Назначение пациентам пероральных антикоагулянтов на этапе первичной медицинской помощи

admin

Антикоагулянты обладают рядом преимуществ, однако могут также причинять вред. В некоторых ситуациях антикоагулянты могут приводить к нежелательным явлениям, среди которых:

  • Недостаточное обучение персонала, назначающего антикоагулянты
  • Недостаточное обоснование в документах причин проведения антикоагулянтной терапии в начале лечения
  • Назначение неправильной дозы или отсутствие указанной дозы антикоагулянтов (в частности в начале лечения)
  • Неправильная подготовка и информационное взаимодействие после выписки из больницы.

Содержание страницы

Почему антикоагуляция имеет значение


У 78-летней женщины отмечается субконъюнктивальное кровоизлияние. Она принимает варфарин в связи с фибрилляцией предсердий

Согласно оценкам, приблизительно 7 тыс. инсультов и 2 тыс. случаев преждевременной смерти можно было бы ежегодно избежать в Великобритании посредством надлежащего применения эффективных антикоагулянтов. Оптимальный прием оральных антикоагулянтов долгосрочного применения снижает риск инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом только 45% соответствующих пациентов принимают эти препараты. В частности, у пожилых людей часто отдают предпочтение аспирину над антикоагуляцией, несмотря на то, что было продемонстрировано, что в этой популяции антикоагуляция снижает частоту инсульта приблизительно на 50% по сравнению с аспирином.

Среди причин низкого потребления — опасения в связи с побочными эффектами антикоагулянтов, а также неудобства приема таких препаратов, как варфарин. У многих пациентов в качестве начальной терапии назначают аспирин с целью снижения риска инсульта вследствие фибрилляции предсердий согласно рекомендациям, которые на сегодняшний день считают устаревшими; при этом таких пациентов не переводят на альтернативные виды лечения, которые имеют больше клинических преимуществ.

Кроме того, по причине более высокого риска потенциально фатальных кровотечений назначение и контроль приема этих препаратов вызывает у врачей особые затруднения. В период с 1990 по 2002 гг. ассоциациями по медицинской и фармакологической защите, а также уполномоченным органом по судебным разбирательствам Национальной системы здравоохранения Великобритании было зафиксировано приблизительно 600 инцидентов, связанных с безопасностью пациентов, которые в той или иной степени наносили вред в связи с применением антикоагулянтов. Из них 20% (120) привели к смерти пациента. В этот период Союз медицинской защиты зафиксировал 79 отчетов о случаях смерти, вызванной варфарином, 60 из которых произошли на первичном этапе предоставления медицинской помощи.

Начало антикоагулянтной терапии связано с особыми рисками. Одной из причин этого может быть применение фиксированных нагрузочных доз, когда врач не учитывает влияние таких факторов:

  • Возраст
  • Сопутствующие заболевания
  • Межлекарственные взаимодействия.

Безопасное начало антикоагулянтной терапии — это комплекс процедур:

  • В неотложной ситуации: например, когда у пациента тромбоз, необходимо начать антикоагуляцию низкомолекулярным гепарином или пероральным антикоагулянтом прямого действия (апиксабаном, дабигатраном, ривароксабаном, а теперь и эдоксабаном). Некоторые трудности может вызывать необходимость избежания как недостаточного, так и чрезмерного лечения пациента
  • В ситуациях вне обострения: например, для тромбопрофилактики у людей с фибрилляцией предсердий необходимости в применении гепарина нет. Это снижает риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечения, которое может развиться при быстрой антикоагуляции. Это также позволяет избежать теоретического риска парадоксального протромботического состояния.

Пероральные антикоагулянты прямого действия были одобрены в 2010 г. (эдоксабан в 2015 г.). Их проще использовать, чем варфарин, так как они не требуют регулярного контроля. На сегодняшний день Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) рекомендует терапевтам рассматривать возможность приема пероральных антикоагулянтов прямого действия наряду с варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий, а также для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у взрослых.

На практике локальные протоколы по назначению препаратов могут ограничивать этот выбор. Тем не менее, важно, чтобы терапевты знали, как и когда безопасно начинать и контролировать прием всех существующих антикоагулянтов, а также были осведомлены о том, как надлежащий выбор пациентов обеспечивает преобладание преимуществ антикоагуляции над рисками кровотечения.

Кому следует назначать оральные антикоагулянты на этапе первичной медицинской помощи?

Оральные антикоагулянты показаны при тромбозе глубоких вен, легочной эмболии, фибрилляции предсердий у людей с риском тромбоэмболии, а также с искусственными клапанами сердца (для профилактики формирования эмболов на клапанах). На этапе первичной медицинской помощи антикоагуляцию практически всегда начинают при фибрилляции предсердий, впрочем, методы лечения обусловлены неотложным лечением венозной тромбоэмболии.

Фибрилляция предсердий

Прежде чем назначать пациенту пероральный антикоагулянт при фибрилляции предсердий, важно определить риск:

  • Развития инсульта, если пациенту не назначать антикоагулянт
  • Массивного кровотечения, если пациент начнет принимать антикоагулянт.

Решение о том, кому из пациентов назначать антикоагулянтную терапию, предполагает уравновешивание этих двух рисков.

Оценка риска инсульта

Согласно рекомендациям NICE, следует оценивать риск инсульта при наличии у пациента любого из следующих состояний:

  • Симптоматическая или бессимптомная пароксизмальная, персистирующая или постоянная форма фибрилляции предсердий
  • Трепетание предсердий
  • Постоянный риск рецидива аритмии после кардиоверсии с восстановлением синусового ритма.

Согласно рекомендациям NICE и Европейского кардиологического общества, для оценки риска инсульта следует использовать инструмент CHA2DS2-VASc (шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий). В этой модифицированной версии инструмента CHADS2 в один балл оценивают каждый из следующих факторов: хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст старше 75 лет, сахарный диабет; в два балла оценивают инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе, а также шкала включает дополнительные факторы риска (заболевание сосудов, возраст от 65 до 74 лет, половая принадлежность), которые помогают выявить людей с низким риском инсульта, у которых лечение антикоагулянтами не будет иметь положительного эффекта (Таблица 1).

