. Таким образом, скрининг на HCV необходимо для выявления зараженных лиц, обеспечения ухода за ними и лечения.

Скрининговое обследование на HCV основывается на выявлении антител против HCV. Дополнительно к ИФА с целью скрининга можно использовать быстрые диагностические тесты (БДТ) для выявления антител против HCV. В БДТ используют различные матрицы, в том числе сыворотку и плазму крови, а также целостную капиллярную кровь из пальца или оральную жидкость, облегчая скрининг без необходимости венепункции, центрифугирования, замораживания, а также квалифицированных специалистов для забора образцов. БДТ очень просты в исполнении при комнатной температуре без специальных приборов или предварительного обучения.

Если было обнаружены антитела к HCV, следует определить наличие HCV RNA (или как альтернатива — coreAg HCV, если анализ на HCV RNA недоступен и / или слишком дорогой) для выявления пациентов с постоянной инфекцией. В настоящее время большинство лабораторий используют двухэтапный подход:

В результате существенной части пациентов с антителами против HCV никогда не проводят анализ на HCV RNA для подтверждения инфекции. Поэтому, когда обнаруживают антитела к HCV, следует рефлекторно выполнять анализ на HCV RNA, если это возможно.

Сухие пятна крови могут использоваться в качестве образцов цельной крови для выявления anti-HCV-антител методом ИФА в центральной лаборатории. Оставленное место на той же карточке можно использовать для анализа на HCV RNA, что позволяет рефлекторно провести анализ в случае выявления антител.

Предварительно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла использования тест-систем на основе картриджа для использования в учреждениях оказания медицинской помощи. Такие анализы имеют потенциал упростить алгоритмы обследования, увеличить уровень диагностирования заболевания и обеспечить доступность лечения, особенно в районах с низким и средним уровнем дохода, а также для неблагополучных слоев населения, таких как лица, потребляющие инъекционные наркотики. В зависимости от относительных расходов прямой анализ на HCV RNA, а также экспресс-тесты можно считать заменой скрининговым методам, основанным на выявлении антител к HCV, путем непосредственной идентификации инфицированных лиц.

Цели и конечные точки лечения HCV-инфекции

Целью терапии является ликвидация HCV-инфекции:

Конечной точкой терапии является достижение СВО, что определяется как отсутствие HCV RNA в сыворотке крови или плазме через 12 (СВО12) или 24 нед (СВО24) после окончания лечения, оценка происходит с помощью чувствительного молекулярного метода с нижней границей выявления ≤ 15 МЕ / мл. Как СВО12, так и СВО24 были приняты регуляторными органами в Европе и США как конечные точки терапии, учитывая то, что их согласованность составляет> 99%. В регионах, где чувствительные тест-системы для выявления HCV RNA недоступны и / или слишком дороги для оценки вирусологического ответа можно использовать качественные аналитические системы с нижней границей выявления ≤ 1000 МЕ / мл (3,0 log10 / мл) в этом случае ответ на лечение следует оценивать через 24 нед после завершения лечения (СВО24).

Долгосрочные исследования с наблюдением за пациентами показали, что СВО соответствует конечному преодолению HCV-инфекции в подавляющем большинстве случаев. Отсутствие HCV coreAg через 24 нед после завершения лечения может быть использована как альтернатива анализа на HCV RNA, для того чтобы определить СВО24, соответственно, у пациентов, у которых было обнаружено coreAg до начала лечения.

У пациентов с прогрессирующим фиброзом (по шкале METAVIR соответствует стадии F3) и циррозом печени (F4) СВО ассоциируется с уменьшением частоты декомпенсации заболевания. Таким образом, необходимо продолжить следить за этими пациентами на предмет гепатоцеллюлярной карциномы(ГЦК).

Терапевтическая оценка

Необходимо оценить тяжесть заболевания печени, а также следует определить базальные вирусологические параметры, которые будут полезными для подбора терапии.