Принимая во внимание риск кровотечения (см. ниже), вы должны назначить антикоагулянтную терапию :

  • Всем пациентам, у которых показатель по шкале CHA2DS2-VASc составляет 2 или выше
  • Мужчинам, у которых показатель по шкале CHA2DS2-VASc составляет 1.

И наоборот, мужчинам, у которых оценка по шкале CHA2DS2-VASc составляет 0, и женщинам с показателем ≤1 (т.е. людям в возрасте до 65 лет без каких-либо факторов риска, кроме пола) не следует назначать антикоагулянтную терапию, так как риск развития инсульта у них низкий.

Таблица 1: CHA2DS2-VASc
CHA2DS2-VASc Оценка
Хроническая сердечная недостаточность или фракция выброса левого желудочка ≤40% 1
Артериальная гипертензия 1
Возраст ≥75 лет
Возраст 65-74		 2
1
Сахарный диабет 1
Инсульт или транзиторная ишемическая атака 2
Пол (женщины) 1
Сосудистые заболевания 1

Примечание: более высокий показатель соответствует более высокому риску развития инсульта

Оценка риска массивного кровотечения

NICE рекомендует использовать шкалу HAS-BLED для :

  • Оценки риска кровотечения у людей, которые начинают или начали терапию антикоагулянтами
  • Определения, коррекции и контроля модифицируемых факторов риска:
    • Неконтролируемой гипертензии
    • Сниженной функции почек
    • Недостаточного контроля международного нормализованного отношения (МНО)
    • Одновременный прием препаратов, например, одновременное применение аспирина, нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) или селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС)
    • Злоупотребление алкоголем.

Оценка 3 или выше по шкале HAS-BLED при приеме антикоагулянта указывает на повышенный риск кровотечения в течение года.

Обратите внимание, что снижение риска кровотечения у пациента посредством модификации перечисленных выше факторов риска означает, что оценка по HAS-BLED уменьшается на один балл (на каждый измененный фактор риска). Например, контроль артериальной гипертензии, улучшение функции почек посредством изменения сопутствующих назначений, перевод пациентов с низким контролем МНО, принимающих варфарин, на пероральный антикоагулянт прямого действия, перевод пациентов, принимающих препараты, которые увеличивают риск кровотечения, на альтернативные лекарственные средства, а также снижение опасных уровней потребления алкоголя уменьшают показатель HAS-BLED на 1 балл (для каждого из указанных условий).

Таблица 2. Показатель по шкале HAS-BLED для оценки риска кровотечения у пациентов с ФП, принимающих антикоагулянты*
Характеристика Показатель (при наличии такового)
Артериальная гипертензия (систолическое АД ≥160 мм рт. ст.) 1
Нарушение функции почек
Нарушение функции печени		 1
1
Инсульт в анамнезе 1
Кровотечение 1
Нестабильное МНО 1
Пожилые (возраст ≥65 лет) 1
Прием лекарственных средств (например, аспирина, НПВС) Злоупотребление алкоголем 1

* Подтверждено только у пациентов, принимающих антагонисты витамина К.

Показатель HAS-BLED следует использовать не для того, чтобы ограничить применение у пациентов антикоагулянтов, а чтобы оценить, как минимизировать риск кровотечений, а в комбинации с CHA2DS2-VASc как способ сбалансировать преимущества и риски.

Согласно положениям NICE:

  • Для большинства людей с фибрилляцией предсердий преимущества антикоагулянтной терапии превосходят ее риски
  • Для людей с повышенным риском кровотечения преимущества антикоагулянтов могут не всегда превышать риски кровотечения, поэтому важно проводить тщательный контроль риска кровотечения
  • НЕ следует воздерживаться от антикоагуляции лишь по причине риска падений у пациента (по данным одного из исследований, частота падений у лиц, принимающих варфарин, составляет приблизительно 295 раз в год, и риск субдурального кровоизлияния превосходит преимущества варфарина ).

После выявления пациентов, у которых прием антикоагулянтов будет иметь положительный эффект, на основании риска инсульта и массивного кровотечения, следует обсудить с пациентом варианты медикаментозной терапии (см. далее) и сделать выбор на основании его клинических особенностей и предпочтений.

Какие существуют пероральные антикоагулянты?

Пероральные антикоагулянты можно классифицировать следующим образом:

  • Антагонисты витамина К
    • Кумарины (например, варфарин и аценокумарол)
    • Индандионы (например, фениндион)
  • Пероральные антикоагулянты прямого действия
    • Прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран)
    • Ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан).

Антагонисты витамина К уже более 60 лет являются базовым элементом антикоагулянтной терапии (варфарин применяют с 1954 г.). Напротив, пероральные антикоагулянты прямого действия — более новый вид антикоагулянтов, которые были одобрены лишь в 2010 г. (эдоксабан — в 2015 г.).

Обе группы антикоагулянтов имеют свои преимущества и недостатки, и обе рекомендованы NICE для лечения фибрилляции предсердий. Во вспомогательных материалах для принятия пациентом решения по лечению фибрилляции предсердий NICE объясняет, что пациенты могут «выбирать между варфарином и пероральными антикоагулянтами прямого действия» после разъяснительной беседы.

Антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К взаимодействуют с циклической конверсией витамина К для снижения биологической активности факторов коагуляции II, VII, IX и X, а также протеинов C и S, которые обладают антикоагулянтным действием. Благодаря их механизму действия антикоагулянтные эффекты этой группы препаратов могут быть превзойдены небольшими дозами витамина К (см. ниже).

Варфарин — пероральный антикоагулянт, который в Великобритании применяют наиболее часто. Поскольку он препятствует активации факторов коагуляции, может потребоваться до 5 дней для деградации имеющихся факторов коагуляции и полноценного проявления эффектов приема препарата. Это означает, что при необходимости немедленного эффекта следует одновременно применять нефракционированный или низкомолекулярный гепарин.

Варфарин имеет очень мало побочных эффектов, помимо кровотечения, однако в редких случаях он может вызывать выпадение волос и некроз кожи при применении у пациентов с дефицитом витамина С. Варфарин редко вызывает кровотечения, однако вызывает обострение кровотечений при наличии таковых. Он также может привести к увеличению склонности к кровоподтекам.

Клинические показания к применению варфарина

Наиболее частые показания для применения антагонистов витамина К, таких как варфарин:

  • Лечение и профилактика венозной тромбоэмболии
  • Фибрилляция предсердий у пациентов с риском инсульта
  • Искусственные клапаны сердца (для профилактики образования эмболов на клапанах).

Целевые значения МНО для различных клинических показаний к применению варфарина представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Клинические показания к пероральной антикоагулянтной терапии варфарином и целевые значения МНО
Показания Целевое значение МНО
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) 2,5
Проксимальный тромбоз глубоких вен 2,5
Тромб в вене голени 2,5
Рецидив венозной тромбоэмболии после прекращения приема варфарина 2,5
Рецидив венозной тромбоэмболии при терапии варфарином 3,5
Симптоматическая наследственная тромбофилия 2,5
Антифосфолипидный синдром 2,5
Неклапанная фибрилляция предсердий 2,5
Фибрилляция предсердий, вызванная ревматической болезнью сердца, врожденным заболеванием сердца и тиреотоксикозом 2,5
Кардиоверсия 2,5 или 3,0
Париетальный тромб 2,5
Кардиомиопатия 2,5
Искусственный клапан сердца: аортальный 2,5 или 3,0
Искусственный клапан сердца: митральный 3,0 или 3,5
Биопротез клапана 2,5 при получении антикоагулянтной терапии

Женщин детородного возраста необходимо предупреждать об опасности тератогенного эффекта антагонистов витамина К, так как прекращение приема этих препаратов до 6-й недели беременности может в значительной мере помочь избежать риска патологий плода.

Применение варфарина

На этапе первичной медицинской помощи большей части пациентов назначают антикоагулянтную терапию для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. К базовым исследованиям относятся определение международного нормализованного отношения (МНО), первичная коагулограмма (включая протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ)), общий анализ крови (для проверки на предмет тромбоцитопении), почечные пробы и печеночные пробы.

У пациентов с фибрилляцией предсердий, которые получают лечение варфарином, целесообразна медленная индукция антикоагуляции. Одним из преимуществ этого подхода является то, что возможная гиперкоагуляция, которую наблюдают при быстрой антикоагуляции, не происходит. Была продемонстрирована безопасность и эффективность нескольких схем, которые вызывают стабильное МНО в течение 2-4 недель и редко вызывают эпизоды избыточной антикоагуляции.

Одним из способов начать лечение является назначение 1 мг или 2 мг варфарина в сутки и затем измерение МНО через 1 неделю. Затем можно откорректировать дозу, используя общепринятый алгоритм или компьютеризированную систему поддержки принятия решений, или просто увеличивать суточную дозу на 1 мг каждую неделю и проверять значение МНО через неделю и т.д. до достижения терапевтического диапазона. После этого можно увеличивать интервалы контроля.

Компьютеризированные системы поддержки принятия решений могут корректировать дозы более последовательно, чем люди. Кроме того, они могут:

  • Отслеживать и запоминать пациентов
  • Генерировать напоминания о датах прекращения приема
  • Выполнять проверки.

Необходимо четко фиксировать дозы, которые принимает пациент.

Время в пределах терапевтического диапазона

У пациентов с фибрилляцией предсердий, которые получают антагонисты витамина К для профилактики инсульта, рекомендуется рассчитывать индивидуальное время в пределах терапевтического диапазона (TTR) с помощью уравнения Розендаля на каждом визите. Это лучше всего сделать с помощью компьютеризированного программного обеспечения для поддержки принятия решений. Впрочем, при его отсутствии можно определять терапевтический контроль, используя долю анализов, результаты которых соответствуют терапевтическому диапазону. Рассчитывать TTR следует минимум на период 6 месяцев, исключив первые 6 недель лечения.

В одном из исследований был описан эффект интенсивности пероральной антикоагуляции на тяжесть инсульта и смертность. В исследование вошли 13 559 пациентов с фибрилляцией предсердий. Инсульты определяли на основании баз данных клиник с последующим изучением данных историй болезни. В течение периода наблюдения было зафиксировано в целом 596 инсультов (ишемических и геморрагических). Часть пациентов с фибрилляцией предсердий получали варфарин, и на Рис. 2 представлен риск инсульта и внутричерепного кровоизлияния, установленный в исследовании пациентов, получавших варфарин, на основании международного нормализованного отношения (МНО).

Рис. 2. Риск инсульта и внутричерепного кровоизлияния у пациентов, получавших варфарин, на основании МНО
Лечение привело к увеличению МНО с кровотечением и без кровотечения

Основное нежелательное явление всех пероральных антикоагулянтов — кровотечение. Чрезвычайно важно проверять МНО и по возможности избегать приема высоких доз. Если прием антикоагулянта прекращен, однако восстановление не происходит, МНО следует измерять через 2-3 дня, чтобы убедиться в том, что оно снижается. Необходимо установить причину повышенного МНО.

В Таблице 4 представлены рекомендации из Британского национального формуляра относительно высоких значений МНО или кровотечений у пациентов, получающих варфарин, в которых учтены рекомендации Британского общества гематологов.