Поиск других причин заболевания печени

Следует систематически исследовать другие возможные причины хронического заболевания печени или факторы, которые могут влиять на течение заболевания или прогрессирования заболевания печени, а также терапевтический выбор. Всех пациентов следует обследовать на предмет других вирусов, передающихся через кровь, в том числе вируса гепатита В (HBV) и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациентам, которые не вакцинированы, следует предложить вакцинацию против HBV и вируса гепатита А (HAV). Необходимо оценивать и рассчитывать потребление алкоголя, нужно провести консультирование пациентов, для того чтобы прекратить злоупотребления алкоголем. Кроме того, HCV может вызвать развитие различных внепеченочных проявлений, которые необходимо учитывать при лечении пациентов, инфицированных HCV.

Таким образом, необходимо провести оценку наличия возможных сопутствующих заболеваний, в частности:

Оценка тяжести заболевания печени

До начала лечения необходимо провести оценку тяжести заболевания печени. Особенно важным является выявление пациентов с циррозом печени (по шкале METAVIR F4) или развитым фиброзом (по шкале METAVIR F3), поскольку выбор режима лечения, а также прогноз после проведенного лечения зависит от степени фиброза. Не нужно оценивать степень фиброза у пациентов с клиническими признаками цирроза. У пациентов с циррозом следует оценить проявления портальной гипертензии, в том числе варикозного расширения вен пищевода. Необходимо каждые 6 мес после завершения лечения обследовать пациентов с развитым фиброзом и циррозом печени на предмет ГЦК. Поскольку у пациентов со значительным фиброзом уровень АЛТ может быть в пределах нормы при неоднократном определении уровня трансфераз, необходимо проводить оценку тяжести заболевания независимо от уровня AЛТ.

При хроническом гепатите С для оценки тяжести заболевания печени до начала лечения следует применять неинвазивные методы диагностики вместо биопсии печени. Определение плотности печени можно использовать для оценки фиброза и наличии портальной гипертензии у пациентов с хроническим гепатитом С. Следует учитывать факторы, которые могут негативно влиять на проведение обследования, такие как: ожирение, высокий уровень АЛТ. Определение плотности печени и биомаркеры успешно используют для установления цирроза или отсутствии фиброза, но они менее точны при определении промежуточных ступеней фиброза.

В странах с низким и средним уровнем дохода, а также в местностях, где лечение проводится за пределами специализированных клиник, в общем тесты для определения индекса соотношения уровня аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам (APRI) и фиброза-4 (FIB-4), как правило, доступны, простые в исполнении и дешевые, а полученные с их помощью данные достаточно достоверны. Примечательно, что неинвазивные методики не следует использовать для определения степени фиброза после проведения лечения, поскольку они недостоверны на данном этапе.

Комбинация биомаркеров крови или комбинация измерения плотности печени и анализов крови повышают точность обследования. Биопсия печени может потребоваться в случаях, когда известно или есть подозрение, что заболевание имеет смешанную этиологию (например, метаболический синдром, алкоголизм или аутоиммунная патология).

Анализы на HCV RNA или HCV coreAg

Качественное / количественное определение HCV RNA в сыворотке или плазме крови предназначено для пациентов, которые получают антивирусное лечение. Определение HCV RNA должно проводиться с помощью достоверного чувствительного анализа, уровни HCV RNA должны быть выражены в МЕ / мл.

Качественный и количественный анализ на выявление coreAg HCV с помощью ИФА может быть выполнен, когда тесты на HCV RNA недоступны и / или слишком дороги. Определение уровня coreAg HCV должно выполняться с помощью достоверного анализа и отображать уровни антигена в моль / л.

Определение генотипа HCV

Учитывая предыдущий опыт лечения и наличие цирроза печени, для того чтобы подобрать лечение и его продолжительность, полезное определение генотипа HCV, в том числе субтипа 1-го генотипа (1а или 1b). Генотипирование  следует выполнять с помощью анализа, который позволяет точно различить субтипы 1a и 1b. Наиболее широко используется метод, основанный на обратной гибридизации с помощью анализа с использованием олигонуклеотидных зондов. Вскоре также будет доступен комплект для выполнения анализа на основе глубокого секвенирования.