Таблица 4. Рекомендованные действия после выявления высоких значений МНО или кровотечения у пациентов, получающих варфарин
МНО/кровотечение Действие
Массивное кровотечение
  • Прекратить прием варфарина
  • Обеспечить госпитализацию
  • Ввести витамин К в/в 5 мг в виде медленной внутривенной инъекции плюс сухой протромбиновый комплекс (факторы II, VII, IX и X) 25-50 ед./кг (при отсутствии сухого протромбинового комплекса можно ввести свежезамороженную плазму 15 мл/кг, однако она обладает меньшей эффективностью); применять рекомбинантный фактор VIIa для экстренной инверсии антикоагуляции не рекомендуется
МНО >8,0, незначительное кровотечение
  • Прекратить прием варфарина
  • Ввести витамин К в/в 1-3 мг в виде медленной внутривенной инъекции
  • Повторить введение дозы, если МНО остается высоким через 24 часа
  • Возобновить прием варфарина, когда значение МНО составит <5,0
МНО >8,0, кровотечение отсутствует
  • Прекратить прием варфарина
  • Ввести витамин К перорально 1-5 мг, используя препарат для внутривенного введения (применение не по инструкции)
  • Повторить введение дозы витамина К, если МНО остается высоким через 24 часа
  • Возобновить прием варфарина, когда значение МНО составит <5,0
МНО 5,0-8,0, незначительное кровотечение
  • Прекратить прием варфарина
  • Ввести витамин К в количестве 1-3 мг в виде медленной внутривенной инъекции
  • Возобновить прием варфарина, когда значение МНО составит <5,0
МНО 5,0-8,0, кровотечение отсутствует
  • Пропустить 1-2 дозы варфарина и уменьшить последующие поддерживающие дозы
Неожиданное кровотечение при терапевтическом уровне
  • Необходимо всегда изучать возможность скрытой причины (например, непредвиденная патология почек или ЖКТ)

Риск массивного кровотечения наибольший в первые три месяца лечения пероральными антикоагулянтами.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Действие пероральных антикоагулянтов прямого действия направлено на отдельные факторы коагуляции. Ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан) ингибируют активированный фактор Х (фактор Ха), что прекращает выработку тромбина и развитие тромба. Прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) ингибируют действие тромбина, таким образом предотвращая трансформацию фибриногена в фибрин.

Пероральные антикоагулянты прямого действия быстро абсорбируются. В отличие от антагонистов витамина К, наступление эффекта происходит вскоре после приема препарата, а максимальный антикоагулянтный эффект достигается через 0,5-2,0 часа. Таким образом, нет необходимости вводить низкомолекулярный гепарин или нефракционированный гепарин, или начинать антикоагуляцию пероральным антикоагулянтом прямого действия для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Фармакокинетика обоих типов пероральных антикоагулянтов прямого действия прогнозируема, и их можно применять перорально без необходимости регулярного контроля МНО или значения АЧТВ у пациента. Впрочем, анализы коагулирующей активности продолжают изучать для применения в неотложных ситуациях. Пероральные антикоагулянты прямого действия не менее эффективны, чем варфарин, при этом более безопасны в отношении массивных кровотечений. Идаруцизумаб — первый одобренный препарат, который инвертирует антикоагулянтный эффект пероральных антикоагулянтов прямого действия; его действие специфично и направлено против дабигатрана. Основное беспокойство при назначении ривароксабана, апиксабана или эдоксабана вызывает невозможность инвертировать их действие, несмотря на меньший период полувыведения этих препаратов, по сравнению с антагонистами витамина К, поэтому антидот может не потребоваться. Специфический антидот для ингибиторов фактора Ха не существует, однако проводятся исследования препарата андексанета как возможного препарата обратного действия для этих веществ.

Важно отметить, что пероральные антикоагулянты прямого действия частично выводятся почками (дабигатран приблизительно на 80% экскретируется с мочой), поэтому жизненно важно проверить почечную функцию пациента перед началом приема пероральных антикоагулянтов прямого действия. Пациентам с выраженной почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы и тщательный мониторинг функции почек. Следует проверить сводные характеристики действующего вещества по поводу конкретных деталей.

Обратимость действия пероральных антикоагулянтов прямого действия

Идаруцизумаб инвертирует антикоагулянтный эффект дабигатрана. Невозможность инверсии действия других пероральных антикоагулянтов прямого действия — распространенное опасение среди некоторых врачей при выборе антикоагулянтной терапии (впрочем, следует помнить, что период полувыведения таких препаратов короче, чем антагонистов витамина К). В случае массивного кровотечения, согласно Британскому руководству по ведению пациентов с кровотечением, следует прекратить прием пероральных антикоагулянтов прямого действия и принять общие кровоостанавливающие меры:

  • При незначительном кровотечении это поддерживающие меры, такие как непосредственное надавливание, минимальное хирургическое вмешательство и инфузионная терапия.
  • При кровотечении, которое представляет угрозу жизни, можно рассмотреть возможность приема прогемостатических препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса (КПК) или активированный концентрат протромбинового комплекса (АКПК).

Необходимо иметь доступ к локальным протоколам по ведению пациентов с кровотечением, принимающих пероральные антикоагулянты.

Клинические показания

Клинические показания к применению пероральных антикоагулянтов прямого действия менее широкие, чем показания к применению антагонистов витамина К. Дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан лицензированы в Великобритании для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска, определяемым как:

  • Предшествующие инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия
  • Сердечную недостаточность
  • Возраст 75 лет или старше
  • Возраст 65 лет и старше с диабетом, ишемической болезнью сердца или гипертонией.

Несмотря на незначительные различия в показаниях отдельных препаратов (например, вариации в определениях приема при сердечной недостаточности и группы, для которых они противопоказаны), пациенты с фибрилляцией предсердий, которые ранее принимали варфарин, теперь должны рассматриваться как кандидаты для новых препаратов. Ривароксабан, дабигатран, апиксабан и эдоксабан одобрены для лечения и вторичной профилактики тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА.

Ривароксабан, дабигатран, апиксабан и эдоксабан одобрены для лечения и вторичной профилактики тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА, а также рекомендованы NICE как альтернатива применению гепарина и варфарина для этих показаний.

Кроме того, три пероральных антикоагулянта прямого действия рекомендованы NICE в качестве возможного метода первичной профилактики событий венозной тромбоэмболии у взрослых, у которых было проведено элективное тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или элективное тотальное эндопротезирование коленного сустава, впрочем, при этих сценариях антикоагуляцию всегда начинают в рамках вторичной медицинской помощи. Эдоксабан не одобрен для применения в таких условиях.

Доказательств или рекомендаций, согласно которым следует отдавать предпочтение тем или иным пероральным антикоагулянтам прямого действия в лечении конкретных групп пациентов, не существует.

В Таблице представлены показания, способы введения и распространенные побочные эффекты пероральных антикоагулянтов прямого действия, доступных в настоящее время в Великобритании. При назначении препаратов, пожалуйста, руководствуйтесь локальными руководствами и формулярами.

Таблица 5. Сводная информация о пероральных антикоагулянтах прямого действия*
Препарат Показания Стартовая доза Распространенные побочные эффекты
Дабигатран

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП и по крайней мере одним из следующих факторов риска:

  • Предшествующие инсульт, ТИА или системная эмболия
  • ФВЛЖ <40%
  • Симптоматическая сердечная недостаточность (NYHA класс 2 или выше) Возраст ≥75 лет или ≥65 у пациентов с диабетом, ишемической болезнью сердца или гипертензией
  • Стандартная доза: 150 мг 2 раза в день
  • Пациенты в возрасте 75-80 лет: применяйте стандартную дозу, однако рассмотрите возможность назначения 110 мг два раза в сутки у отдельных пациентов, у которых низкий тромбоэмболический риск, и высокий риск кровотечения
  • Также рассмотрите более низкую дозу 110 мг два раза в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения
  • Пациенты >80 лет (повышенный риск кровотечения) или тех, кто одновременно принимает верапамил: 110 мг два раза в день длительно
  • Анемия, боль в животе, диарея, диспепсия, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, кровотечение из мочеполового тракта (пациенты могут заметить кровь в моче), тошнота и кровотечение из носа
  • Профилактика ВТЭ у взрослых после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава или тотального эндопротезирования коленного сустава
  • 110 мг (75 мг у пациентов старше 75 лет) через 1-2 часа после хирургического вмешательства, затем через 12-24 часа 220 мг (150 мг у пациентов старше 75 лет или тех, кто получает одновременно амиодарон или верапамил) 1 раз в сутки в течение 27-34 дней при эндопротезировании тазобедренного сустава или в течение 9 дней при эндопротезировании коленного сустава
  • Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых
  • 150 мг (110 мг у пациентов старше 80 лет или тех, кто одновременно получает верапамил) 2 раза в сутки, затем антикоагулянт парентерально в течение минимум 5 дней Следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы 110 мг 2 раза в сутки у пациентов в возрасте 75-80 лет, или с умеренной почечной недостаточностью, или с повышенным риском кровотечения
Ривароксабан

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП и по крайней мере одним из следующих факторов риска:

  • Застойная сердечная недостаточность
  • Артериальная гипертензия
  • Возраст ≥75 лет
  • Сахарный диабет
  • Предшествующий инсульт или ТИА
  • 20 мг раз в день во время приема пищи
  • Кровотечение, анемия, тошнота, повышение уровня трансаминаз
  • Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых
  • Для первичного лечения острой ТЭЛА и ТГВ применять 15 мг 2 раза в сутки с пищей в течение 21 дня
  • Для продолжения лечения и для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА 20 мг 1 раз в сутки с пищей
  • Профилактика ВТЭ у взрослых после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава или тотального эндопротезирования коленного сустава
  • 10 мг 1 раз в сутки, начиная с 6-10 часов после операции и затем в течение 5 недель при эндопротезировании тазобедренного сустава и в течение 2 недель при эндопротезировании коленного сустава
Апиксабан

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП и по крайней мере одним из следующих факторов риска:

  • Предшествующий инсульт или ТИА
  • Возраст ≥75 лет
  • Артериальная гипертензия
  • Сахарный диабет
  • Симптоматическая сердечная недостаточность
  • 5 мг два раза в день
  • 2,5 мг два раза в день у людей >80 лет с массой тела ≤60 кг
  • Носовые кровотечения, ушиб, гематурия, гематома, кровоизлияние в глаза и кровотечение из желудочно-кишечного тракта
  • Лечение ТГВ или ТЭЛА
  • 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки длительно
  • Профилактика рецидива ТГВ и/или ТЭЛА
  • 2,5 мг 2 раза в сутки (после завершения 6-месячной антикоагулянтной терапии)
  • Профилактика ВТЭ у взрослых после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава или тотального эндопротезирования коленного сустава
  • 2,5 мг 2 раза в сутки, начальную дозу принимать через 12-24 часа после операции, затем продолжать в течение 32-38 недель при эндопротезировании тазобедренного сустава и в течение 10-14 дней при эндопротезировании коленного сустава
Препарат Показания Стартовая доза Распространенные побочные эффекты
Эдоксабан

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП и по крайней мере одним из следующих факторов риска:

  • Предшествующий инсульт или ТИА
  • Возраст ≥75 лет
  • Артериальная гипертензия
  • Сахарный диабет
  • Симптоматическая сердечная недостаточность

60 мг 1 раз в сутки30 мг 1 раз в сутки у пациентов с одним или более из следующих клинических факторов:

  • Клиренс креатинина 15-50 мл/мин
  • Масса тела ≤60 кг
  • Одновременный прием следующих ингибиторов Р-гликопротеина: циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол.
  • Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, желудочно-кишечное, урогенитальное кровотечение) и анемия
 
  • Лечение ТГВ или ТЭЛА
  • 60 мг 1 раз в сутки после начального приема парентерального антикоагулянта в течение минимум 5 дней; длительность лечения определяется на основании факторов риска (см. справочную литературу);
  • 30 мг 1 раз в сутки у пациентов массой ≤60 кг
  • Клиренс креатинина 15-50 мл/мин
  • Сопутствующее применение: циклоспорина, дронедарона, эритромицина или кетоконазола.
  
 
  • Профилактика рецидива ТГВ и/или ТЭЛА
  • 60 мг 1 раз в сутки после начального приема парентерального антикоагулянта в течение минимум 5 дней; длительность лечения определяется на основании факторов риска (см. справочную литературу);
  • 30 мг 1 раз в сутки у пациентов массой ≤60 кг
  • Клиренс креатинина 15-50 мл/мин
  • Сопутствующее применение: циклоспорина, дронедарона, эритромицина или кетоконазола.
  