В связи с наличием режимов лечения гепатита С можно проводить лечение пациентов без идентификации генотипа и субтипа HCV. Такая возможность будет особенно полезной в регионах, где вирусологические тесты недоступны, или их стоимость превышает стоимость противовирусного лечения, или для упрощения терапии в других регионах, для того чтобы увеличить доступность медицинской помощи.

Анализы для определения резистентности HCV

Нет стандартизированных анализов для определения устойчивости HCV к одобренными лекарствам в виде специальных наборов, которые можно было приобрести. Проверка резистентности преимущественно состоит во внутрилабораторных методиках, основанных на популяционном секвенировании (секвенирование методом Sanger) или глубоком секвенировании. Такие тесты доступны только в ограниченном количестве лабораторий в Европе и еще нескольких местах в мире. Анализ на резистентность HCV может быть технически сложным, в частности, для других генотипов, кроме 1 и 4, а параметры имеющихся внутрилабораторных анализов значительно отличаются. Комплект для выполнения анализа на основе изучения глубокого секвенирования в настоящее время находится на этапе разработки.

Доступность достоверного теста на резистентность HCV ограничена, нет единого мнения по технике исполнения, интерпретации и отчетности о результатах этих тестов. Кроме того, в настоящее время существуют высокоэффективные методы лечения пациентов с установленной к лечению резистентностью вируса. Таким образом, рекомендуется выполнять систематическое тестирование на резистентность HCV до начала лечения противовирусными препаратами прямого действия у пациентов, ранее не получавших никаких медикаментов.

Текущие рекомендации EASL предлагают использовать режимы лечения, не требующие каких-либо анализов на резистентность вируса до начала лечения препаратами первой линии. В соответствии с Рекомендациями EASL по лечению гепатита С редакции 2016, в тех регионах, где такие схемы лечения недоступны или не возмещаются, а врачи имеют доступ к достоверным тестам на устойчивость, для принятия решений по лечению можно руководствоваться результатами этих анализов.

Противопоказания к терапии

Противопоказаний к лечению противовирусными препаратами прямого действия немного. Использование определенных препаратов, которые индуцируют цитохром P450 (CYP) / P-гликопротеин (P-gp) (такие, как карбамазепин и фенитоин), противопоказано во всех схемах лечения из-за риска значительного уменьшения концентрации противовирусных препаратов, а поэтому существует высокий риск неэффективности лечения.

Схемы лечения, включающие ингибиторы протеазы NS3-4A, такие, как потенцированные с помощью ритонавира паритапревира, гразопревира, глекпревира или воксилапревира, не должны использоваться у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, B или C по Чайлд-Пью, из-за существенного повышения концентрации ингибиторов протеаз у этих пациентов и связанный с этим риск токсичности.

Софосбувир следует использовать с осторожностью у больных с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин / 1,73 м2), если нет альтернативного варианта лечения, поскольку фармакокинетика и безопасность метаболитов софосбувира у пациентов с тяжелой дисфункцией почек все еще устанавливается.

Показания для лечения

Возможность лечения следует рассматривать немедленно у пациентов с:

Потребители инъекционных наркотиков и мужчины, имеющие секс с мужчинами с сексуальными практиками повышенного риска, должны знать о риске реинфицирования и применять профилактические меры после успешного лечения.

Пациентам с декомпенсированным циррозом, которые имеют показания к трансплантации печени с оценкой по шкале MELD ≥18-20, прежде всего необходима трансплантация печени с последующим противовирусным лечением, так как вероятность значительного улучшения функции печени и исключения пациента из перечня пациентов, которым необходима трансплантация, низкая. Однако пациентам с оценкой по шкале MELD ≥18-20 и вероятной продолжительностью ожидания трансплантации более чем 6 мес может быть назначено лечение HCV-инфекции.

Лечение, как правило, не рекомендуется у пациентов с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни в связи с сопутствующими заболеваниями, которые не связаны с печенью.

Смотрите также, Шаг за шагом: диагностика хронического гепатита С на этапе первичной медико-санитарной помощи