Выбор подходящего антикоагулянта для отдельных пациентов с фибрилляцией предсердий

Обновленные рекомендации NICE по лечению фибрилляции предсердий не делают различий между любыми отдельными пероральными антикоагулянтами прямого действия, а также между пероральными антикоагулянтами прямого действия и варфарином. В своем консенсусном документе о локальном внедрении рекомендаций NICE по применению пероральных антикоагулянтов прямого действия, NICE формулирует следующие положения в отношении выбора антикоагулянтов для отдельных пациентов:

  • Врач должен активно привлекать пациентов к принятию решения о вариантах лечения антикоагулянтами и утверждению наиболее подходящей для них терапии
  • Три пероральных антикоагулянта прямого действия, которые в настоящее время лицензированы в Великобритании, должны быть доступны для назначения в соответствии с их лицензированными показаниями и должны автоматически включаться в локальные рецептурные справочники
  • Необходимо пересмотреть местные соглашения по использованию антитромботических методов лечения фибрилляции предсердий и разработать политику, направленную на интеграцию пероральных антикоагулянтов прямого действия в методы оказания помощи
  • Назначение пероральных антикоагулянтов прямого действия на этапе оказания первичной медицинской помощи требует локальных рекомендаций. Не все врачи общей практики могут быть экспертами в области антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий. По мере того как эпидемия фибрилляции предсердий продолжает увеличиваться, для достижения лидерства среди препаратов потребуются локальные антикоагулянтные «чемпионы».

На самом деле выбор антикоагулянта обусловлен в основном локальными органами, назначающими препараты, причем стоимость часто является важным фактором. Позиция многих экономически развитых стран заключается в том, что варфарин будет первой линией терапии. NICE предлагает, что введение лечения пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть полезным, начиная с групп пациентов, у которых вероятность получения положительного эффекта наиболее высокая. К таким пациентам относятся:

  • Пациенты, которые не могут принимать антагонисты витамина К
  • Пациенты, состояние которых невозможно стабилизировать с помощью антагонистов витамина К с недостаточным временем нахождения в терапевтическом диапазоне (например, <65%), несмотря на адекватную приверженность
  • Принимают аспирин для профилактики инсульта.

Кроме того, пероральные антикоагулянты прямого действия можно назначать пациентам с недавно диагностированной фибрилляцией предсердий, если после обсуждения альтернатив с пациентом этот вариант является предпочтительным.

Приверженность

Пероральные антикоагулянты прямого действия можно считать более удобными для пациентов и врачей, так как они не требуют контроля коагуляции. Впрочем, существуют некоторые опасения, что отсутствие контроля может привести к недостаточной приверженности. Это подтверждает необходимость эффективного консультирования в начале лечения для снижения частоты этого явления. При применении антагонистов витамина К этой проблемы нет. Согласно положениям NICE, врачам следует убедиться в том, что пациенты понимают, почему они принимают антикоагулянт при фибрилляции предсердий, а также каковы ожидаемые положительные эффекты такой терапии.

Хорошая приверженность имеет даже большее значение при применении пероральных антикоагулянтов прямого действия, чем при применении антагонистов витамина К, так как пероральные антикоагулянты прямого действия имеют относительно короткий период полувыведения. Положительные эффекты варфарина характеризуются устойчивостью в течение 48-72 часов после пропущенной дозы, в то время как эффект перорального антикоагулянта прямого действия постепенно угасает через 12-24 часа.

Клинические советы

Перед началом антикоагулянтной терапии следует объяснить пациенту суть предложенного лечения. Оцените клинические, когнитивные и социальные обстоятельства (например, ухаживает ли кто-то за пациентов или нужно ли ему напоминание о приеме препарата) пациента, чтобы убедиться в том, что пациент хочет и может принимать препарат согласно назначению.

Противопоказания

Антикоагуляция противопоказана в ряде ситуаций, когда риски нанесения вреда с большой вероятностью превышают положительный эффект терапии. Впрочем, существует множество ситуаций, когда противопоказания относительны, а не абсолютны.

Фильтры в полой вене можно использовать для профилактики легочного эмбола у пациентов с венозной тромбоэмболией, которым противопоказана антикоагуляция. Эти фильтры представляют собой небольшие конические устройства. Фильтры устанавливают под рентгенографическим контролем через вену в область паха или шеи и затем проводят к полой вене.

Таблица: Абсолютные и относительные противопоказания к антикоагуляции
Абсолютные противопоказания к любому антикоагулянту Относительные противопоказания к любому антикоагулянту
  • Поражения, которые могут кровоточить
  • Активная пептическая язва, варикоз вен пищевода, аневризма и пролиферативная ретинопатия
  • Недавно выполненная биопсия органа
  • Недавно перенесенная травма или операция на голове, глазной впадине или позвоночнике
  • Недавно перенесенный инсульт
  • Подтвержденное внутричерепное или внутрипозвоночное кровоизлияние
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия
  • Инфекционный эндокардит
  • Желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе
  • Заболевание печени
  • Почечная недостаточность
  • Алкоголизм
  • Психическое расстройство
  • Тромбоцитопения
  • Нарушения свертываемости крови
  • Прием лекарств, с которыми возможно взаимодействие, в особенности НПВС
  • Несогласие на лечение
  • Неявка на регулярные анализы крови

Абсолютные противопоказания к конкретным антикоагулянтам

  • Варфарин
    • Гомозиготный дефицит протеина С (риск некроза кожи)
    • Некроз кожи, вызванный варфарином, в анамнезе
  • Дабигатран
    • Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
    • Активное клинически значимое кровотечение
    • Органические поражения с риском кровотечения или нарушения гемостаза
    • Нарушение печеночной функции или заболевания печени, которые могут влиять на выживаемость
    • Беременность или грудное вскармливание
  • Ривароксабан
    • Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ активное клинически значимое кровотечение
    • Заболевание печени, связанное с коагулопатией
    • Клинически значимый риск кровотечений, в том числе у пациентов с циррозом печени (показатель В и С по классификации хронических заболеваний печени Чайлда — Пью)
    • Беременность или грудное вскармливание
  • Апиксабан
    • Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ
    • Активное клинически значимое кровотечение
    • Заболевание печени, связанное с коагулопатией
    • Риск клинически значимого кровотечения
    • Беременность или грудное вскармливание
  • Эдоксабан
    • Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ
    • Активное клинически значимое кровотечение
    • Заболевание печени, связанное с коагулопатией
    • Риск клинически значимого кровотечения
    • Беременность или грудное вскармливание

Аспирин для профилактики инсульта

NICE заявляет, что вы НЕ должны предлагать монотерапию аспирином исключительно для профилактики инсульта пациентам с фибрилляцией предсердий. Использование антикоагулянтов снижает частоту инсульта примерно на 50% в этой популяции по сравнению с аспирином. Аспирин больше не считается экономически эффективной альтернативой антикоагулянтной терапии варфарином или пероральными антикоагулянтами прямого действия, и дальнейшее использование аспирина является препятствием для профилактики инсульта с помощью пероральных антикоагулянтов.

Обсуждение предложенной антикоагулянтной терапии с пациентом

Пациентам необходимо четко объяснить суть лечения и последствия, которые оно будет иметь для их образа жизни, независимо от выбора препарата. Например, им необходимо понять, что если они принимают варфарин, то контроль международного нормализованного отношения (МНО) является необходимым, а не факультативным. Исследования показали, что многие пациенты не могли объяснить, как работают антикоагулянты, которые они принимают, а также не знали, что значение МНО вне целевого диапазона является проблемой.

Вопросы, которые необходимо обсудить, независимо от назначенного антикоагулянта:

  • Цель антикоагуляции
    • К чему она приведет и как долго ее следует проводить
  • Как она будет работать на практике
  • Текущие проблемы
    • Контроль наличия кровоподтеков и кровотечений
    • Избегание приема препаратов, содержащих аспирин
    • Избегание неумеренного потребления алкоголя
    • Что делать, если пациент пропустил прием препарата
    • Принятие мер по предотвращению беременности (в соответствующих случаях)
    • Оповещение всех, кто принимает участие в лечении, о том, что пациент принимает антикоагулянты.

Специфические вопросы, связанные с применением варфарина:

  • Доза корректируется индивидуально для достижения желаемых уровней антикоагуляции
  • Доза состоит из определенного количества таблеток стандартных дозировок (различные цвета)
  • Необходимость приема варфарина в одно и то же время ежедневно
  • Ведение записей по антикоагуляции
  • Пациенты берут на себя обязательства:
    • Являться на регулярные анализы крови
    • Менять дозу в соответствии с рекомендациями врача
    • Вести и хранить записи по антикоагуляции, своевременно указывая дозировку и значение МНО
    • Не начинать и не прекращать прием других препаратов, в том числе безрецептурных, без предварительного согласования с врачом или фармацевтом и информирования специалиста, который осуществляет наблюдение за показателями крови
    • Рекомендуется избегать резких изменений в рационе.

Некоторые пациенты, принимающие варфарин, могут сами выполнять контроль свертывания крови. Это зависит от наличия установленной схемы самоконтроля для пациентов с соответствующим обучением и наличием вспомогательных ресурсов.

Отображение в документах целей лечения для пациентов, получающих антикоагулянты

При назначении пациентам антикоагулянтов важно четко зафиксировать в документах цели такого лечения. Минимальная необходимая информация:

  • Показания к применению
  • Целевое значение международного нормализованного отношения (МНО) для пациентов, получающих варфарин
  • Длительность лечения.

Пересмотр антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Всем пациентам, которые получают антикоагулянты в связи с фибрилляцией предсердий, следует проходить обследование не реже 1 раза в год или чаще, если происходят клинически значимые события, влияющие на антикоагуляцию или риск кровотечения. В это время необходимо учитывать необходимость антикоагулянтной терапии и качество антикоагуляции. Европейская ассоциация сердечного ритма рекомендует следующее для пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты прямого действия.

Проверять при каждом посещении:

  • Соблюдение назначений (пациент должен принести оставшиеся препараты)
  • Тромбоэмболические события
  • Кровотечения
  • Другие побочные эффекты
  • Одновременный прием препаратов и безрецептурные препараты.

Вы должны также оценить когнитивные функции и факторы образа жизни при каждом осмотре.

Анализы крови:

  • Мониторинг уровня антикоагуляции не требуется
  • Ежегодно — уровень гемоглобина, функция почек и печени
  • Функция почек:
    • Один раз в шесть месяцев, если клиренс креатинина составляет 30-50 мл/мин, возраст >75 лет или пациент ослаблен
    • Один раз в три месяца, если клиренс креатинина составляет 15-30 мл/мин
  • Функции почек и печени, если возникает какое-либо состояние, которое может оказать влияние.

Переход на другой антикоагулянт

Пациентов можно переводить с варфарина на дабигатран или апиксабан, прекратив прием варфарина и начав прием перорального антикоагулянта прямого действия, когда значение МНО составляет менее 2,0 или ≤2,5 для эдоксабана. При переводе пациентов с варфарина на ривароксабан значения МНО становятся ложноповышенными после приема ривароксабана. МНО не подходит для оценки антикоагулянтной активности этого перорального антикоагулянта прямого действия, поэтому его не следует использовать. Более подробную информацию см. в краткой характеристике лекарственного средства.

При переходе с перорального антикоагулянта прямого действия на варфарин рекомендуется подождать четыре периода полувыведения перорального антикоагулянта прямого действия, прежде чем начинать прием варфарина, несмотря на то, что на практике их часто назначают одновременно до достижения МНО 2,0. Доза может зависеть от клиренса креатинина (дабигатран и эдоксабан); более подробную информацию см. в краткой характеристике лекарственного средства.

Прием пациентов после выписки из больницы

Переход пациентов из больницы в учреждение первичной медицинской помощи и наоборот — один из этапов, на которых часто возникают ошибки.

Три важные меры, предпринятые врачами второго звена медицинской помощи, может помочь избежать проблем:

  • Убедиться в том, что МНО находится в установленных пределах, прежде чем пациент покинет больницу
  • Убедиться в том, что пациент понимает суть лечения и систему контроля
  • Убедиться в наличии надлежащей системы направлений, которая обеспечивает полную информированность врача.
Список источников
  1. BMJ Learning
  2. Department of Health. Cardiovascular disease outcomes strategy. Improving outcomes for people with, or at risk of, cardiovascular disease. March 2013.
  3. NICE Implementation Collaborative. Consensus: supporting local implementation of NICE guidance on use of the novel (non-Vitamin K antagonist) oral anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation. June 2014.
  4. Cowan C, Healicon R, Robson I, et al. The use of anticoagulants in the management of atrial fibrillation among general practices in England. Heart 2013;99:1166-72.
  5. Mant J, Hobbs FDR, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503.
  6. Jones C, Pollit V, Fitzmaurice D, et al. The management of atrial fibrillation: summary of updated NICE guidance. BMJ 2014;348:g3655.
  7. Cousins DH, Harris W on behalf of the National Patient Safety Agency. Risk assessment of anticoagulant therapy. London: NPSA, January 2006.
  8. Medical Defence Union. Problems in general practice — medication errors. London: MDU, 1996.
  9. Murphy PT, Casey MC, Abrams K. Audit of patients on oral anticoagulants with an INR of eight or above. Clin Lab Haematol 1998;20:253-7.
  10. Sowter J, Feely M, Kay E. An audit of warfarin anticoagulation in teaching hospital patients. Pharma J 1997;259:612-3.
  11. Keeling D, Baglin T, Tait C, et al and British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin: fourth edition. Br J Haematol 2011;154:311-24.
  12. National Institute for Health and Care Excellence. Atrial fibrillation: the management of atrial fibrillation. NICE clinical guideline 180, June 2014[
  13. National Institute for Health and Care Excellence. Dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation. NICE technology appraisal guidance 249, March 2012.
  14. National Institute for Health and Care Excellence. Rivaroxaban for the prevention of stroke and systemic embolism in people with atrial fibrillation. NICE technology appraisal guidance 256, May 2012
  15. National Institute for Health and Care Excellence. Apixaban for preventing stroke and systemic embolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. NICE technology appraisal guidance 275, February 2013
  16. National Institute for Health and Care Excellence. Rivaroxaban for treating pulmonary embolism and preventing recurrent venous thromboembolism. NICE technology appraisal guidance 287. June 2013
  17. National Institute for Health and Care Excellence. Dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee replacement surgery in adults. NICE technology appraisal guidance 157. September 2008
  18. National Institute for Health and Care Excellence. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after total hip or total knee replacement in adults. NICE technology appraisal guidance 170. April 2009
  19. National Institute for Health and Care Excellence. Apixaban for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement in adults. NICE technology appraisal guidance 245. January 2012
  20. National Institute for Health and Care Excellence. Apixaban for the treatment and secondary prevention of deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism. NICE technology appraisal 341, June 2015.
  21. National Institute for Health and Care Excellence. Edoxaban for preventing stroke and systemic embolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. NICE technology appraisal guidance 355, September 2015
  22. National Institute for Health and Care Excellence. Edoxaban for treating and for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism. NICE technology appraisal guidance TA 354,August 2015
  23. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864–70.
  24. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012:33;2719–47.
  25. Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen ML, et al. The value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: A nationwide cohort study. Thromb Haemost 2012; DOI:10.1160/TH12-03-0175.
  26. Pisters R, Lane DA, Nieuwelaat R, et al. A novel, user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest2010;138:1093-100.
  27. Man-Son-Hing M, Nichol G, Lau A, Laupacis A. Choosing antithrombotic therapy for elderly patients with atrial fibrillation who are at risk for falls. Arch Intern Med 1999;159:677-85.
  28. National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolism: reducing the risk. Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital. Clinical guideline 92, January 2010
  29. National Institute for Health and Care Excellence. Patient decision aid. Atrial fibrillation: medicines to help reduce your risk of a stroke – what are the options?[
  30. Ansell J, McDonough M, Zhao Y, et al. The absence of an interaction between warfarin and cranberry juice: a randomized, double-blind trial. J Clin Pharmacol 2009;49:824-30.
  31. Mellen CK, Ford M, Rindone JP, et al. Effect of high-dose cranberry juice on the pharmacodynamics of warfarin in patients. Br J Clin Pharmacol 2010;70:139-42.
  32. British National Formulary. 2.8.2 Oral anticoagulants.
  33. Janes S, Challis R, Fisher F. Safe introduction of warfarin for thrombrophylaxis in atrial fibrillation requiring only a weekly INR. Clin Lab Haematol 2004;26:43-47.
  34. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019-26.
  35. Linkins LA, Choe PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a metaanalysis. Ann Intern Med 2003;139:893-900.
  36. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
  37. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al and the ROCKET AF Steering Committee. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
  38. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
  39. National Institute for Health and Care Excellence. Reversal of the anticoagulant effect of dabigatran: idarucizumab. NICE advice ESNM73, May 2016.
  40. Tummala R, Kavtaradze A, Gupta A, et al. Specific antidotes against direct oral anticoagulants: A comprehensive review of clinical trials data. Int J Cardiol 2016;214:292-8.
  41. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace2013;15:625-51.
  42. Makris M, Van Veen JJ, Tait CR, et al, on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. Br J Haematol 2012;160:35-46.
  43. National Institute for Health and Care Excellence. Dabigatran etexilate for the treatment and secondary prevention of deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism. NICE technology appraisal 327, December 2014
  44. National Institute for Health and Care Excellence. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) NICE advice [KTT16], February 2016
  45. Summary of product characteristics. Pradaxa
  46. Summary of product characteristics. Eliquis
  47. Summary of product characteristics. Xarelto
  48. Summary of product characteristics. Lixiana
  49. Anticoagulation Europe. It’s about time survey 2004
  50. Fitzmaurice DA, Machin SJ on behalf of the British Society of Haematology Task Force for Haemostasis and Thrombosis. Recommendations for patients undertaking self management of oral anticoagulation. BMJ 2001;323:985-9.
  51. Fitzmaurice DA, Gardiner C, Kitchen S, et al. An evidence-based review and guidelines for patient self-testing and management of oral anticoagulation. Br J Haematol 2005;131:156-65.
  52. National Institute for Health and Care Excellence. Atrial fibrillation and heart valve disease: self-monitoring coagulation status using point-of-care coagulometers (the CoaguChek XS system and the INRatio2 PT/INR monitor). NICE diagnostics guidance 14, September 2014
  53. National Patient Safety Agency. Managing patients who are taking warfarin and undergoing dental treatment
  54. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart Jdoi:10.1093/eurheartj/eht134.